points d`actualité

N°2 Septembre 2002
POINTS D’ACTUALITÉ
B. George1 – P. Mongiat-Artus2 - J-D Rain 3
1 Unité Douleur. Service d’Anesthésie-Réanimation
2 Service d’Urologie
3 Service de Médecine Nucléaire - Hôpital Saint-Louis
a radiothérapie métabolique (r.
m.) est une arme thérapeutique
récente utilisée comme traitement
palliatif antalgique chez les patients
cancéreux atteints de métas tases
osseuses (m. o.) douloureuses. Elle
cons iste à injecter au patient un
radio-isotope émetteur β-, à tropisme
os seux ou marquant un traceur
osseux. Ce radio-isotope se concentre
au niveau des métastases osseuses et
les irradie de façon sélective. La r. m.
est particulièrement indiquée dans le
traitement des m. o. d’origine prostatique car celles-ci, ostéocondensantes, captent de façon importante le
radionucléide. La première utilisation des radio-isotopes β- dans le traitement antalgique des m. o. a été
réalisée avec du Phosphore 32 par
Pecher en 1942. Les principaux radioisotopes existant ou en cours d’expérimentation sont le Phosphore 32 (P
32), le Strontium 89 (Sr 89)
(Métastron ), le Rhénium 186 (Re
186),
le
Samarium
153
(Quadramet ). Seuls le Métastron 
et le Quadramet ont une autorisation de mise sur le marché (A.M.M).
Ces produits ont des objectifs uniquement palliatifs : apaiser les douleurs des m. o., retarder l’apparition
de nouvelles m. o. douloureuses, éviter certaines complications comme
l’hypercalcémie ou les fractures, éviter d’autres traitements à visée antalgique (opiacés, radiothérapie localisée externe, radiothérapie hémi-corporelle) qui, pour certains, sont complexes, coûteux, pas toujours efficaces, contraignants pour le patient et
non dénués d’effets secondaires. La
prévention des m. o. douloureuses
par la r.m. est un objectif optimiste
pour l’avenir.
L
Principe et Indications de l’Irradiation
Métabolique
I. LES DIFFÉRENTS
RADIO-ISOTOPES
UTILISABLES
Quatre radio-isotopes sont actuellement utilisables par voie intraveineuse pour la r. m. des m. o. douloureuses pour lesquels nous disposons d’études cliniques valables. Le tableau I
résume les caractéristiques physiques de ces radio-isotopes. Ils sont
importants à connaître car leurs parcours dans les tissus sont différents,
leur période physique est différente,
ce qui influe sur le délai d’action, la
durée d’action et le débit de dose.
Certains sont des émetteurs β-, d’autres des émetteurs β- et γ permettant
de faire en même temps une scintigraphie osseuse mais posant plus de
problèmes sur le plan radio-protection pour le personnel et l’environnement.
Le coût des radio-isotopes est élevé,
de l’ordre de 1 500 e, ce qui n’est pas
sans poser quelques problèmes pour
les budgets de service. Ce coût élevé
doit toutefois être comparé à celui
des médicaments anticancéreux
récents et de la radiothérapie hémicorporelle.
Le Phosphore 32 (P 32), connu
depuis plus de 50 ans, et produit dès
1933 par Frédéric et Irène Joliot-Curie
n’a pas l’A.M.M. pour le traitement
des m. o. douloureuses. C’est un
émetteur β pur. Les m. o. concentrent
2 à 5 fois plus de Phosphore que l’os
normal. Avec les doses thérapeutiques habituelles (3,7 MBq / Kg), la
m. o. reçoit de 15 à 20 Gy.
Le Strontium 89 (Métastron) a reçu
3
l’A.M.M. en 1993 uniquement pour
les m.o. douloureuses du cancer de la
prostate. Il est présenté en solution
pour injection intraveineuse. La dose
de Chlorure de Sr 89 est de 150 MBq
(4 mCi) pour 4 ml de solution. C’est
un émetteur β pur avec un parcours
maximum de 6 à 7 mm dans les tissus
mous et de 3,2 à 3,5 mm dans l’os [1].
Il est capté préférentiellement par
l’os, se concentre surtout au niveau
des métastases ostéoblastiques et s’élimine progressivement de l’os sain.
