Adénocarcinome du pancréas: le dosage du Ca 19-9 a-t

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dépistage de masse,utile audiagnos-
tic, àl’établissementdupronostic.C’est
àtoutescesquestionsquenous allons
essayerde répondre.
Qu’est-cequeleCa 19-9?
LeCa 19-9 aétéisolé pour lapremière
foisparKoprowski etal. [1]en utili-
santunantigène issu d’une lignée
cellulairedecancercolique. Cetanti-
gène associé aux tumeurs etdéfini par
unanticorpsmonoclonal,est ungan-
glioside contenantunradicalsialyl-
lacto-N-fucopentaose. Cetantigène
est le même queceluidugroupe
sanguin Lewis a[2].Ilest synthétisépar
le pancréashumain normalainsique
parlesepitheliabiliaire,gastrique,
colique,œsophagien,endométrialet
salivaire[3,4].
L’épitope duCa 19-9 est fixésur un
antigène dugroupe Lewisapuisest
exprimé àlasurfacedescellules.Ceci
aune conséquenceimportante. Chez
lessujets négatifspour le groupe Lewis
(Lewis a-,b- ),le taux de Ca 19-9 sérique
est nul. Cettesituation n’est pasrare
puisqueenviron 7-10%delapopula-
tion générale est danscecas[5,6].
Adénocarcinome
dupancréas:
le dosage duCa 19-9
a-t-il unintérêt?
Cecilimited’emblée lasensibilitéde
cemarqueur quienaucuncasne peut
dépasser90%.
Untaux de Ca 19-9 nulouindosable
dansle sérumtraduitungroupe san-
guin Lewisnégatif. Ilest définitive-
mentinutile de le doserànouveau
chezcesmaladesetencoreplus nui-
sible de serassurerfaussement
devantuntel résultat.
LeCa 19-9 est-il
unmarqueur tumoral?
Unmarqueur tumoralpeut sedéfinir
parune substancequin’est synthéti-
sée quepardescellulestumorales
(malignesoubénignes)etnon pardu
tissu normal. Celan’est pasle casdu
Ca 19-9. Eneffet,celui-ciest trouvéen
grande quantitédansle sucpancréa-
tique. Ainsi,le taux de Ca 19-9 dans
le liquide pancréatiqueest en moyenne
de 200 à1900 U/ml dansle liquide
pancréatiquedemaladestémoinsou
ayantrespectivementune lithiase
Introduction
Lediagnosticde l’adénocarcinome
pancréatiqueest difficile. Lessymp-
tômessurviennenttardivementeu
égardaux possibilitésde réaliserune
chirurgie àvisée curative. Malgré
lesprogrèsde l’imagerie,le traite-
mentchirurgicalàvisée curativen’est
possible quedansmoinsde 10%des
cas.
La possibilitéderéaliserundiagnos-
ticprécoceenutilisantunoutil dia-
gnostiquesensible,facile,peuvulné-
rantetpeucherest unobjectif cherché
depuisde trèsnombreusesannées.Cet
outil diagnostiquedoitaussiêtrespé-
cifiquepour ne pasgénérerinutile-
mentl’angoissedumalade (etde son
médecin !),etsurtout une batterie
d’examenscomplémentairesinutiles,
iatrogènesetdispendieux.Afortiori,
disposerd’unmarqueur quipermet-
traitde poserl’indication d’une résec-
tion chirurgicale oud’untraitement
radio-chimiothérapeutiquesur saseule
valeur positiveounégativeseraitune
situation idéale.
Ledosage duCa 19-9 sériqueatteint-
il cesobjectifs?Son utilisation large
est-elle justifiée ?Est-ceunoutil de
Ph. LÉVY
(Clichy)
Tirésàpart :Philippe Lévy,Pôle desMaladiesde l’Appareil Digestif,servicede
Gastroentérologie-Pancréatologie,AP-HP,HôpitalBeaujon,92118ClichyCedex.

