Reponses et indices TD 06 Activation et protection

Réponses et indices TD 6 : Activation et protection de fonctions
Exercice 1. Utilisation de du chlorure de tosyle.
1ère séquence : activation en R – OTs puis SN2 pour former R – CN.
2ème séquence : activation de l’alcool primaire en – OTs puis déprotonation de l’alcool secondaire par NaH,
et SN intramoléculaire pour faire un époxyde (comme dans le cours).
Exercice 3. Protections de fonction.
1. RMgX basique, réagit avec les H des alcools. On peut protéger avec un éther benzylique (NaH pour
déprotoner les alcools, puis PhCH2Br pour obtenir les éthers par SN2 Williamson), et on pourra
déprotéger avec H2/Pd/C.
2. Protection de la cétone avec l’éthane-1,2-diol en excès en présence d’APTS et avec un Dean-Stark, puis
on fait réagir avec Mg dans l’éther anhydre pour former un organomagnésien, qu’on met en présence
de formaldéhyde. On fait ensuite une hydrolyse acide avec HCl aqueux, ce qui hydrolyse le magnésien
et déprotège la cétone.
Exercice 4. Autour de l’adrénaline
1. Enantiomère ( ) de l’adrénaline : cf. ci-contre.
2. Le composé E est mis en présence de soude (HO-, pKa = 14). Cette base est assez forte pour
déprotoner les groupes hydroxyles phénoliques (pKa ≈ 9-10), mais pas l’alcool secondaire (pKa ≈ 16).
On aura donc dans une première étape réaction acido-basique avec déprotonation des 2 phénols, puis
dans une seconde étape 2 SN2 pour obtenir 2 éther-oxydes (synthèse de Williamson).
3. Le chlorure de tosyle permet d’activer l’alcool pour avoir un meilleur groupe partant. Le groupe –OH
est remplacé par un groupe –OTs.
4. G est mis à réagir avec du bromure de sodium dans le chloroforme et conduit à un unique composé H,
qui possède une activité optique : on en déduit que le mécanisme est SN2 (car on est en présence d’un
nucléophile, Br-, et un mécanisme SN1 ou une élimination résulterait en la perte de l’activité optique).
En raison de l’attaque dorsale du nucléophile sur G, il y a inversion de Walden sur le C attaqué et on
obtient uniquement le composé H (et pas son énantiomère).
5. Dernière étape : on régénère les phénols en faisant une SN2 sur les méthyle après activation des
oxygènes par H+. Intérêt des étapes E → F et H → J : protection/déprotection des alcools phényliques
pour n’activer que l’autre alcool avec le groupe tosyle.
Structure des composés :
OH
NH
HO
HO
OH
H
O
Br
NH
NH
HO
HO
J
NH
O
G
O
Br
O
NH
O
F
E
O
O-Ts
Exercice 5. Analyse d’une séquence réactionnelle.
1. La première étape est une protection sélective du diol 1,2. Elle permet de laisser libre l’autre groupe
hydroxyle, qui réagit dans l’étape suivante.
Cette étape est associée à l’étape 3, qui est la déprotection par hydrolyse avec l’acide acétique en
milieu aqueux.
2. On aurait pu avoir réaction de l’acétone avec un autre couple de groupes hydroxyle.
La réaction avec les deux OH des extrémités donnerait un cycle à 7 chaînons est défavorisé par rapport
aux cycles à 5 ou 6 chaînons, c’est pourquoi il n’est pas observé.
La réaction entre le OH du milieu et celui de droite donne un cycle à 6 chaînons, il faut dessiner les
conformations chaises (type cyclohexane) pour voir que même dans la chaise la plus favorable (deux
groupes sur trois en position équatoriale), il demeure tout de même un méthyle en position axiale, ce
qui défavorise donc le cycle à 6 chaînons.
Pour ces raisons, on obtient majoritairement le cycle à 5 chaînons donné dans la séquence
réactionnelle.
3. L’étape 4 est une activation d’un groupe hydroxyle par le chlorure de tosyle, pour obtenir un groupe –
OTs meilleur nucléofuge que le groupe hydroxyle dans le cadre de la substitution nucléophile de
l’étape 5.
Cette activation est sélective sur l’alcool primaire à cause de l’encombrement stérique du groupe
tosyle, ce qui empêche la réaction avec l’alcool secondaire.
4. Dans l’étape 5, le groupe hydroxyle restant est activé par l’hydrure de sodium, qui déprotone l’alcool
pour en faire un alcoolate, meilleur nucléophile. Il s’en suit une substitution nucléophile,
vraisemblablement d’ordre 2 car dans le cas d’un mécanisme d’ordre 1, il y aurait passage par un
carbocation primaire défavorisé.
5. L’étape 2 est une estérification, avec le groupe hydroxyle primaire dans le rôle de l’alcool, pour obtenir
un ester de l’acide éthanoïque. L’étape 6 est une hydrolyse de cet ester, qui permet de retrouver le
groupe hydroxyle.
Ces deux étapes sont donc une protection (étape 2) puis déprotection (étape 6) de ce groupe
hydroxyle. Cette protection est nécessaire pour éviter que cet alcool primaire soit activé par le groupe
tosyle dans l’étape 4 puis subisse une réaction de substitution nucléophile dans l’étape 5.
Exercice 6. Autour des alcools
1. La première étape comporte deux protections : en 1), la protection de l’alcool primaire en éther silylé
et en 2) la protection du diol en acétal. Ces deux protections sont nécessaires car on réduit ensuite un
OH, il ne faut pas toucher aux autres.
On déprotège ensuite l’acétal à l’étape 3 avec MeOH et un catalyseur acide (sans toucher à l’éther
silylé car on oxyde ensuite un de ces alcools régénérés).
Enfin, l’alcool primaire est déprotégé avec les ions fluorure à la dernière étape.
2. En 1), protection sélective à cause de l’encombrement stérique du réactif silylé. En 2), réaction
sélective car on forme un cycle à 5 assez tendu, donc avec les deux OH voisins et du même côté du
cycle principal.
3. Transacétalisation : au lieu d’avoir H2O qui se fixe, c’est MeOH, et il le fait 2 fois. On régénère l’alcool,
mais pas l’acétone, ici on forme un acétal d’acétone avec deux groupes MeO –.