points d`actualité

3
POINTS D’ACTUALITÉ
La radiothérapie métabolique (r. m.) est une arme thérapeutique
récente utilisée comme traitement
palliatif antalgique chez les patients
c a n c é reux atteints de métastases
osseuses (m. o.) douloureuses. Elle
consiste à injecter au patient un
radio-isotope émetteur β-, à tropisme
osseux ou marquant un traceur
osseux. Ce radio-isotope se concentre
au niveau des métastases osseuses et
les irradie de façon sélective. La r. m.
est particulièrement indiquée dans le
traitement des m. o. d’origine prosta-
tique car celles-ci, ostéocondensan-
tes, captent de façon importante le
radionucléide. La pre m i è re utilisa-
tion des radio-isotopes β- dans le trai-
tement antalgique des m. o. a été
réalisée avec du Phosphore 32 par
Pecher en 1942. Les principaux radio-
isotopes existant ou en cours d’expé-
rimentation sont le Phosphore 32 (P
32), le Strontium 89 (Sr 89)
(Métastron), le Rhénium 186 (Re
186), le Samarium 153
(Quadramet). Seuls le Métastron
et le Quadrametont une autorisa-
tion de mise sur le marché (A.M.M).
Ces produits ont des objectifs uni-
quement palliatifs : apaiser les dou-
leurs des m. o., retarder l’apparition
de nouvelles m. o. douloureuses, évi-
ter certaines complications comme
l’hypercalcémie ou les fractures, évi-
ter d’autres traitements à visée antal-
gique (opiacés, radiothérapie locali-
sée externe, radiothérapie hémi-cor-
porelle) qui, pour certains, sont com-
plexes, coûteux, pas toujours effica-
ces, contraignants pour le patient et
non dénués d’effets secondaires. La
prévention des m. o. douloureuses
par la r.m. est un objectif optimiste
pour l’avenir.
Quatre radio-isotopes sont actuelle-
ment utilisables par voie intraveineu-
se pour la r. m. des m. o. douloureu-
ses pour lesquels nous disposons d’é-
tudes cliniques valables. Le tableau I
résume les caractéristiques phy-
siques de ces radio-isotopes. Ils sont
importants à connaître car leurs par-
cours dans les tissus sont différents,
leur période physique est différente,
ce qui influe sur le délai d’action, la
durée d’action et le débit de dose.
Certains sont des émetteurs β-, d’au-
tres des émetteurs β- et γpermettant
de faire en même temps une scinti-
graphie osseuse mais posant plus de
problèmes sur le plan radio-protec-
tion pour le personnel et l’environne-
ment.
Le coût des radio-isotopes est élevé,
de l’ordre de 1 500 e, ce qui n’est pas
sans poser quelques problèmes pour
les budgets de service. Ce coût élevé
doit toutefois être comparé à celui
des médicaments anticancére u x
récents et de la radiothérapie hémi-
corporelle.
Le Phosphore 32 (P 32), c o n n u
depuis plus de 50 ans, et produit dès
1933 par Frédéric et Irène Joliot-Curie
n’a pas l’A.M.M. pour le traitement
des m. o. douloure u s e s . C’est un
émetteur βpur. Les m. o. concentrent
2 à 5 fois plus de Phosphore que l’os
normal. Avec les doses thérapeu-
tiques habituelles (3,7 MBq / Kg), la
m. o. reçoit de 15 à 20 Gy.
Le Strontium 89 (Métastron)a reçu
l’A.M.M. en 1993 uniquement pour
les m.o. douloureuses du cancer de la
prostate. Il est présenté en solution
pour injection intraveineuse. La dose
de Chlorure de Sr 89 est de 150 MBq
(4 mCi) pour 4 ml de solution. C’est
un émetteur βpur avec un parcours
maximum de 6 à 7 mm dans les tissus
mous et de 3,2 à 3,5 mm dans l’os [1].
Il est capté préférentiellement par
l’os, se concentre surtout au niveau
des métastases ostéoblastiques et s’é-
limine progressivement de l’os sain.
La période biologique du Sr 89 est de
14 jours dans l’os normal ; elle est
presque indéfinie dans les métastases
osseuses. Le Sr 89 est éliminé princi-
palement par le rein.
La dose au niveau des métastases
osseuses est environ 10 fois supérieu-
re à celle de la moelle [2]. La rétention
du Sr 89 dans le corps entier varie
avec l’étendue de l’atteinte osseuse
passant de 4 % dans les lésions très
limitées, à 88% en cas d’envahisse-
ment total du squelette. L’excrétion
principalement rénale (90 %) est sur-
tout importante durant les 48 premiè-
res heures puis diminue beaucoup
ensuite.
