Pratique et Effets secondaires de la ponction

Diagnostic biologique de la MA:
de la PL à l’utilité des biomarqueurs
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Claire PAQUET
Neurologue, Neuropathologiste
CMRR Paris Ile de France Nord
Hôpital Saint-Louis Lariboisière Fernand-Widal
INSERM U 942
Lésions neuropathologiques MA
- Dépôts extra-cellulaires de peptide Aß (Amyloïde)
- Dépôts intraneuronaux de protéine Tau (dégénerescences neurofibrillaires = DNF)
- Perte synaptique et neuronale
Diagnostic MA = deux protéines + Quantification
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Lésions neuropathologiques MA
Dépôts extra-cellulaires peptide Aß
Dégénérescences neurofibrillaires (Tau)
Plaques séniles
Perte neuronale - Réaction gliale
Dégénérescences granulovacuolaires (DGV)
Mise au point des biomarqueurs du LCR : Aß1-42, Aß1-40, Tau totale et phosphorylée
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Biomarqueurs du LCR = PL
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• PL geste réalisé au quotidien mais pas ou peu de
procédure
• Pas de recommandations
– Pratiques sont variables (?)
– Beaucoup d’idées reçues dans la population générale et
médicale…..
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Objectifs
• Avènement des biomarqueurs du LCR
soulève plusieurs questions
– Quelles sont les idées reçues et que connaissons nous sur
la PL?
– La PL est-elle faisable chez les patients avec altération
cognitive ?
– Quelles sont les indications des biomarqueurs ?
– Quelles sont les limites et exigences techniques?
– Quelles sont nos pratiques de la PL dans les situations à
risque ?
– Quel est l’impact des biomarqueurs sur la pratique clinique ?
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Méthodes : études nationales
• 2010
– Idées reçues et réalités sur la PL
– Réalisation et faisabilité de la PL dans18 CMRR (Paquet et al. 2012)
• 2011
– Exigences techniques des biomarqueurs : variabilité
– Création d’un réseau de partage de données : PLM
(Lehmann et al. 2013, Gabelle et al.2013, Dumurgier et al. 2012,2013, Magnin et.al 2013, Troussière et al.2013)
• 2012
– Etude de l’impact des biomarqueurs sur la pratique clinique
(Mouton-Liger, Wallon,Troussière et al. 2013)
• 2013
– PL chez les patients à risque ischémique ou hémorragique
– Extension du réseau PLM qui devient ePLM (6 CMRR)
(Heitz et al. Soumis)
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Les biomarqueurs en pratique
• Avènement des biomarqueurs du LCR
soulève plusieurs questions
– Quelles sont les idées reçues ? Que connaissons nous?
– La PL est-elle faisable sur les patients avec altération
cognitive ?
– Quelles sont les indications des biomarqueurs ?
– Quelles sont les limites et exigences techniques?
– Quelles sont nos pratiques de la PL dans les situations à
risque ?
– Quel est l’impact des biomarqueurs sur la pratique clinique ?
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Idées reçues et réputation de la PL
…..Très variable
•
Geste très fréquent, donc il y a toujours quelqu’un
dans l’entourage qui a un avis …..