Ca 19-9 est aussiprésenteencasde
cholangiteaiguëalors qu’en casd’obs-
tacle sur lavoie biliairesanscholan-
gite,cetteélévation est moinsimpor-
tantevoireabsente. Onpeut observer
une décroissancerapide aprèslalevée
de l’obstacle [16].Dansunautre
travail,le taux de Ca 19-9 dépassela
normale chez4,4% desmaladesayant
une lithiasebiliairenon compliquée,
28% desmaladesayantune angio-
choliteet61% desmaladesayantun
cancerde lavoie biliairesansangio-
cholite. Danslabile,le taux de Ca 19-9
dépasse1200 ng/Ldans72%descas
d’angiocholite,61% en casde cancer
desvoiesbiliairesetchezaucundes
maladesayantune lithiasenon
compliquée [17].
La production accrueduCa 19-9 au
cours de lacholestaseseraitattribuée
àune augmentation de l’activitésialyl-
transférased’une enzyme contenue
danslescellulesbiliaires[18].L’exis-
tenced’une maladie hépatiquequ’elle
soitchroniqueouaiguëdiminuel’ac-
tivitéderécepteurs glyco-protéiques
asialylésimpliquésdanslaclairance
de l’antigène Ca 19-9 parl’inter-
médiaired’une liaison spécifiquece
quiprovoqueune augmentation de
son taux sérique[19].L’élévation du
taux sériquedeCa 19-9 seraitdueaux
lésionsde l’épithéliumbiliaireplutôt
qu’àdesinterférencesdesselsbiliaires
oude labilirubine aveclesréactifs
dudosage. L’adjonction de sels
biliairesoude bilirubine dansun
sérumnemodifie paslesrésultats du
dosage [20].
Encasde pancréatitechronique,des
faux positifssontdécrits dans15 à
20%descas.Apartird’une population
de 126 maladesayantune pancréatite
chroniqueetde 53maladesayantun
adénocarcinome pancréatique,nous
avonsmontréquelaspécificitéetla
sensibilitédudosage duCa 19-9 sont
respectivementde 53%et95%(laplu-
part desmaladesavaitune tumeur évo-
luée). La cholestaseest associée àun
taux de Ca 19-9 plus élevé. Enélevant
le seuil de 37 UI/mL(valeur normale)
à300 UI/mL, laspécificitéetlasensi-
bilitédudosage sontrespectivement
95 %et81 %chezlesmaladessans
cholestaseet87et81 %chezles
maladesaveccholestase. Ainsi,le seuil
de 300 UI/mLsemble êtreplus opéra-
tionnel. Anoteraussiquepour obte-
nirune spécificitéde100 %,il faut
éleverle seuil au-delàde 7000 UI/mL
maislasensibilitéchutealors à37 %
malgrélecaractèreavancédestumeurs
dugroupe cancer[21].
Ainsi,le Ca 19-9 est une très
mauvaiseaide diagnostiquelorsqu’il
s’agitde distinguerune pancréatite
chroniqued’unadénocarcinome ou
lorsqu’il s’agitde dépisterlarare
dégénérescenced’une pancréatite
chroniquealcoolique[22].
Plusieurs publicationsontmentionné
laresponsabilitépotentielle dudiabète
dansl’augmentation dutaux sérique
de l’antigène Ca 19-9 [23,24].Une
élévation significativedutaux sérique
de l’antigène Ca 19-9 aététrouvée
chezlesmaladesdiabétiquesayantune
pancréatitechroniquesanscholestase
avecdeschiffrespouvantatteindre
750UI/mL[21].Petitetal. [24]ont
trouvéune corrélation positiveentre
taux d’hémoglobine glycosylée et
concentration sériquedel’antigène Ca
19-9. Ilssupposentquel’élévation du
taux sériquedel’antigène Ca 19-9
seraitsecondaireàune augmentation
dutaux de glycosylation de nom-
breusesprotéinesplasmatiquesettis-
sulairesen situation d’hyperglycémie
chronique[25]dontcertainespour-
raientexprimeràleur surfacel’anti-
gène Ca 19-9 [24].Ilsémettentégale-
mentl’hypothèsed’une augmentation
de laconcentration sériquedel’anti-
gène Ca 19-9 parle biaisde la
stéatosehépatiquefréquemment
associée audiabète. Néanmoins,ces
auteurs n’ontpastrouvédecorréla-
tion positiveentretaux de GGT oude
transaminasesettaux sériquede
Ca 19-9 [24].