La dose thérapeutique standard du
Sr 89 a été fixée à 150 MBq (4 mCi),
car l’étude de la courbe effet-dose n’a
pas montrée d’amélioration avec de
plus fortes doses. La dose délivrée au
niveau d’une métastase vertébrale
après une injection de 150 MBq varie
selon l’importance de la masse tumo-
rale de 9 à 92 Gy [2]. La toxicité
hématologique est par contre dose-
dépendante.
Le Samarium 153 (Quadramet)a
reçu, en 1998, l’A.M.M. pour les m.o.
I. LES DIFFÉRENTS
RADIO-ISOTOPES
UTILISABLES
Principe et Indications de l’Ir radiation
Métabolique
B. George1– P. Mongiat-Artus2- J-D Rain3
1 Unité Douleur. Service d’Anesthésie-Réanimation
2 Service d’Urologie
3 Service de Médecine Nucléaire - Hôpital Saint-Louis
N°2 Septembre 2002

4
POINTS D’ACTUALITÉ
ostéoblastiques douloureuses fixant
les biphosphonates marqués au
Technétium (Tc-99m) à la scintigra-
phie osseuse. Le Sm 153 est un radio-
isotope artificiel qui émet 3 types de
particules βet des photons γ. Sa cour-
te période, de 46,3 heures, explique
son débit de dose assez élevé. Le Sm
153 est chelaté à un phosphonate,
l ’ E t h y l è n e - D i a m i n e - T é t r a -
M é t h y l è n e - P h o s p h o n i c - a c i d
(E.D.T.M.P.) pour obtenir un bon tro-
pisme osseux. 50 % de la dose admi-
nistrée par voie intraveineuse est
retenue dans l’os [4]. Les particules β
ont un parcours maximal de 1,7 mm
dans les os et de 3,1 mm dans les tis-
sus mous [10]. La dose absorbée par
l’os est de 6,8 mGy/MBq, elle est de
1,5 mGy/MBq par la moelle [5]. La
dose thérapeutique est de 1 mCi (37
MBq) par kg. L’augmentation de la
dose thérapeutique lors des essais cli-
niques n’a pas été suivie de meilleurs
résultats sur les douleurs. Elle a par
contre augmenté la toxicité hémato-
logique.
Le Rhénium 186 n’a pas encore
l’A.M.M. en France. Le Re 186 est un
émetteur βet γ. La période, courte,
du Re 186 est de 3,8 jours. Le rhénium
est complexé avec un vecteur osseux,
l ’ H y d ro x y - E t h y l è n e - D i - P h o s p h o n a t e
(H.E.D.P.). La présence d’une émis-
sion γpermet d’obtenir une image de
la distribution du complexe Re 186
H.E.D.P. et de faire un calcul dosimé-
trique pour chaque malade. La dose à
administrer par injection a été calcu-
lée pour apporter au niveau de la
tumeur osseuse 2 400 cGy et moins
de 200 cGy à la moelle osseuse. Une
dose de 35 mCi (1 295 MBq) permet
d’atteindre ces objectifs. La dosimé-
trie individuelle retrouve une dose
médullaire moyenne de 118 cGy et
une dose tumorale moyenne de 3 533
c G y. Le rapport dose-tumeur sur
moelle est en moyenne de 34/1 [8].
Le Phosphore 32 n’a pas l’A.M.M. et
les résultats obtenus dans le cancer
de la prostate sont difficiles à inter-
préter car ils sont très anciens (1950-
1952). Le taux de répondeurs dans le
cancer de la prostate est de 61%. En
cas de réponse favorable plusieurs
injections successives peuvent être
faites. La réponse antalgique au trai-
tement survient vers le quinzième
j o u r, parfois plus tôt. Sa durée
moyenne est de 5 mois.