•
Dépend de l’«avis» des médecins du patient :
Beaucoup idées reçues, Important risque de paralysie, Long et
douloureux…
•
Dépend des journalistes : Le figaro Août 2010.: « Et quel
test ! Il ne s'agit pas d'une vulgaire prise de sang, …...il faut en
effet réaliser une ponction lombaire une grosse piqûre dans la
colonne vertébrale qui est une opération douloureuse et
risquée »
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Idées reçues et réputation de la PL
…..Très variable
•
Dépend d’internet (témoignages)
« Une ponction lombaire n'a absolument rien de dangereux. Simplement, comme tout geste
médical, il existe un risque. il ne s'agit pas d'une grosse aiguille. »
« Risquée? Je ne suis pas médecin, donc je ne juge pas. Douloureuse? J'en ai eu quatre et il
n'y a que la première, faite par un étudiant en formation en 1964, qui m'a fait mal. Les trois
autres? Rien du tout! »
Equivoque…. . « une ponction lombaire réalisée avec une aiguille de 25 G se passe
généralement très bien avec un patch de pommade E...mais il n'y a pas que la peau à
traverser. »
« L’acte sans doute le plus traumatisant était sans aucun doute la ponction lombaire (j’en ai
subit une à Le il y a plus de 10 ans et j’en fais encore des cauchemars) »
Hétérogéneité des avis car hétérogéneité des pratiques,
des conditions (urgence/programmée) et des patients
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Effets secondaires fréquents :
Syndrome post PL: ce qui est connu
•
Le plus fréquent
•
Apparition d’une céphalée orthostatique soulagée par le décubitus
(IHS)
•
Le plus souvent léger à modéré
•
90% des cas survient dans les 72h
(Leibold 1993; Cohen 1991)
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Effets secondaires fréquents :
Syndrome post PL: ce qui est connu
•
Durée de 1 à 8 jours et <48h après un blood patch
•
Céphalée peut être
–
–
–
•
Frontale
et/ou occipitale (Bezov 2010)
Irradiations au niveau du cou et des épaules (Turnbull 2003)
Peut s’accompagner
–
–
–
–
–
(Ahmed 2006; Kuckowski 2006;Clark 1996;Weir 2000; Follens 2001)
Douleurs lombaires
Sensations vertigineuses
Nausées vomissements
Photophonophobie
Exceptionnellement paralysie de nerfs crâniens
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Syndrome post PL: ce qui est connu
• Facteur de risque de syndrome post PL
– Âge jeune
• 20-30% sujet jeunes / 6% sujets âgés/ 2% sujets âgés avec
altération cognitive
– Vann Oosterhout et al. (Neurology 2013) seule étude à montrer que
• Plus fréquent quand BMI bas
• Prolongé quand
– ATCD dépression, Stress pendant le geste
– Plusieurs tentatives
• Les patients MA/MCI < syndrome post PL
(Peskind et al. 2005;
Zetterbeg et al. 2010 )
• Sujets âgés moins anxieux, moins de douleurs (Peskind et al. 2005;
Zetterbeg et al. 2010 )
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Syndrome post PL : idées reçues …..?
• Facteurs controversés
– Position pendant le prélèvement
• Vann Oosterhout et al. (Neurology 2013) oui 213 PL
• Peskind non sur 428 PL
• Les facteurs qui n’ont jamais montré d’influence
– Volume de LCR prélevé (Dietrich et al.1988; Peskind et al. 34 ml)
– Durée de repos après la PL (Thoennissen Canadian Association et al. 2001 ; Handler et al. 1982;
Dietrich et al. 1985; Vilming et al. 1988)
– Apport en liquide per os ou IV après la PL (Dietrich et al.1988)
– Migaineux (Vann Oosterhout et al. Neurology 2013 )
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Effets secondaires peu fréquents
• Inconfort lombaire
– Rare si aiguille de petit diamiètre et si une seule tentative
– Douleur radiculaire pendant la PL peut laisser une douleur pendant quelques
jours
– Douleur persistante ou anormalement importante nécessite une consultation +/examens complémentaires
– Pas de fréquence établie
• Effets secondaires très rares
– Hématome sous dural intracrânien
• <15 cas décrits après PL
– Hypotension intra-crânienne post-PL
– Méningite
• Exceptionnelle (3 cas), immunodéprimé
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Effets secondaires peu fréquents
„
Hématome sous dural, epidural…
„
„
„
„
<50 cas dans la littérature en 50 ans dans le monde…
tous les cas (sauf un) avaient une prédisposition (thrombopénie, AVK…)
Le 2ème facteur de risque : difficulté de la PL
Pas de fréquence établie pour la PL mais
„
séries > 200 PL aucun cas rapportés
(Peskind > 400 – Zetterberg > 1000 – Trupp 600- Vann
Oosterhout 200 , notre centre >1000)
„
„
„
4365 anesthésies régionale INR entre 1,5 et 1,9 aucun hématome
médullaire n’a été observé
American Society of Regional Anesthesia (Horlocker et al, 2010)
„
<1 hématome pour 150 000 anesthésies péridurales
„
<1 hématome pour 220 000 rachianesthésies
Pas de procédure ni consensus
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Prévenir le Sd post-PL ce qui est prouvé
•
Utilisation d’un aiguille atraumatique ou biseautée fine (noire) (Bezov et al.