La période biologique du Sr 89 est de
14 jours dans l’os normal ; elle est
presque indéfinie dans les métastases
osseuses. Le Sr 89 est éliminé principalement par le rein.
La dose au niveau des métastases
osseuses est environ 10 fois supérieure à celle de la moelle [2]. La rétention
du Sr 89 dans le corps entier varie
avec l’étendue de l’atteinte osseuse
passant de 4 % dans les lésions très
limitées, à 88% en cas d’envahissement total du squelette. L’excrétion
principalement rénale (90 %) est surtout importante durant les 48 premières heures puis diminue beaucoup
ensuite.
La dose thérapeutique standard du
Sr 89 a été fixée à 150 MBq (4 mCi),
car l’étude de la courbe effet-dose n’a
pas montrée d’amélioration avec de
plus fortes doses. La dose délivrée au
niveau d’une métastase vertébrale
après une injection de 150 MBq varie
selon l’importance de la masse tumorale de 9 à 92 Gy [2]. La toxicité
hématologique est par contre dosedépendante.
Le Samarium 153 (Quadramet ) a
reçu, en 1998, l’A.M.M. pour les m.o.
N°2 Septembre 2002
Principe et Indications de
l’Irradiation Métabolique
P OINTS D’ACTUALITÉ
Tableau I : Caractéristiques physiques des radio-isotopes utilisés pour la Radiothérapie Métabolique des métas tases osseuses douloureuses
P 32
Sr 89
(A.M.M.)
Re 186
Sm 153
(A.M.M)
Emission
β-
β-
β-, γ (137 Kev)
β-, γ (103 Kev)
Énergie ß maximum
1,71 Mev
1,46 Mev
1,07 Mev
0,93 Mev
640 Kev
710 Kev
810 Kev
Parcours maximum (tissu)
8 mm
5 mm
3 mm
Parcours moyen (tissu)
3 mm
3 mm
1 mm
0,83 mm
Période physique
14,5 jours
50,5 jours
3,8 jours
1,93 jours
Présentation, vecteur
Orthophosphate
Chlorure
H.E.D.P*
E.D.T.M.P*
7 mm
H.E.D.P* : Hydroxy Ethylène DiPhosphonate. - E.D.T.M.P* : Ethylène Diamine Tétra Méthylène Phosphonic acid.
ostéoblastiques douloureuses fixant
les biphosphonates marqués au
Technétium (Tc-99m ) à la scintigraphie osseuse. Le Sm 153 est un radioisotope artificiel qui émet 3 types de
particules β et des photons γ. Sa courte période, de 46,3 heures, explique
son débit de dose assez élevé. Le Sm
153 est chelaté à un phosphonate,
l’Ethylène-Diamine-TétraMéthylène-Phosphonic-acid
(E.D.T.M.P.) pour obtenir un bon tropisme osseux. 50 % de la dose administrée par voie intraveineuse es t
retenue dans l’os [4]. Les particules β
ont un parcours maximal de 1,7 mm
dans les os et de 3,1 mm dans les tissus mous [10]. La dose absorbée par
l’os est de 6,8 mGy/MBq, elle est de
1,5 mGy/MBq par la moelle [5]. La
dose thérapeutique est de 1 mCi (37
MBq) par kg. L’augmentation de la
dose thérapeutique lors des essais cliniques n’a pas été suivie de meilleurs
résultats sur les douleurs. Elle a par
contre augmenté la toxicité hématologique.
Le Rhénium 186 n’a pas encore
l’A.M.M. en France. Le Re 186 est un
émetteur β et γ. La période, courte,
du Re 186 est de 3,8 jours. Le rhénium
est complexé avec un vecteur osseux,
l’Hydroxy-Ethylène-Di-Phosphonate
(H.E.D.P.). La présence d’une émission γ permet d’obtenir une image de
la distribution du complexe Re 186
H.E.D.P. et de faire un calcul dosimétrique pour chaque malade. La dose à
administrer par injection a été calculée pour apporter au niveau de la
tumeur osseuse 2 400 cGy et moins
de 200 cGy à la moelle osseuse. Une
dose de 35 mCi (1 295 MBq) permet
d’atteindre ces objectifs. La dosimétrie individuelle retrouve une dose
médullaire moyenne de 118 cGy et
une dose tumorale moyenne de 3 533
cGy. Le rapport dos e-tumeur sur
moelle est en moyenne de 34/1 [8].