L’A.M.M. du Métastron®repose sur
des essais cliniques rigoureux. Le
Métastron®est surtout utilisé dans
le cancer de la prostate. Les résultats,
appréciés 12 semaines après l’injec-
tion, portant sur l’intensité et le siège
des douleurs, l’humeur, le sommeil et
la consommation d’antalgiques retro-
uvent une amélioration chez 75 %
des patients (amélioration très
importante ou nette dans 55 % des
cas, pas de changement chez 14 %
des patients et une aggravation chez
11 %) (7). Notre expérience à l’hôpital
saint Louis (6) confirme l’efficacité
antalgique de la r. m. avec 66 % de
bons résultats, dont 47 % de résultats
très satisfaisants. L’amélioration est
p ro g ressive, débute 10 à 20 jours
après l’injection et atteint un plateau
vers la sixième semaine. La durée
moyenne de réponse est de 4 à 6 mois
(6,7). Plus la masse métastatique
osseuse est faible ou modérée, plus
l’amélioration est importante. Cette
donnée justifie l’utilisation précoce
1. EFFICACITÉ DES
RADIO-ISOTOPES
N°2 Septembre 2002
Principe et Indications de
l’Ir radiation Métabolique
P 32 Sr 89 Re 186 Sm 153
(A.M.M.) (A.M.M)
Emission β-β-β-, γ(137 Kev) β-, γ(103 Kev)
Énergie ß maximum 1,71 Mev 1,46 Mev 1,07 Mev 640 Kev
0,93 Mev 710 Kev
810 Kev
Parcours maximum (tissu) 8 mm 7 mm 5 mm 3 mm
Parcours moyen (tissu) 3 mm 3 mm 1 mm 0,83 mm
Période physique 14,5 jours 50,5 jours 3,8 jours 1,93 jours
Présentation, vecteur Orthophosphate ChlorureH.E.D.P* E.D.T.M.P*
H.E.D.P* : Hydroxy Ethylène DiPhosphonate. - E.D.T.M.P* : Ethylène Diamine Tétra Méthylène Phosphonic acid.
Tableau I : Caractéristiques physiques des radio-isotopes utilisés pour la Radiothérapie Métabolique des métas -
tases osseuses douloureuses

5
POINTS D’ACTUALITÉ
de la r.m. dès l’échappement hormo-
nal, en cas de douleurs osseuses dif-
fuses, bien avant d’avoir un “super-
scan” à la scintigraphie osseuse (fig-
ure 1). Une deuxième injection (ou
plus) de Sr 89 peut être envisagée lors
de la réapparition des douleurs et en
l’absence de contre-indication. La
réponse est sensiblement semblable à
celle de la première injection mais
avec une moins nette amélioration.
L’association de la r. m. à la radiothé-
rapie localisée (RTE) permet un
meilleur soulagement des douleurs
au niveau des sites initiaux à 3 mois
et 6 mois, l’apparition de nouveaux
sites douloureux moins fréquents à 3
mois, une consommation d’antal-
giques moindre à 3 mois, une période
plus longue avant la reprise d’une
nouvelle thérapeutique et une
m e i l l e u re qualité de vie (9).
L’efficacité de la r. m. est similaire
voire supérieure (moindre fréquence
de nouveaux sites douloureux à 3
mois) à celle de la radiothérapie loca-
le ou hémicorporelle. Par ailleurs, sa
tolérance digestive est meilleure (10
% d’effets indésirables vs 27 % avec
la radiothérapie locale et 43 % avec la
radiothérapie hémicorporelle) (3).
Le Quadrameta la même efficacité
que le Métastron.Cependant, l’effet
antalgique s’observe dès la première
semaine pour atteindre un plateau à
1 mois et dure environ 2 à 4 mois. La
dose optimale est de 1 mCi/kg (37
MBq).
La dose moyenne administrée de
Rhénium 186 (Re 186) est de 33,5
mCi. L’ e ffet antalgique débute en une
semaine et dure 5 à 7 semaines en
moyenne, avec un taux de bonne
réponse à 80 %. Comme pour le
Q u a d r a m e t®et le M é t a s t ro n®l e s
injections peuvent être répétées. Nous
n’avons pas l’expérience en France du
186 Re HEDP qui n’a pas l’A.M.M.
La principale toxicité de ces traite-
ments est hématologique. Elle est
similaire pour le Métastronet le
Q u a d r a m e t. Les cytopénies sont
dose-dépendantes. Elle surviennent
vers la 4è, 5èsemaine avec le
Métastronet vers la 3èsemaine
avec le Quadra-met. La récupéra-
tion se produit vers la 6ème, 7è
semaine. Le risque leucémique
entraîné par le P 32 se manifeste au
bout de 5 à 10 ans alors que la survie
des cancers de prostate avec métasta-
ses osseuses en échappement hor-
monal ne dépasse guère deux à trois
ans.