2010; Flaatten et al. 1998, Arendt et al. 2009, Vallejo et al. 2000)
•
Introduction de l’aiguille avec inclinaison vers le haut (Flaatten et al. 1998; Richman
et al. 2006; Evans et al. 2000; Greene et al. 1926)
•
Repositionnement du stylet en fin de PL : 600 patients
•
Une étude a montré le bénéfice d’un prétraitement par caféine IV
500mg (Yücel et al. 1999) ou post traitement caféine 300 mg (Camann et al.
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(Strupp et al. 1998)
PL chez les sujets à risque
• Prise d’AAG
– Pas d’étude bénéfice/risque sur les AAG
– Pas de risque accru (Hillemacher et al. 2006) ni de CI (Blennow et al. 2010)
– ≠ pour les neuroradiologues (Layton et al. 2006)
•
•
Clopidogrel ↕ J-7, Ticlopidine ↕ J-14
platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors ↕ 8 h avant LP, (ReoPro® , Integrilin®…)
• Héparine non fractionnée :
– dose iso ↕ 12H avant PL
– dose Hypo ↕ 24H avant PL
• Mise en place/réintroduction de l’anticoagulation après
– Instauration Héparine > 1H (Ruff et al. 1981 )
– Aucune étude du délai à respecter après une thrombolyse
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CONCLUSION
•
PL geste pratiqué quotidiennement
•
Mieux toléré chez le sujet âgés que chez le sujet jeune
•
Effets secondaires fréquents sont plus rares > 60 ans
•
Effets secondaires graves semblent rarissimes dans les « grandes »
cohortes mais fréquence non évaluée
•
Enquête européenne 4000 PL en prospectif : en cours d’analyse
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Les biomarqueurs en pratique
• Avènement des biomarqueurs du LCR
soulève plusieurs questions
– Quelles sont les idées reçues ? Que connaissons nous?
– La PL est-elle faisable sur les patients avec altération
cognitive ?
– Quelles sont les indications des biomarqueurs ?
– Quelles sont les limites et exigences techniques?
– Quelles sont nos pratiques de la PL dans les situations à
risque ?
– Quel est l’impact des biomarqueurs sur la pratique clinique ?
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Pratique du dosage des biomarqueurs dans le LCR en France en 2010
Contexte : Variabilité des résultats des biomarqueurs liées notamment
aux procédures de réalisation de la PL, de collecte et transport du LCR
⇒ harmoniser les pratiques
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Résultats pratique de la PL
• Procédure de prélèvement LCR Homogène pour :
•
•
•
•
Horaire 14/16 matin, position du patient, tube de recueil +++
Aiguille de prélèvement noire/jaune/atraumatique
Délai de transport au laboratoire
6
6
Position allongée en post-PL
5
4
4
• Procédure hétérogène :
4
3
2
2
2
1
• Prémédication
0
• Volume prélevé
1 ml
2ml
3ml
4ml
• Durée du repos post-PL
– 0-30min (1), 30-60min (4), 60-90min (2), 90-120min (11)
• Lieu de réalisation : H>24h (9) – HDJ (8) consultation (1)
• Traitement au laboratoire: immédiat (8) – différé (5) – NSP (5)
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> 4ml
Résultats faisabilité
• Etude prospective 3 semaines
– 100 PL proposées, 98 acceptées, 93 Réalisées
– faisabilité PL: 90/93 (97%) : 3 échecs arthrose = PL sous scopie
– 3 CPL : 1sd post-PL, 2 douleurs lombaires - 0 CPL sévères
• Conclusion
– Point fort
• Très bonne acceptabilité , faisabilité et tolérance de la PL
– Point faible
• Variabilité des procédures de PL
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Résultats
Indications des biomarqueurs du LCR en pratique
clinique
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Troussière et al. 2014
Résultats: Prescripteurs et Indications de prescription
Enquête 2009
Enquête 2012
CMRR
18/26
21/26
Prescripteurs
Neurologues 62%
Neurologues 53.8%
Gériatres 36%
Gériatres 32.3%
Autres 13.9%
Indications
Atypique clinique 94%
Atypie clinique 97%
Diagnostic de MA 75%
Doute diagnostique 86%
Autres démences 55%
Risque conversion MCI MA
MCI 44%
65%
Autres 7%
Recherche clinique 50%
Autres démences 30.5%
Demande d’un confrère 16%
Demande du patient 12%
Systématiquement MCI 11%
Systématiquement MA 4%
Paquet et al.2012, Troussière et al.2014
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Les biomarqueurs en pratique
• Avènement des biomarqueurs du LCR
soulève plusieurs questions
– Quelles sont les idées reçues ? Que connaissons nous?
