Cancers de la thyroïde différenciés : épidémiologie et prise en charge

Cancers de la thyroïde
différenciés :
épidémiologie et prise en
charge
DES d’Oncologie, vendredi 23 janvier 2015 :
Peau, tumeurs endocrines, ACUP
Julien Prades, interne radiothérapie CHU Amiens
Tuteur : Dr Isabelle El Esper, PH médecine nucléaire CHU Amiens
Epidémiologie
• Cancer thyroïdien : 1% de l’ensemble des cancers dans le monde
• Le plus fréquent des cancers endocriniens
• Données 2010 en France :
• Incidence = 9000 nouveaux cas / an
• Sex ratio = 1/3
•
•
•
•
•
•
Adulte jeune (< 45 ans 80%)
Découverte fortuite dans 25% des cas
Bon pronostic global (survie relative à 1 an = 94%)
Prévalence élevée (80 000 patients suivis)
Récidive locale dans 10-20% des cas à 10 ans : suivi à long terme!
Rechute métastatique dans 10% des cas à 10 ans
Carcinomes différenciés
(issus des cellules vésiculaires)
Carcinomes médullaires
(à cellules C)
5,5%
Carcinomes indifférenciés
(anaplasiques)
2,5%
Données pour la période 2000-2004 en France
Carcinomes papillaires
78,4%
Carcinomes vésiculaires
12,1%
Carcinomes peu différenciés
1,5%
• Des pronostics très différents :
• ↗ incidence dans le monde depuis les années 1970
• Explication principale : ↗ incidence des microcancers papillaires (développement de
l’échographie (40 % < 1cm), et de l’anapath (25% découverte fortuite)
• Mais ↘ continue des taux de mortalité
• ↗ surtout des cancers papillaires
• ↘ des formes anaplasiques
• Amélioration prise en charge
• Etiologies
• Atcd irradiation cervicale à haut débit de dose durant enfance
• Hiroshima-Nagasaki (irradiation externe)
• Tchernobyl (contamination interne)
• Atcd familiaux ou personnels de pathologie thyroidienne
• prédisposition génétique pour les cancers papillaires
• Atcd personnel de goitre, nodules thyroïdien
• Facteurs hormonaux, environnement iodé, polluants
âge(ans)
lors irradiation
Risque
Relatif
0–9
10,5
10 – 19
4
20 – 29
1,3
> 40
0,85
Classification
anatomopathologique
• Carcinomes papillaires
• Forme classique
• tout âge, surtout femmes
• tumeur ferme, étoilée, infiltrante (parfois encapsulée)
• anomalies nucléaires: hypertrophié, aspect en verre dépoli, incisures, pseudoinclusions, microcalcifications
stromales
• dissémination par voie lymphatique, extension loco-régionale
• Microcarcinome
•
•
•
•
30 % des carcinomes papillaires
< 1 cm
le + souvent découverte anapath fortuite
récidive ganglionnaire < 6 %
• Variants histologiques aggressifs
• Forme à cellules hautes (« tall cells ») ou à cellules cylindriques
• âge + avancé
• + agressif: envahissement ganglionnaire 100%, envahissement trachée, vaisseaux… 45%
• mortalité > forme classique
• Forme sclérosante diffuse
• enfant et adulte jeune
• tableau clinique de thyroïdite
• envahissement ganglionnaire  100% ; métastases pulmonaires fréquentes
• Forme solide ou trabéculaire solide
• enfant et adulte jeune
• plurifocal, bilatéral
• envahissement ganglionnaire  50% ; métastases pulmonaires fréquentes
• Carcinomes vésiculaires
• adulte 30 – 50 ans
• « carcinome issu de cellules vésiculaires, ne possédant pas les caractéristiques