Tous cescasparticuliers montrent
clairementqueledosage dutaux
sériquedeCa 19-9 n’ani une spéci-
ficitéd’organe ni même une spécifi-
citévis-à-visd’une affection maligne.
Deplus,lessituationsprovoquant
desfaux positifssontparticulière-
mentgênantespuisqu’il s’agitde
conditionsoùle diagnosticd’adéno-
carcinome pancréatiquepeut être
suspecté(diabète,cholestase,pan-
créatitechronique).
vésiculaireouune pancréatitechroni-
que. Desvaleurs extrêmesaussihautes
que13000 U/ml ontéténotées[7].Il
en est de même dansle liquide pré-
levédansdespseudokystes,liquide
constituésoitde sucpancréatiquepur
(pseudokysterétentionnel) soitde tissu
nécrotique. Desconcentrationsde
800 à116000 U/ml yontétéenre-
gistrées[8-11].
LeCa 19-9 est-il
unmarqueur spécifique?
Cettequalitésouhaitée pour tout mar-
queur tumoralpermetde rétrécirle
champ desinvestigationsen casd’élé-
vation de cemarqueur enregistrée chez
desmaladesdontlessignescliniques
n’oriententpasvers unorgane par-
ticulier.
Iciencore,le Ca 19-9 ne possède pas
cettequalité. Nous avonsvuqueleCa
19-9 étaitprésentdanslesépithéliade
nombreux tissus.Une élévation (habi-
tuellementmodérée) peut êtrenotée
en casd’affection bénigne de chacun
de cesorganes[12,13].Ilenest de
même en casd’affection maligne de
cesorganes.Enexcluantl’adéno-
carcinome pancréatique,une élévation
duCa 19-9 est associée àune tumeur
biliaire(67 %),unhépatocarcinome
(49 %),unadénocarcinome gastrique
(41%),colique(34%),œsophagien
(22 %) etàune tumeur non digestive
(14 %) [14].Enprenantdesmalades
ayantdestumeurs d’autresorganes
comme groupe témoin,laspécificité
dudosage duCa 19-9 varie de 76 à
99 %auseuil de lavaleur normale
habituelle (37 U/mL). Enélevantce
seuil,laspécificitéaugmenteaudétri-
mentde lasensibilité. Pour une valeur
seuil à1000 U/mL, laspécificitéatteint
quasiment100%maislasensibiliténe
dépassepas40%[14].
Certainesconditionsdiminuentencore
laspécificitédecedosage. La spéci-
ficitédudosage duCa 19-9 chuteen
casde cholestase,qu’elle soitd’origine
extra-hépatiqueouintra-hépatique,
bénigne oumaligne. Encasde cir-
rhose,une élévation duCa 19-9 peut
êtrenotée dans62%descas[15].
Une élévation parfoisimportantedu
38
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chiffresmontrentqueledépistage de
l’adénocarcinome pancréatiquedans
lapopulation générale n’est pasun
problème de santépubliqueetsurtout
quelerapport coût /efficacitédu
dépistage parle dosage duCa 19-9 est
trèsdéfavorable. Ilfaudraitfaire
100 000 dosagespour 40diagnostics
corrects cequiprovoquerait10000 faux
positifs.Aceschiffresdéjàconvain-
cants,il faut encoreajouterqueparmi
les40diagnosticscorrects,rien ne
garantitquelatumeur seraitdécou-
verteàunstade curable. Enfin,le
coût etle risquedesinvestigationsdans
le groupe desfaux positifsdépasse-
raientlargementleshypothétiques
bénéfices.
Cettedémonstration apour but de
démontrerl’inutilitédesdosagesde
cemarqueur faits dansunbut de
«débrouillage »devantdessymp-
tômesatypiquesou,pireencore,de
check-updelacinquantaine.
Pour améliorerlesperformancesd’un
dépistage,on peut aussitenterde
mieux définirlapopulation sur laquelle
il s’exerceetde déterminerdesgroupes
àhaut risque. Peude facteurs de risque
ontétéidentifiés.Parmi lesfacteurs
exogènes,seulletabagisme joueun
rôle important.Onconsidèrequ’il est
responsable de lasurvenued’untiers
desadénocarcinomespancréatiques.