La baisse la plus nette concerne les
plaquettes. Elle est en moyenne de 30
% avec les doses standard de
Métastronet de Quadramet. Les
leucocytes diminuent également
mais de façon moindre (20 %). L’effet
sur l’hémoglobine est difficile à juger
car il s’agit souvent de patients ané-
miques au départ, dont la baisse de
l’hémoglobine n’est pas significative-
ment diff é rente entre les patients
ayant reçu le traitement et ceux ayant
reçu le placebo. Il en va différemment
pour le P 32, lequel la baisse de l’hé-
moglobine est nette mais survient
tardivement vers le 3èou le 4èmois.
Les toxicités graves de stade 3 et 4
selon la classification de l’OMS sont
rares aussi bien pour les plaquettes
que pour les leucocytes (de l’ordre de
5 à 7 % de stade 3 et de 1 à 2 % de
stade 4). Elles sont surtout observées
chez les patients dont les réserves
médullaires sont limites au moment
de l’injection, soit du fait de la lour-
deur des traitements antérieurs
(radiothérapie locale, chimiothéra-
pie), soit du fait d’un envahissement
médullaire métastatique dans les for-
mes très avancées. Pour ces raisons, il
n’est pas indiqué d’utiliser le
Métastronou le Quadrametsi les
plaquettes sont inférieures à
100 000/mm3et/ou si les leucocytes
sont inférieurs à 2 000/mm3. En cas
de traitements itératifs, les variations
des plaquettes et des leucocytes sont
semblables à celles qui ont été obser-
vées après la première injection. Un
intervalle de trois mois doit être
respecté entre deux injections. Le
traitement ne doit être refait que si
l’état hématologique le permet.
Les autres réactions non hématolo-
giques sont minimes et rares. Une
re c rudescence passagère des dou-
leurs s’observe chez 10 % des
patients (plus fréquente dans notre
expérience) vers le 2è, 3èjour. Cette
re c rudescence douloureuse précoce
(Flare response) n’est pas prédictive
de l’efficacité comme certains auteurs
le suggèrent. Les troubles digestifs
(nausées, vomissements, diarrh é e ,
constipation) sont beaucoup moins
fréquents qu’après la radiothérapie.
D ’ a u t res complications peuvent sur-
venir (compression médullaire, frac-
t u r e …) mais sont plus le fait de l’évo-
lution de la maladie ou de mauvaise
indication de la r. m..
2. TOLÉRANCE ET TOXICITÉ
DES RADIO-ISOTOPES
N°2 Septembre 2002
Figure 1 : Superscan
Principe et Indications de
l’Ir radiation Métabolique

6
La r. m., en urologie, est réservée
actuellement essentiellement au trai-
tement palliatif des douleurs des
métastases osseuses de cancer de
prostate en échappement hormonal.
Les métastases des autres cancers
u rologiques peuvent en bénéficier
mais il n’existe pas d’études ayant
validé son efficacité. Les atteintes
douloureuses doivent être multiples
(au moins deux) ou uniques et, ayant
déjà bénéficié de radiothérapie exter-
ne localisée (RTE). Elle peut être utili-
sée d’emblée ou après la première
RTE d’une métastase osseuse pour
re t a rder l’apparition de nouveaux
sites osseux douloureux. Son utilisa-
tion se fera après avoir éliminé les
contre-indications que sont l’envahis-
sement médullaire avancé, la throm-
bopénie inférieure à 100 000 plaquet-
tes, la leucopénie inférieure à 2 000
globules blancs. L’utilisation de chi-
miothérapie ou de RTE multiple doit
être raisonnée en raison de la poten-
tialisation des effets toxiques médul-
laires. De même, toute suspicion de
coagulopathie de consommation doit
être écartée avant la r. m. Il faut impé-
rativement éliminer tout risque frac-
turaire ou de compression médullai-
re imminent avant la réalisation de la
r. m.. En effet, l’effet antalgique n’est
pas assez rapide et n’empêchera pas
la complication de survenir.
L’envahissement osseux massif
(superscan) est une contre-indication
(mauvaise réponse antalgique et toxi-
cité plus importante), de même que
l’espérance de vie inférieure à 2 mois
(Q u a d r a m e t ) ou à 3 mois
(Métastron).