histologiques des carcinomes papillaires »  cytoponction ne fait pas le Dg
malignité
• Dg malignité sur signes d’invasion capsulaire et/ou vasculaire
• 80 % invasion minime ; 20 % invasion massive → dissémination par voie
hématogène, métastases à distance
• carcinomes peu différenciés (ou insulaires)
•
•
•
•
âge + avancé
massifs tumoraux avec plages de nécrose
tumeurs franchement invasives, extension extra-thyroïdienne 50 %
+ mauvais pronostic
Classification TNM 2002
T pT1 tumeur < 2 cm
pT2 tumeur 2 à 4 cm
pT3 tumeur > 4 cm ou extension extra-thyroïdienne minime
pT4 T4a : envahissement tissu adipeux, larynx, trachée,œsophage, nf récurrent
T4b : envahissement vasculaire, fascia pré-vertébral
•N
pN0
pas d’adénopathie
pN1
N1a : envahissement niveau VI
N1b : envahissement autres niveaux
•M
M0
pas de métastase à distance
M1
métastase(s)
Stade
< 45 ans
> 45 ans
Survie
I
tout T, tout N, M0
T1, N0, M0
100 %
II
tout T, tout N, M1
T2, N0, M0
100 %
III
T3, N0, M0
T1-3, N1a, M0
T3, N0, M0
T1-3, N1a, M0
94 %
IV
T1-3, N1b, M0-1
T4, N0-1, M0-1
T1-3, N1b, M0-1
T4, N0-1, M0-1
48 %
Recommandations pour la prise en charge des cancers thyroïdiens différenciés
de souche vésiculaire
Annales d’endocrinologie 2007;68:S57-S72
Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and
differentiated thyroid cancer
Thyroid 2009;19:1167-1214
I- Chirurgie
1- étendue de l’exérèse chirurgicale ?
 si Dg malignité connu en pré- ou en per-opératoire :
 thyroïdectomie totale
 si Dg malignité connu après thyroïdectomie partielle
 pas de ré-intervention si
pT1a unifocal
 ré-intervention discutée si
< 45 ans,
pT1b unifocal sans histo agressive,
écho ganglionnaire ,
écho parenchyme résiduel ,
possibilité surveillance prolongée
 totalisation chirurgicale dans les autres cas
2- curage ganglionnaire
Recommandations SFORL, 2012
écho cervicale exhaustive en pré-opératoire  « cN »
• curage thérapeutique
si cN1a  curage central (VI) + latéral (IIa, III, IV) côté tumeur
si cN1b  curage central + latéral côté N
si cN1b, T4  curage central + latéral 2 côtés
• curage prophylactique (cN0) ?
si T1a  pas de curage
si T1b ou T2  curage central
si T3 ou T4
ou histo agressive  curage central + latéral côté tumeur
3- morbidité
hypoparathyroïdie
 hypocalcémie transitoire (< 1 an) ou définitive
paralysie récurrentielle
 dysphonie, fausses routes
transitoire (< 1 an) ou définitive
Intérêt neuro-monitoring pour éviter lésion bilatérale
Yong Sang Lee, 2010
II- Totalisation par iode 131 (« IRA-thérapie »)
1- comment ?
 30 ou 100 mCi (1,1 ou 3,7 GBq) d’iode 131
131I
émetteur b -  destruction thyréocytes
( + émetteur g  possibilité imagerie )
CI: grossesse
surcharge iodée
 après stimulation des thyréocytes par la TSH
- soit sevrage en hormones thyroïdiennes (3 - 4 semaines)
+ efficace ?
- soit injections rTSH (Thyrogen)
pas d’hypothy. prolongée
 irradiation
2 - pourquoi ?
 pour détruire le parenchyme résiduel sain (« reliquat »)
 faciliter surveillance ultérieure par dosage de la Tg
(échographie)
 pour détruire d’éventuels foyers tumoraux résiduels
 pour faire bilan d’extension / scintigraphie CE post - iode