1. EFFICACITÉ DES
RADIO -ISOTOPES
Le Phosphore 32 n’a pas l’A.M.M. et
les résultats obtenus dans le cancer
de la prostate sont difficiles à interpréter car ils sont très anciens (19501952). Le taux de répondeurs dans le
cancer de la prostate est de 61%. En
cas de réponse favorable plusieurs
injections successives peuvent être
4
faites. La réponse antalgique au traitement survient vers le quinzième
jour, parfois plus tôt. Sa durée
moyenne est de 5 mois.
L’A.M.M. du Métastron® repose sur
des essais cliniques rigoureux. Le
Métastron® est surtout utilisé dans
le cancer de la prostate. Les résultats,
appréciés 12 semaines après l’injection, portant sur l’intensité et le siège
des douleurs, l’humeur, le sommeil et
la consommation d’antalgiques retrouvent une amélioration chez 75 %
des patients (amélioration très
importante ou nette dans 55 % des
cas, pas de changement chez 14 %
des patients et une aggravation chez
11 %) (7). Notre expérience à l’hôpital
saint Louis (6) confirme l’efficacité
antalgique de la r. m. avec 66 % de
bons résultats, dont 47 % de résultats
très satisfaisants. L’amélioration est
progressive, débute 10 à 20 jours
après l’injection et atteint un plateau
vers la sixième semaine. La durée
moyenne de réponse est de 4 à 6 mois
(6,7). Plus la mass e métastatique
osseuse est faible ou modérée, plus
l’amélioration est importante. Cette
donnée justifie l’utilisation précoce
P OINTS D’ACTUALITÉ
de la r.m. dès l’échappement hormonal, en cas de douleurs osseuses diffuses, bien avant d’avoir un “superscan” à la scintigraphie osseuse (figure 1). Une deuxième injection (ou
plus) de Sr 89 peut être envisagée lors
de la réapparition des douleurs et en
l’absence de contre-indication. La
réponse est sensiblement semblable à
celle de la première injection mais
avec une moins nette amélioration.
L’association de la r. m. à la radiothérapie localisée (RTE) permet un
meilleur soulagement des douleurs
au niveau des sites initiaux à 3 mois
et 6 mois, l’apparition de nouveaux
sites douloureux moins fréquents à 3
mois, une consommation d’antalgiques moindre à 3 mois, une période
plus longue avant la reprise d’une
nouvelle thérapeutique et une
meilleure qualité de vie (9).
L’efficacité de la r. m. est similaire
voire supérieure (moindre fréquence
de nouveaux sites douloureux à 3
mois) à celle de la radiothérapie locale ou hémicorporelle. Par ailleurs, sa
tolérance digestive est meilleure (10
% d’effets indésirables vs 27 % avec
la radiothérapie locale et 43 % avec la
radiothérapie hémicorporelle) (3).
Le Quadramet a la même efficacité
que le Métastron . Cependant, l’effet
antalgique s’observe dès la première
semaine pour atteindre un plateau à
1 mois et dure environ 2 à 4 mois. La
dose optimale est de 1 mCi/kg (37
MBq).
La dose moyenne administrée de
Rhénium 186 (Re 186) est de 33,5
mCi. L’effet antalgique débute en une
semaine et dure 5 à 7 semaines en
moyenne, avec un taux de bonne
réponse à 80 %. Comme pour le
Quadramet ® et le Métastron® les
injections peuvent être répétées. Nous
n’avons pas l’expérience en France du
186 Re HEDP qui n’a pas l’A.M.M.
2. TOLÉRANCE ET TOXICITÉ
DES RADIO- ISOTOPES
La principale toxicité de ces traite-
Principe et Indications de
l’Irradiation Métabolique
Figure 1 : Superscan
ments est hématologique. Elle est
similaire pour le Métastron et le
Quadramet. Les cytopénies s ont
dose-dépendantes. Elle surviennent
vers la 4è , 5è semaine avec le
Métastron  et vers la 3è semaine
avec le Quadra-met. La récupération se produit vers la 6ème, 7è
semaine. Le ris que leucémique
entraîné par le P 32 se manifeste au
bout de 5 à 10 ans alors que la survie
des cancers de prostate avec métastases osseuses en échappement hormonal ne dépasse guère deux à trois
ans.