– La PL est-elle faisable sur les patients avec altération
cognitive ?
– Quelles sont les indications des biomarqueurs ?
– Quelles sont les limites et exigences techniques?
– Quelles sont nos pratiques de la PL dans les situations à
risque ?
– Quel est l’impact des biomarqueurs sur la pratique clinique ?
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Limites des biomarqueurs: Exigences techniques
• Tube particulier
– Nécessite une information
• Délai de transport limité
– Mauvaise répartition sur le territoire
• Variabilité inter-centre
– Inter centre parfois élevées (Mattsson et al. 2010)
– Probablement liée à des différences pré-analytiques et
analytiques (Mattsson et al. 2011)
Peu de données multicentriques sur les performances diagnostiques et
sur les cut-offs optimaux des biomarqueurs du LCR
Création de PLM (Paris Lille Montpellier)
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9 Contrôle de la variabilité préanalytique intersite
(en utilisant des échantillons similaires dans les 3
centres) et la diminution de la variabilité du test (en
utilisant le même lot ELISA)
9 Les moyennes des différences inter-sites n'étaient
pas significativement différents de zéro pour Aß1-42
et de la protéine tau dans les trois centres, mais sont
significativement différents de zéro pour pTau-181.
9 La précision de l'évaluation intersite pour pTau181 était plus élevé que la précision pour AB1-42 ou
tau.
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Bland-Altman Plot illustrates center effect
Alzheimer&Dementia 2013
9 Aß diminue avec l'âge chez les patients non-AD,
1400
Aß augmente avec l'âge chez les patients AD
1200
1000
9Tau augmente avec l'âge chez les patients nonAD, Tau diminue avec l'âge chez les patients AD
800
600
9 Les différences dans les valeurs des
biomarqueurs diminuent entre la MA et les patients
non AD chez les patients âgés
400
200
0
30
40
50
60
70
80
90
9Pouvoir discriminatoire AD / AD de non-CSF AB142 diminue avec l'âge
Quartiles of age
N=966
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Neurobiol Dis. 2013
Harmonisation des procédures dans PLM
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Alzheimer&Dementia 2014
CONCLUSION
•
Amélioration de l’homogénéité des procédures
•
Diminution de la variabilité des résultats des biomarqueurs
•
En cours : harmonisation des CR des résultats des biomarqueurs
•
Nécessité de contrôle de qualité
–Français (en cours)
–Européen (en cours)
•
www.neurochem.gu.se/theAlzAssQCprogram .
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Les biomarqueurs en pratique
• Avènement des biomarqueurs du LCR
soulève plusieurs questions
– Quelles sont les idées reçues ? Que connaissons nous?
– La PL est-elle faisable sur les patients avec altération
cognitive ?
– Quelles sont les indications des biomarqueurs ?
– Quelles sont les limites et exigences techniques?
– Quelles sont nos pratiques de la PL dans les situations à
risque ?
– Quel est l’impact des biomarqueurs sur la pratique clinique ?