en pratique :
• hospitalisation 2 j (si 30 mCi) ou 3 j (si 100 mCi)
- pour éviter irradiation de l’entourage
- pour confiner les déchets et excrétats radioactifs
 chambre « protégée »
boissons +++, jus citron,  laxatifs
• tolérance excellente
≈ 5% gêne cervicale (inflammation reliquat)  prednisolone
• avant sortie :
- mesure du débit de dose résiduel
 consignes de radioprotection / entourage
- scintigraphie
(lendemain de la sortie si 30 mCi)
3 - pour quels patients ?
Recommandations SFE 2007 :
• patients à très faible risque évolutif :
pT1a unifocal, N0
consensus : pas d’iode 131
• patients à haut risque évolutif :
pT3, pT4
N1, M1, R1
histo. agressive
consensus : 100 mCi iode 131
après sevrage en hormones thyr.
• autres :
30 ou 100 mCi ???
sevrage ou Thyrogen ???
ESTIMABLE
752 patients, 24 centres français pT1, N0, N1 ou Nx et pT2, N0
438 patients, 29 centres UK
pT1, pT2 ou pT3, N0, N1 ou Nx
Critère I: succès ablation reliquat à 6-10 mois
efficacité équivalente
30 - sevrage ↔ 100 - sevrage
↕
↕
30 - Thyrogen ↔ 100 - Thyrogen
extensions AMM Thyrogen:
2000 : surveillance/ dosage Tg
2005 : T1, T2 / 100mCi
2010 : tout sauf M1 / 100 mCi
2012 : tout sauf M1 / 30 ou 100 mCi
Actuellement (≈ La Pitié) :
 pas d’iode 131
si pT1a unifocal, N0 ou Nx
pT1 multifocal, somme < 10 mm, N0 ou Nx
 30 mCi - Thyrogen
si pT1b, N0 ou Nx
pT1 multifocal, somme > 10 mm, N0 ou Nx
pT2, N0
 100 mCi - Thyrogen
si pT1 ou pT2, N1a
pT3, N0 ou N1a
 100 mCi - sevrage si
BRAF V600E ?
si M1, R1
pT4
forme histo agressive
N1a « massif » ou N1b
Evolution probable :  indications et dose iode131
 pour les pT1 et pT2, N0 ou Nx
pas de différence de survie avec iode vs sans iode
DFS
911
387
Schvartz C, JCEM 2012
 étude ESTIMABLE 2 (PHRC 2012, IGR)
pT1a(m, S >10) et pT1b, N0 ou Nx: 30 mCi vs simple surveillance
 American Thyroid Association 2014
pour les pN1 « minimes » (< 5 adp ou toutes < 2mm): 30 mCi
Pourquoi cette désescalade ?
 intérêt économique modeste
30 mCi, hospi 2 jours 1933 € + 265 €
100 mCi, hospi 3 jours 2993 €
 intérêt organisationnel pour Sce MN
  bénéfice / risque ?
4 - quels sont les risques ?
 à court - moyen terme
xérostomie (5 - 20%)
sténose canal lacrymo-nasal (1 - 5 %)
 liés à l’irradiation des gonades
Dovaires ≈ 140 mGy / 100mCi
Dtesticules ≈ 90 mGy / 100 mCi
aménorrhée transitoire (20%)
oligospermie transitoire
6 à 12 mois
 risque de FC ?
m = 8,8 GBq
Garsi JP, JNM 2008
par précaution, pas de grossesse avant 1 an
 2ème K radio-induit ?
Second primary malignancy risk after radioactive iodine treatment for thyroid cancer:
a systematic review and meta-analysis
Sawka A, Thyroid 2009
Cohortes US
Brown AP, 2008
Cohortes euro.
Rubino C, 2003
patients
9661
6841
iode +
4248
4225
mCi
?
162 (5-1500)
suivi (ans)
8,6(0,2-29,7)
13 (2-55)
K glandes salivaires ?
Rubino: RR 7,5
Brown: 1 / 4248 iode+ vs 0 / 5413 iode-
Rubino: relation linéaire ERR / dose:  de 3,5 % par GBq
III- Hormonothérapie thyroïdienne
 But : - assurer les besoins en hormones thy.
- freiner la prolifération d’éventuelles ¢ K résiduelles
 Lévothyrox (LT4)
 Mise en route: 2 mg / kg / jour
puis ajustement