L’insuffisance rénale est une contre-
indication certaine pour le
M é t a s t ro ncomme pour le
Q u a d r a m e t, les deux pro d u i t s
ayant tous deux une élimination
rénale, le radio-isotope risque de
s’accumuler et donc d’augmenter sa
toxicité. De plus, lors de fuites urinai-
res, les risques pour l’environnement
et le personnel sont augmentés,
notamment pour le Quadramet. Il
faudra alors prévoir de sonder le
patient pendant les six pre m i è re s
h e u res suivant l’injection pendant
lesquelles la presque totalité du pro-
duit est éliminée. Les biphosphona-
tes doivent être arrêtés un mois avant
l’injection de Quadrametafin de ne
pas concurrencer la fixation du pro-
duit sur l’os. L’utilisation du
Q u a d r a m e tnécessite la mise du
patient en chambre radio-pro t é g é e
pendant les six heures qui suivent
l’injection.
La qualité des résultats dépend étro i-
tement de la prise en charge et de la
stratégie de décision thérapeu-
t i q u e m u l t i d i s c i p l i n a i re. L’ é q u i p e
associe urologue, oncologue médical,
radiothérapeute, médecin nucléaire et
médecin spécialisé dans le traitement
de la douleur. L’utilisation précoce du
traitement chez des patients dont l’en-
vahissement osseux n’est pas massif,
ayant un Karnofsky correct et un trai-
tement antalgique encore peu impor-
tant est la garantie d’un bon résul-
tat antalgique avec une bonne tolé-
rance, permettant de préserver au
mieux la qualité de vie et l’autono-
mie du patient.
Il est donc souhaitable de ne pas
c o n s i d é rer le 89 Sr et le 153 Sm
comme des traitements de dernier
recours à un stade trop avancé de
la maladie où il existe déjà une
i n s u ffisance médullaire et des
risques osseux mécaniques sévè-
res.
Tous nos patients à l’hôpital
Saint-Louis sont évalués avant la
réalisation de la r. m. au sein de
l’unité douleur. Cette évaluation
porte sur le nombre de localisa-
tions osseuses et douloure u s e s ,
sur la quantité et la qualité du
traitement antalgique, sur l’inten-
sité et la qualité de la douleur par
l’utilisation d’outils de mesure
quantitatifs comme l’EVA(figure
2 ), qualitatifs comme le QDSA
(figure 3) ou l’utilisation de sché-
ma corporel sur lequel le patient
dessine ses localisations doulou-
reuses (figure 4). Le performans
status (Karnofsky) est également
apprécié. Ces évaluations sont
répétées plusieurs fois en fonction
de la pharmacocinétique des pro-
duits (avant l’injection, à j15, j30,
j45 et j90, et ultérieurement). Les
p roduits sont administrés en
intraveineux par le médecin
nucléaire à l’aide d’une seringue
plombée (figure 5).
Le Métastrona notre préférence
actuellement pour le cancer de la
prostate car son émission ß pur ne
comporte aucun danger d’irradia-
tion pour le personnel hospitalier
et pour la famille, et que la durée
de l’effet antalgique est plus pro-
longée. Les avantages du
Q u a d r a m e trésident dans la
rapidité de l’effet antalgique, la
possibilité de modulation de la
dose par rapport au poids et la
possibilité de réaliser une scinti-
graphie osseuse. L’indication de
la r.m. devrait être beaucoup plus
précoce qu’elle ne l’est actuelle-
ment. Il faudrait y recourir avant
que l’EVAne soit trop élevée ou
que les doses d’antalgiques ne
soient trop élevées. C’est dès l’ap-
parition de douleur au niveau
d’une métastase osseuse que le
traitement a le plus de chance d’ê-
tre efficace. On peut même suggé-
rer l’utilisation de la r.m. dès que
l’échappement hormonal est
constaté avec apparition de
lésions osseuses scintigraphiques,
sans attendre la survenue des
douleurs. La r. m. pourrait peut -
être, à ce stade, retarder beaucoup
leur apparition
II. INDICATIONS ET
UTILISATION PRATIQUE DE
LA RADIOTHÉRAPIE
MÉTABOLIQUE ANTALGIQUE
N°2 Septembre 2002
POINTS D’ACTUALITÉ
Principe et Indications de
l’Ir radiation Métabolique

7
N°2 Septembre 2002
POINTS D’ACTUALITÉ
Figure 2 : EVA(Echelle Visuelle Analogique)
Principe et Indications de
l’Ir radiation Métabolique
Figure 3 : QDSA (Questionnaire Douleur Saint-Antoine)
Figure 4 : Schéma corporel dessiné avant l’in -
jection de Métastronet à j45 de l’injection
Figure 5 : Seringue plombée