Lerisquerelatif chezlesfumeurs est
entre1,7et3,8[42].Ledoublement
Ledosage duCa 19-9
est-il sensible etutile
audépistage
de l’adénocarcinome
pancréatique?
Denombreux travaux ontétéconsa-
crésàcesujet.La sensibilitéduCa 19-9
dépend,comme danstous lescas,de
lataille de latumeur.Pour destumeurs
de diamètreinférieur à2cm,lasen-
sibilitéest de 10à63 %. Pour undia-
mètretumoralallantjusqu’à3cm,la
sensibilitéest en moyenne de 45 %
avecdesextrêmesatteignant78%.Au-
delàde ceseuil,lasensibilitédépasse
70 %etatteintsouvent90%[26-32].
La sensibilitédudosage duCa 19-9
est de 66 %pour une tumeur stade I
de l’UICC [33].La sensibilitévade 38
à63 %etde 78% à89 %pour respec-
tivementlestumeurs T1etT2[34].
Une autreétude amontréqueleCa
19-9 étaitanormalchez50%des
maladesayantune maladie non méta-
statique[35].Ainsi,pour destumeurs
opérablesdontseulledépistage est
intéressant,le dosage duCa 19-9 est
àpeuprèséquivalentautirage ausort
avecune piècedemonnaie !!
Ledépistage de l’adénocarcinome est
difficile en raison de ladifficultéde
définirungroupe àrisque. Sa préva-
lencedanslapopulation générale de
plus de 50ansest estimée à0,05%
aux Etats-Unis[36].Plus de 80%des
cassontdiagnostiquésentre60 et
80ans[37,38].Lerisqued’en être
atteinttout aulong de savie est de
1% [39].Comptetenude l’épidémio-
logie de cettetumeur etde lamédiocre
sensibilitédudosage duCa 19-9,la
valeur prédictivepositiveauseuil de
37,100,300 voire1000 UI/mLserait
respectivementde 0,04,0,35,0,5et
2%[14].Dansuntravail plus récent
ayantportésur 5343maladesasymp-
tomatiquesàTaiwan,le Ca 19-9 était
élevéau-dessus de lanormale chez
385 dontdeux seulementavaientun
adénocarcinome pancréatique. La
valeur prédictivepositiveétaitde
0,5%[40].Une autreétude de même
natureatrouvéune valeur prédictive
positivede0,9% chez71000 sujets
asymptomatiquesen Corée [41].Ces
de lafréquencedel’adénocarcinome
pancréatiquedanslapopulation des
fumeurs n’aboutitpasàunchiffre
absoluélevé. Decefait,même dansla
population de fumeurs,le dépistage
systématiquedel’adénocarcinome
pancréatiqueneseraitpasopérantet
le dosage systématiqueduCa 19-9
n’est pasplus indiqué.
Lediabèteest unfacteur de risque.
Deux étudesrécentesontmontréque
lafréquencedel’adénocarcinome dans
lapopulation de maladesde plus de
50ansayantundiabèted’apparition
récenteétaitde 0,85 %dansles3ans
suivantle diagnosticde diabètepour
l’une et0,41 %danslaseconde [43,44].
Unnouvel adénocarcinome étaitdia-
gnostiquéchez332 nouveaux diabé-
tiquessur une période de sixans!! [44].
Ceschiffressontassezparlantpour
démontrerqu’undépistage dansce
groupe àrisquen’apasde senset
qu’iciencore,le Ca 19-9 ne peut être
d’aucune utilité.
Danscertainsautresgroupesrappelés
dansle tableauI, lafréquencede
l’adénocarcinome pancréatiquepeut
atteindreunniveauimportant.Néan-
moins,même danscesgroupes,aucune
étude ne permetde direqueledosage
systématiqueduCa 19-9 (etàquelle
fréquence?)permettraitde dépister
l’adénocarcinome pancréatiqueàun
stade utile,c’est-à-direàunstade opé-
rable. Ceciest d’autantplus vraien
39
••••••••
Fréquencedel’adénocarcinome
pancréatique
Formesfamilialesd’adénocarcinome ~50%
pancréatique
Mutation dugène BRCA27%à70 ans[67]
FAMMM syndrome Second cancerparordredefréquence.