0,1 < TSH < 0,5 mUI/L
pendant les 6 - 12 premiers mois
IV- Surveillance
Pour les microcarcinomes :
 si thyroïdectomie partielle
 échographie cervicale
 si thyroïdectomie totale
 évolution Tg
si   échographie
Pour les autres:
Thyroïdectomie totale + iode131

à 3 mois sous LT4: Tg, TSH

à 6 - 12 mois: Tg sous Thyrogen + écho cervicale
Tg < 1 ng/mL
écho 
1 < Tg < 5 ou 10 ng/mL
écho 

dosage annuel Tg

Tg sous Thyrogen à 6-12 mois
<1
Tg > 5 ou 10 ng/mL
± anomalie écho

stable

Tg sous Thyrogen à 1 an
<1
>1

(scinti iode131)
TEP-FDG
Dosage de la Tg
 immunométrique
sensibilité : 0,5 à 1 ng/mL  seuil des reco.
 de + en + utilisés: dosages 2ème génération
sensibilité : 0,1 ng/mL
 possible modification des pratiques ?
si Tg2èmeG sous LT4 à 3 mois est < 0,1 ng/mL,
Tg sous Thyrogen à 6 - 12 mois inutile
Giovanella L, JCEM 2014
Si présence d’aAc anti-Tg
  20 % des CDT avant prise en charge
 risque interférence avec Ac du dosage Tg
 sous-estimation du taux de Tg
donc dosage Tg systématiquement couplé à dosage aAc
 le plus souvent, disparaissent en 2 ans
sinon, mauvais pronostic
 si aAc  :
scinti iode131 à 6 mois
suivi cinétique Tg et aAc en // (même labo)
au moindre doute: écho, (scinti iode 131),TEP-FDG
Ajustement posologie LT4 selon 1er bilan
• si rémission et faible risque initial
 0,5 < TSH < 2 mUI/L
• si rémission et risque initial élevé
ou si Tg détectable et faible risque initial
• autres cas
 0,1 < TSH < 0,5 mUI/L
 TSH < 0,1 mUI/L
risque cardiaque
risque osseux
surveillance T3l
V- Traitement des récidives / métastases
Découverte sur scinti post-iode
 adénopathie cervicale
si Tg à 6 mois détectable: 2éme dose iode 131 (100 mCi)
 métastase à distance
2éme dose iode 131 à 6 mois
Découverte au cours surveillance
 récidive loco-régionale
chirurgie et / ou iode 131
 métastase à distance
2éme dose iode 131
si efficacité incomplète, possibilité 3ème dose
Mme B…, 36 ans
pT1 (?) N0 1,5 cm mais zones vésiculaires atypiques et effraction capsulaire
TDM diag:
foyer de
condensation
5 mm
TDM diag:
Ø
100 mCi / Thyrogen
Tg 5,6 ng/ml
6 mois + tard: 100 mCi /sevrage
Tg < 0,7 ng/ml
1 an + tard: Tg < 0,1 ng/ml
Mais parfois…
K vésiculaire suivi depuis 10 ans
TEP-FDG
(SUVmax 19)
100 mCi / sevrage
Tg 72 ng/mL
métastase non iodophile
K vésiculaire
M C…, 61 ans
ant
pT3 N1b
post
100 mCi / sevrage
Tg 1380 ng/mL
6 mois + tard:
100 mCi / sevrage
Tg 27 ng/mL
ant
post
18 mois + tard:
100 mCi / sevrage
Tg 254 ng/mL
métastases iodophiles
mais évoluant après iode 131
Prise en charge des cancers de la thyroïde
réfractaires
• Définition
• Chimiothérapie
• Soins de support
• Génétique moléculaire des cancers de la thyroïde
• Thérapies ciblées disponibles et à venir
• Cas clinique
• Conclusion
Définition
CTD localement avancé ou métastatique progressant après
traitements locaux et radio-isotopiques
Survie à 10 ans = 10%
Sélection des patients éligibles à un traitement systémique
• Evaluation baseline :
• OMS, échographie cervicale, TDM CTAP, TDM cérébral ou IRM, TEP-FDG, relecture anapath
• Caractère iodo-réfractaire de la maladie démontré :
• Au moins 1 métastase ne fixant pas l’iode 131 sur scintigraphie post-ttt
• Métastases fixantes mais ne répondant pas au traitement par iode 131
• Métastases persistantes après administation d’une activité cumulée d’iode 131 > 600 mCi
• Documenter la progression sur 6-15 mois :
• temps de doublement de Tg, RECIST/6 mois
• Discussion en RCP spécialisée : réseau TUTHYREF (TUmeurs de la THYroïde REFractaires):
• inclusion dans un essai
• thérapie ciblée en première ligne (ATA, Cooper, Thyroid, 2009)
Chimiothérapie
• Traitement « historique » avant 2008
• Peu d’études avec résultats significatifs en raison faiblesse des effectifs
• Essai randomisé évaluant doxorubicine vs doxorubicine et CDDP : n = 92,
NS en terme de taux de réponse (PR 17% vs 26%), 4 cas de RC avec
l’association et survie 2 ans. Shimaoka et al, Cancer, 1985
• PR 5% après 6 mois de doxorubicine, SD 42% entre 1 et 22 mois. Matuszczyk et
al, Horm Metab Res, 2008
• Pas d’amélioration des résultats avec les taxanes
Soins de support
• Traitements locaux dont radiothérapie à visée symptomatique
• Antalgiques
• Prise en charge psychologique et sociale
Génétique moléculaire des cancers de la thyroïde