La baisse la plus nette concerne les
plaquettes. Elle est en moyenne de 30
% avec les doses standard de
Métastron  et de Quadramet. Les
leucocytes diminuent également
mais de façon moindre (20 %). L’effet
sur l’hémoglobine est difficile à juger
car il s’agit souvent de patients anémiques au départ, dont la baisse de
l’hémoglobine n’est pas significativement différente entre les patients
ayant reçu le traitement et ceux ayant
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N°2 Septembre 2002
reçu le placebo. Il en va différemment
pour le P 32, lequel la baisse de l’hémoglobine est nette mais survient
tardivement vers le 3è ou le 4è mois.
Les toxicités graves de stade 3 et 4
selon la classification de l’OMS sont
rares aussi bien pour les plaquettes
que pour les leucocytes (de l’ordre de
5 à 7 % de stade 3 et de 1 à 2 % de
stade 4). Elles sont surtout observées
chez les patients dont les réserves
médullaires sont limites au moment
de l’injection, soit du fait de la lourdeur des traitements antérieurs
(radiothérapie locale, chimiothérapie), soit du fait d’un envahissement
médullaire métastatique dans les formes très avancées. Pour ces raisons, il
n’est pas indiqué d’utilis er le
Métastron ou le Quadramet si les
plaquettes sont inférieures à
100 000/mm 3 et/ou si les leucocytes
sont inférieurs à 2 000/mm3. En cas
de traitements itératifs, les variations
des plaquettes et des leucocytes sont
semblables à celles qui ont été observées après la première injection. Un
intervalle de trois mois doit être
respecté entre deux injections. Le
traitement ne doit être refait que si
l’état hématologique le permet.
Les autres réactions non hématologiques sont minimes et rares. Une
recrudescence passagère des douleurs s’obs erve chez 10 % des
patients (plus fréquente dans notre
expérience) vers le 2è , 3è jour. Cette
recrudescence douloureuse précoce
(Flare response) n’est pas prédictive
de l’efficacité comme certains auteurs
le suggèrent. Les troubles digestifs
(nausées , vomis sements, diarrhée,
constipation) sont beaucoup moins
fréquents qu’après la radiothérapie.
D’autres complications peuvent survenir (compression médullaire, fracture …) mais sont plus le fait de l’évolution de la maladie ou de mauvaise
indication de la r. m..
P OINTS D’ACTUALITÉ
II. INDICATIONS ET
UTILISATION PRATIQUE DE
LA RADIOTHÉRAPIE
MÉTABOLIQUE ANTALGIQUE
La r. m., en urologie, est réservée
actuellement essentiellement au traitement palliatif des douleurs des
métastas es osseuses de cancer de
prostate en échappement hormonal.
Les métastases des autres cancers
urologiques peuvent en bénéficier
mais il n’existe pas d’études ayant
validé son efficacité. Les atteintes
douloureuses doivent être multiples
(au moins deux) ou uniques et, ayant
déjà bénéficié de radiothérapie externe localisée (RTE). Elle peut être utilisée d’emblée ou après la première
RTE d’une métastase osseuse pour
retarder l’apparition de nouveaux
sites osseux douloureux. Son utilisation se fera après avoir éliminé les
contre-indications que sont l’envahissement médullaire avancé, la thrombopénie inférieure à 100 000 plaquettes, la leucopénie inférieure à 2 000
globules blancs. L’utilisation de chimiothérapie ou de RTE multiple doit
être raisonnée en raison de la potentialisation des effets toxiques médullaires. De même, toute suspicion de
coagulopathie de consommation doit
être écartée avant la r. m. Il faut impérativement éliminer tout risque fracturaire ou de compression médullaire imminent avant la réalisation de la
r. m.. En effet, l’effet antalgique n’est
pas assez rapide et n’empêchera pas
la complication de survenir.