Fréquenceabsoluenon connue
Syndrome de Peutz Jeghers 4/31[68]
Heriditary non polyposiscolorectalcancerRaremaisplus fréquent
quedanslapopulation générale
Syndrome d’ataxie télangiectasie Risquerelatif doublé [69]
Pancréatitechroniquealcoolique1,1% après9ansde suivi[22]
Pancréatitechroniquehéréditaire>50%à60 ans[70-72]
Tumeur intra-canalairepapillaire15% (canaux secondairesexclusifs)
etmucineuse–63 %(atteinteducanalpancréatique
principal) 5ansaprèsle 1ersymptôme [73]
TABLEAUI
AFFECTIONS ASSOCIÉES ÀUNE FRÉQUENCE ÉLEVÉE
D’ADÉNOCARCINOME PANCRÉATIQUE

Pronosticpost-opératoire
Letaux de Ca 19-9 préopératoireest
corrélé aupronosticpost-opératoire.
La médiane de survie post-opératoire
est de 13moissiletaux de Ca 19-9
est inférieur à10foislanormale versus
7moissiceseuil est dépassé[49].
D’autrestravaux ontmontréquele
taux duCa 19-9 est unfacteur
pronostiqueindépendantde lataille
de latumeur etde son grade histolo-
gique[48,50].
Letaux duCa 19-9 post-opératoireest
aussiunindicateur de ladurée de sur-
vie. Encasde normalisation,ladurée
de survie post-opératoire(médiane ou
moyenne selon lesétudes)vade 17à
22 moisalors qu’elle est de 5à9mois
en casd’élévation persistante[50-53].
S’il est régulièrementdoséenpost opé-
ratoire,l’élévation dutaux de Ca 19-9
précède de 1à20 moisle diagnostic
radiologiqued’une récidive[48,50-
53].Cependant,aucune étude n’amon-
tréquelemonitorage duCa 19-9 avait
uneffetquelconquesur lasurvie.
Iln’est passouhaitable de déciderde
débuteroude reprendreune chi-
miothérapie postopératoiresur la
seule constatation d’une élévation de
cemarqueur en l’absencede«cible
tumorale »radiologiquedûment
authentifiée.
Pronosticdesmaladesayant
une tumeur non résécable
Chezlesmaladestraitésparradio-
chimiothérapie,lesvariationsdestaux
pré- etpost-thérapeutiquesduCa 19-9
sontcorréléesàlasurvie [54-56].A
desseuilsallantde 420 à1000 UI/mL,
lasurvie vade 7-8 moisà10-20 mois
chezlesmaladesayantuntaux res-
pectivementau-dessus ouen dessous
de cesseuils[54-56].
Danslessériesde maladestraitéspar
chimiothérapie,le taux pré-thérapeu-
tiquedeCa 19-9 est corrélé àlasur-
vie maisavecdesvaleurs seuilstrès
variéesdanslalittérature(200 à
1212UI/mL)[57-59].
La réponsebiochimique(baissedutaux
de Ca 19-9 sous chimiothérapie) est
corrélée àlasurvie. Cependant,la
réponsebiochimiqueest définie de
façon variée allantd’une diminution
de plus de 15 %àplus de 75%.Chez
lesnon répondeurs biochimiques,la
survie vade 3à8moisalors qu’elle
est de 5à14 moischezlesrépondeurs,
ladifférenceétantsignificativedans
laplupart desétudesconsacréesàce
sujet[58,60-65].Malgréces«perfor-
mances»,le rôle dumonitorage du
dosage duCa 19-9 dansle suivid’une
chimiothérapie restepeuclair.La plu-
part dutemps,laréponsebiochimique
accompagne une réponseobjective
radiologiqueainsiqu’une réponsecli-
nique. Chezlesmaladesdontlatumeur
est stable ouprogresse,lesinforma-
tionssupplémentairesapportéesparle
dosage duCa 19-9 sontbien minceset
il est rare(voirenon souhaitable) que
lesdécisionsd’une réunion multidis-
ciplinairereposentuniquementsur la
cinétiqueduCa 19-9. Cedosage ne
doitresterqu’undesoutilsde juge-
mentloin derrièrelescritèresradiolo-
giquesetcliniques.