Voies de
signalisation
intra-cellulaire et
carcinogénèse
thyroïdienne
↗ VEGF  ↗risque de rechute
et ↘ SSR dans les formes
papillaires (Lennard et al,
Surgery 2001)
Surexpression dans les formes
vésiculaires et anaplasiques de
EGFR, PDGFR α-β, VEGFR 1-2, cMET, c-KIT et d’autres kinases
de la voie PI3K (Liu et al, J Clin
Endocrinol Metab, 2008)
Anomalies de la signalisation intra-cellulaire dans
les cancers de la thyroïde
Thérapies ciblées disponibles et à venir
Inhibiteurs multi-kinases ciblant à la fois les voies de prolifération et de l’angiogénèse
Sorafenib in radioactive
iodine-refractory, locally
advanced or metastatic
differentiated thyroid
cancer: a randomised,
double-blind, phase 3
trial
Brose et al
Lancet 2014; 384: 319–28
N = 380
CI : CTD iodo-réfractaires
localement avancés / M+ avec
progression sur les 14 derniers
mois
Obj principal : PFS
Obj secondaires : OS, tolérance
Durée médiane SSP : 10,8 mois
(Sorafénib) vs 5,8 mois (placebo)
HR = 0,59; IC95 % [0,45-0,76] p < 0,0001
Quels que soient le sous groupe et statuts
mutationnels
OS : NS
Tolérance : effets indésirables de grade 12, attendus
N = 360
Traitements préalables par anti-VEGF
autorisés
Objectif principal : PFS
Objectifs secondaires : OS, taux de
réponse objectif, tolérance
PFS médiane : 18,3 mois (Lenvatinib) vs
3,6 mois (placebo) HR 0.21, 95%CI
0.14–0.31, P < 0.0001
• Selumetinib (inhibiteur
sélectif de MEK1 et 2) :
Restauration de la captation
iodée dans 8 des 24
patients de cette étude de
phase II (40%)
• Vémurafénib (inhibiteur de BRAF V600E) : en cours d’évaluation dans essai de phase II, résultats oct 2015
• Toxicité des TKI :
Générales (diarrhée, asthénie, anorexie,
amaigrissement)
Cardiovasculaires (HTA, allongement du
QT, insuffisance cardiaque, syndrome
coronaire aigu)
Cutanées (rash, folliculite, syndrome
main-pied, carcinomes cutanés)
Endocriniennes : hypothyroidie
Cas clinique :
Mme M. Georgette 76 ans
• Retraitée de l’éducation nationale
• Antécédents : CIV congénitale, PA biliaire, arythmie
• Traitements : BISOPROLOL, FLEKAINE, KARDEGIC
• Anamnèse : février 2011, douleurs thoraciques, scanner
thoracique. TEP-FDG retrouve les nodules pulmonaires et
un nodule thyroïdien gauche hypermétabolique
• Reste du bilan : Calcitonine négative, Thyroglobuline (Tg)
= 206 ng/mL, anticorps anti-Tg négatifs
• Thyroidectomie totale le 27/09/2011 : « carcinome papillaire invasif de
3/2.5cm lobaire gauche; contient une plage tumorale d'aspect différent du
reste avec des noyaux nettement plus atypiques »
• Totalisation radio-isotopique du 7 au 9 novembre 2011
• Scintigraphie corps entier post-ttt : « fixation intense loge thyroïdienne
prédominant à gauche, fixation des nodules pulmonaires à la limite de la
significativité »
• Février 2012 : 2ème ttt radio-isotopique
• Scintigraphie post-ttt : nodules pulmonaires non fixants
11 / 2011
100 mCi / sevrage
Tg 206 ng/mL
02 / 2012
100 mCi / sevrage
Tg 411 ng/mL
 réfractaire à l’iode
• Février 2012 : progression pulmonaire sur TDM
• Juin 2012 : SUTENT 50mg/j 4 sem/6
• Diminution progressive des doses devant mauvaise tolérance clinique :
37,5 mg/j en continu, puis 25 mg/j
• Novembre 2012 : TDM = RP ; Tg = 63
• Mars 2013 : décompensation cardiaque globale : arrêt Sutent, décision de
surveillance
• Mai 2013 : rechute biologique, TEP-FDG : « nodules pulmonaires
hyperfixants, lésion hypermétabolique L4. »
• Forme indifférenciée : chimiothérapie carboplatine taxol j1=j21 débutée en juillet 2013 ; Tg 216
• Mars 2014 : C9 : TDM = S ; Tg 59
• Juillet 2014 : Radiothérapie antalgique L3- L5
• Décembre 2014 : C20 carboplatine taxol
• Janvier 2015 : TDM = P ; Tg 130 ; cliniquement : OMS 1, fièvre chronique à 38°, asthénie, toux diurne
CAT :
Sorafenib??
Attente ETT,
RCP
TUTHYREF
Conclusion
• Transformation du pronostic des cancers de la thyroïde réfractaires par l’utilisation des TKI
• Bien poser l’indication de ce type de traitement, car toxicités non négligables
• TUTHYREF
• Nécessité de poursuite des essais cliniques : évaluation de la survie globale, toxicités à long
terme, durée de traitement
• Complexité des mécanismes moléculaires en jeu : cible biologique imprécise, mécanismes de
résistance
• Médecine personnalisée