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Enquête sur la réalisation de la PL non
urgente chez des patients à risque
hémorragique
-Objectif
- Faire un premier « état des lieux »
- Recueillir les différentes pratiques parmi une population de
médecins réalisant des ponctions lombaires (PL) non urgentes
- Méthode
- Enquête nationale
- Questionnaire électronique anonyme standardisé
- Enquête du 14 juin au 31 juillet 2013
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Résultats
Analyse des réponses
211 questionnaires complets sur 632 mails envoyés = 33,4%
Nord
Pas-deCalais
Spécialités
Haute
Picardie
Normandie
Basse
Normandie
Bretagne
Pays de
la Loire
PoitouCharentes
Lorraine
Ile-deFrance
Centre
Champagne
Ardenne
Bourgogne
Limousin
Auvergne
Alsace
FrancheComté
Rhône
Alpes
Nombres de
réponses
Gériatrie
63
29,86%
Hématologie
1
0,47%
137
64,93%
Médecine interne
9
4,27%
Psychiatrie
1
0,47%
211
100,00%
Neurologie
Total
1 à 4 réponses
5 à 9 réponses
Aquitaine
MidiPyrénées
LanguedocRoussillon
Provence Alpes
Côte d’Azur
Pourcentage
10 à 19 réponses
20 à 29 réponses
> 30 réponses
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Résultats
Avez-vous connaissance de consensus ou
recommandations pour la réalisation de PL en
situation à risque hémorragique ?
Non
87,7%
Oui
12,3%
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Résultats
Bilan avant réalisation de la ponction
Quel bilan minimal ?
‐
‐
‐
‐
NFS TQ/INR TCA
TS
94,3%
90,5%
84,8%
4,74%
Dans quel délai ?
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Résultats
Conduite à tenir chez les patients sous héparine
11,8%
Dans quel délai ?
2,4%
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Résultats
Conduite à tenir chez les patients sous AVK
AVK
Nouvel anticoagulant per
os (Arixtra°, Xarelto°,
Equilis°)
Pas de PL
28,4%
30,3%
PL sous traitement
1,42%
3,32%
Relai par héparine
70,1%
34,1%
Avis spécialisé
0%
32,2%
INR minimal ?
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Résultats
Conduite à tenir chez les patients sous antiagrégants
Aspirine
Autre antiagrégant (Plavix°,
Ticlid°, Efient°, Brilique° )
Pas de PL
1,42%
4,74%
PL sous traitement
76,3%
58,8%
Arrêt préalable
19,4%
27%
Relai par autre traitement
2,8%
9,48%
Conduite à tenir en cas de bithérapie antiagrégante :
→ Avis spécialisé dans 76,8% des cas
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Résultats
Taux de plaquettes minimal avant la PL
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Résultats
Complications hémorragiques et ischémiques
Avez-vous été confronté à :
– Complications hémorragiques lors
d’une PL ?
Oui
Non
9,95% 90,05%
– Complications ischémiques à l’arrêt
d’un antiagrégant ?
19,43% 80,09%
– Complications ischémiques à l’arrêt
d’un anticoagulant ?
19,91% 79,62%
30% des médecins ont assisté à des complications pour des PL non urgents
→ Intérêt majeur d’avoir des recommandations claires
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Discussion
• Confirmation d’une hétérogénéité des pratiques
– 28% ne font pas de PL sous anticoagulants : perte de chance ?
– 1,4 à 2,4% n’arrêtent pas les anticoagulants curatifs : risque pour
le patient?
• Accentuation de l’hétérogénéité pour les nouveaux
anticoagulants et antiagrégants
– Anxiété des médecins car pas de surveillance du taux
d’anticoagulation, pas de recommandations
• Choix du taux de plaquettes ?
– 40 à 50G/L pour certaines études (Van Veen et al. 2010, Tanaka et al. 2009),
– pas de risque à 20G/L pour d’autres (Howard et al. 2000)
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Synthèse
•
Biomarqueurs du LCR
–
le plus « complet » et le plus fiable
•
Le LCR est actuellement le meilleur liquide biologique pour le
développement des nouveaux biomarqueurs
•
Nécessité d’améliorer le diagnostic de MA
– 37% de patients inclus dans la phase III du Solanézumab n’avait pas d’amyloïde
– Pourquoi améliorer le diagnostic ?
•
•
•
•
•
•
Instauration du traitement : Combien de patients traités n’ont pas de MA ?
Risque relatif PL/traitement à mauvais escient
Utilité de la prévention secondaire (médicaments contre indiqués, question de l’AG…)
Information pronostique pour la famille
Prise en charge curative de certaines pathologies (rares mais vitales pour les patients…..)
PL peut d’effets secondaires mais nécessité de standardiser les
pratiques surtout pour les patients à risque.
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