L’envahissement osseux mass if
(superscan) est une contre-indication
(mauvaise réponse antalgique et toxicité plus importante), de même que
l’espérance de vie inférieure à 2 mois
(Quadramet  ) ou à 3 mois
(Métastron ).
L’insuffisance rénale est une contreindication
certaine
pour
le
Métastron
comme
pour
le
Quadramet , les deux produits
ayant tous deux une élimination
rénale, le radio-isotope risque de
s’accumuler et donc d’augmenter sa
Principe et Indications de
l’Irradiation Métabolique
toxicité. De plus, lors de fuites urinaires, les risques pour l’environnement
et le pers onnel sont augmentés,
notamment pour le Quadramet. Il
faudra alors prévoir de sonder le
patient pendant les six premières
heures suivant l’injection pendant
lesquelles la presque totalité du produit est éliminée. Les biphosphonates doivent être arrêtés un mois avant
l’injection de Quadramet afin de ne
pas concurrencer la fixation du produit s ur l’os. L’utilisation du
Quadramet nécessite la mise du
patient en chambre radio-protégée
pendant les six heures qui suivent
l’injection.
La qualité des résultats dépend étroitement de la prise en charge et de la
stratégie de décision thérapeutique multidisciplinaire.
L’équipe
associe urologue, oncologue médical,
radiothérapeute, médecin nucléaire et
médecin spécialisé dans le traitement
de la douleur. L’utilisation précoce du
traitement chez des patients dont l’envahissement osseux n’est pas massif,
ayant un Karnofsky correct et un traitement antalgique encore peu important est la garantie d’un bon résul-
tat antalgique avec une bonne tolérance, permettant de préserver au
mieux la qualité de vie et l’autonomie du patient.
Il est donc souhaitable de ne pas
considérer le 89 Sr et le 153 Sm
comme des traitements de dernier
recours à un stade trop avancé de
la maladie où il existe déjà une
insuffisance médullaire et des
risques osseux mécaniques sévères.
Tous nos patients à l’hôpital
Saint-Louis sont évalués avant la
réalisation de la r. m. au sein de
l’unité douleur. Cette évaluation
porte sur le nombre de localisations osseuses et douloureuses,
sur la quantité et la qualité du
traitement antalgique, sur l’intensité et la qualité de la douleur par
6
N°2 Septembre 2002
l’utilisation d’outils de mesure
quantitatifs comme l’EVA (figure
2), qualitatifs comme le QDSA
(figure 3) ou l’utilisation de schéma corporel sur lequel le patient
dessine ses localisations douloureuses (figure 4). Le performans
status (Karnofsky) est également
apprécié. Ces évaluations sont
répétées plusieurs fois en fonction
de la pharmacocinétique des produits (avant l’injection, à j15, j30,
j45 et j90, et ultérieurement). Les
produits sont administrés en
intraveineux par le médecin
nucléaire à l’aide d’une seringue
plombée (figure 5).
Le Métastron a notre préférence
actuellement pour le cancer de la
prostate car son émission ß pur ne
comporte aucun danger d’irradiation pour le personnel hospitalier
et pour la famille, et que la durée
de l’effet antalgique est plus prolongée. Les av antages
du
Quadramet  résident dans la
rapidité de l’effet antalgique, la
possibilité de modulation de la
dose par rapport au poids et la
possibilité de réaliser une scintigraphie osseuse. L’indication de
la r.m. devrait être beaucoup plus
précoce qu’elle ne l’est actuellement. Il faudrait y recourir avant
que l’EVA ne soit trop élevée ou
que les doses d’antalgiques ne
soient trop élevées. C’est dès l’apparition de douleur au niveau
d’une métastase osseuse que le
traitement a le plus de chance d’être efficace. On peut même suggérer l’utilisation de la r.m. dès que
l’échappement hormonal est
constaté avec apparition de
lésions osseuses scintigraphiques,
sans attendre la survenue des
douleurs. La r. m. pourrait peut être, à ce stade, retarder beaucoup
leur apparition
P OINTS D’ACTUALITÉ
N°2 Septembre 2002
Principe et Indications de
l’Irradiation Métabolique
Figure 2 : EVA (Echelle Visuelle Analogique)
Figure 3 : QDSA (Questionnaire Douleur Saint-Antoine)
Figure 4 : Schéma corporel dessiné avant l’in jection de Métastron et à j45 de l’injection
Figure 5 : Seringue plombée
7
P OINTS D’ACTUALITÉ
B IBLIOGRAPHIE
1. Report of the Task Group on Reference. In:
Man, ed. International Commi ssio n on
Radio log ical
Protecti on;
Oxfo rd:
Pergamon Press; 1975. p. 71 et 97.