Ledosage duCa 19-9
a-t-il unavenir?
Touteslesdonnéesexposéesdansce
textemontrequel’intérêtdudosage
duCa 19-9 est faible quecesoiten
termesd’aide audiagnosticpositif ou
différentiel ouencorededépistage. La
problématiquedudépistage de l’adéno-
carcinome pancréatiqueest encore
majorée parladifficultédedéfinirdes
groupesàrisqueélevédanslequel ce
dépistage pourraitavoirune rentabi-
liténon seulementen termesde dia-
gnosticmaisaussidegain de survie.
L’intérêtest évidemmentsoitde dépis-
terdeslésionsprécancéreusessoitdes
tumeurs àunstade oùellessontencore
curables,c’est-à-direopérables.
Pour l’aide àl’établissementdupro-
nosticoucomme co-variable de stra-
tification dansdesprotocoles,le Ca
19-9 apeut-êtreunpetitrôle àjouer.
Encorefaudraitil quelesseuilspro-
nostiquessoientétablisde façon indis-
cutable etdeviennentcommunsàtous
lestravaux etqueladéfinition d’une
réponsebiochimiquefasseaussil’objet
d’unconsensus àl’instardescritères
de bénéficecliniqueetde réponse
radiologique.
casde pancréatitechronique,quelle
quesoitsacause,danslamesureoù,
d’une part,c’est une circonstance
connuedefaux positifsdudosage ( cf.
supra),d’autrepart,le diagnosticde
dégénérescenceyest particulièrement
difficile [45].
Même danscespopulationsàrisque
élevé,il n’yaaucune justification à
laréalisation de dosage itératif du
Ca 19-9 àvisée de dépistage.
Letaux duCa 19-9
a-t-il une valeur
pronostique?
Résécabilité
Plusieurs travaux ontétéconsacrésà
cesujet.Parmi 49 maladesayantune
tumeur résécable,6%avaientuntaux
de Ca 19-9 supérieur à1000 UI/mL
alors que38%desmaladesayantune
tumeur non résécable avaientuntaux
dépassantceseuil. 97%desmalades
dépassantceseuil avaitune tumeur non
résécable [14].Leseuil de 300 UI/mL
pourraitpermettredediscriminerles
tumeurs non résécablesmaisavecdes
performancesmoinsbonnesquele
seuil de 1000 UI/mL.72%desmalades
dépassantceseuil ontune tumeur non
résécable,ycomprissilebilanradio-
logique(non optimal) conclut àlarésé-
cabilité[46].Apartird’une série de
89 maladesayantune tumeur jugée
résécable sur le bilanpréopératoire
(dont40ontétéeffectivementrésé-
quées),untaux supérieur à150UI/mL
permettaitde prédirelanon résécabi-
litédans88 %descas[47].Une autre
étude amontréque18% desmalades
ayantuntaux de Ca 19-9 supérieur à
400 UI/mLavaienten faitune tumeur
résécable [48].
Toutescesétudescitéesicidefaçon
non exhaustivenecomparentpas
l’utilitédudosage de cemarqueur par
rapport aux techniquesmodernes
d’imagerie quesontlascanographie
multibaretteoul’échoendoscopie. Si
unchirurgien décidaitde ne pasopé-
rerunmalade sur le seulrésultatd’un
dosage de cemarqueur,il setrompe-
raitdansuncassur cinq.
40
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lesdomaines,une réduction drastique
dunombredecesdosagessemblerait
lameilleureréponse. Rappelonsen
guisedeconclusion quelesimple enca-
drementdesprescriptionsde dosage
de marqueurs tumoraux parune aide
àlajustification de ceux-ciapermis
une réduction de 25% dunombrede
cesdosagesdansunservicedeméde-
cine interne etde 55 %auniveaude
l’hôpitalCochin. Letaux de prescrip-
tionsconsidéréescomme justifiées(le
bon marqueur pour le bon organe) est
passéde55à74% [66].
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