2. Blake GM, Zivanovic MA, McEwan AJ,
Ackery DM. Sr 89 therapy-Strontium kinetics in disseminated carcinoma of the prostate. Eur J Nucl Med 1986; 12: 447-54.
3. Bol ger JJ, Dear naley DP, Ki rk D,
Lewington VJ, Mason MD, Quilty PM, et
al. Strontium 89 (Metastron) versus external beam radiotherapy in patients with
painful bone metastases secondary to prostatic cancer : Preliminary report of a multicenter trial : UK Metastron investigators
group. Semin Oncol 1993; 20 (suppl 2): 3233.
4. Eary JF, Collins C, Stabin M, Vernon C,
Petersdorf S, Baker M, et al. Samarium 153
EDTMP. Biodis tri butio n and do simetry
estimation. J Nucl Med 1993; 34: 1031-36.
5. Farhangi M , Holmes R A, Volk ert WA,
Logan KW, Singh A. 153 Sm EDTMP :
Phar macoki netic, to xici ty and pain
response using an escalating dose schedule in treatment of metastatic bone cancer. J
Nucl Med 1992; 33: 1451-58.
Principe et Indications de
l’Irradiation Métabolique
6. George B, Douard MC, Rai n JD.
Radiothérapie métabolique : quel rôle en
2001? Ed Elsevier SAS, Cancer/ Radiother,
2002, 6: 188-200.
7. Laing A H, Ackery DM, Bayl y RJ,
Buchanan RB, Lewi ngton VJ, McEwan
AJB, et al. Strontium 89 chloride for pain
palliation in prostatic skeletal malignancy.
BR J Radiol 1991; 64: 816-22.
8. Maxon HR, 3rd, Thomas SR, Hertzberg
VS, Schroder LE, Englaro EE, Samaratunga
R, et al. Rhenium 186 Hydroxyethylidene
diphosphonate for the treatment of painful
osseous metastases. Semin Nucl Med 1992;
22: 33-40.
N°2 Septembre 2002
Mots Clefs : radiothérapie métabolique, cancer de prostate, échappement hormonal, métastases osseuses douloureuses.
Adresse pour correspondance
Dr B. George, Unité De Traitement de la
Douleur, Service d’Anesthésie, Hôpital
Saint-Louis, 1 avenue Claude-Vellefaux,
75010 PARIS (France), Téléphone : 01
42 49 95 25
9. Porter AT, McEwan AJB, Powe JE, Reid R,
McGowan DG, Lukka H, et al. Results of a
randomized phase III trial to evaluate the
efficacy of Strontium 89 adjuvant to local
field external beam irradiation in the
management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1993; 25: 805-13.
10. Schlien B, Terpilak MS. The Health Physics
and Radiological Health. Olney, Maryland:
Nucleon Lectern Associates Inc.; 1984.
Ce qu’il faut
RETENIR
L’indication principale de la r. m. est le traitement antalgique palliatif des métastases osseuses douloureuses de cancer de la prostate en échappement hormonal.
Seuls le Métastron et le Quadramet ont l’AMM
L’indication du traitement doit se faire précocement dès l’échappement hormonal en cas de m. o. douloureuses pour obtenir une meilleure efficacité et une moindre toxicité
Les contre-indications à respecter sont la thrombopénie (100 000 plaquettes), la leucopénie (2000
GB), l’insuffisance rénale, le superscan à la scintigraphie osseuse, l’envahissement médullaire
massif et, pour le Quadramet, l’absence de chambre radio-protégée dans les six premières
heures
L’efficacité débute à 8 ou 15 jours, a un plateau à 30 ou 45 jours et dure entre 2 à 6 mois selon les produits
On peut renouveler les injections si les douleurs réapparaissent en fonction de la numération formule
sanguine et de l’état d’avancement de la maladie
La prise en charge doit être multidisciplinaire
8