Facteurs de risque de l`adénocarcinome pancréatique

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térations génétiques et du compor-
tement biologiquedes cellules
cancéreuses pancréatiques àla re-
cherche de marqueurs ou de cibles
utiles au diagnosticprécoceou au
traitement;
–ledéveloppement d’un traitement
néo-adjuvant ou adjuvant efficace,
applicable respectivement avant et
après chirurgie dans le but de réduire
le risquede récidivedelamaladie ;
–l’obtention de protocoles thérapeu-
tiques en situation palliativepour
améliorer encoreleconfort du ma-
lade et allonger la survie ;
–une meilleureconnaissanceet un
meilleur diagnosticdes lésions pré-
cancéreuses et des situations à risque
pour l’adénocarcinome pancréatique
dont une tentativededescription
est faiteici.
Facteurs
environnementaux
et maladies favorisantes
Uncertain nombredefacteurs ont été
recherchés àpartir d’études épidémio-
logiques de type :études de cohortes
(études de l’apparition de cancers chez
des sujets exposés ou non à unfac-
teur de risque) ou études cas-témoins
(quicomparent des sujets atteints de
cancer àdes sujets témoins vis-à-vis
Facteurs de risque
de l’adénocarcinome
pancréatique
de l’exposition à unfacteur de risque).
Ondéfinit àpartir de ces études un
risque relatif de cancer qui traduit le
rapport du risqueentre ungroupe
exposéet ungroupe non exposé. Sile
risque relatif est égalà 2,on aobservé,
pour l’exposition considérée, undou-
blement du nombred’effets attendus.
En revanche,pour un risque relatif
égalà1,on n’apas observéd’aug-
mentation du risqueparmi lapopula-
tion étudiée.
Facteurs nutritionnels
Le risquedecancer pancréatiqueest
lié au développement socio-écono-
miqueet industriel comme en témoigne
l’incidenceélevée dans les pays occi-
dentaux.Dans cecontexte, un régime
hypercalorique, unétat d’obésitéet un
défaut d’exercicephysique sont cor-
rélés à une augmentation d’incidence
de l’adénocarcinome pancréatique. En
revanche,la surconsommation de café
ou d’alcool n’apas étéincriminée [5,6].
Rôle du tabac
Le risque relatif d’adénocarcinome
pancréatiqueest augmentéencas de
sur-consommation tabagique(en par-
ticulier au cours de formes héréditaires)
avec un risque relatif de 2,2 [7].
Introduction
Lecancer pancréatique représentela
cinquième causededécès par cancer
dans les pays occidentaux et son
incidenceest en augmentation [1].Elle
est actuellement de 6 à10 pour
100000 habitants en Europe,aux USA
et au Japon (incidencedu cancer du
côlon entre 35et 40 pour 100 000 en
France). Il s’agit dans plus de 90%des
cas d’unadénocarcinome. Lemauvais
pronostic(survie à5ans inférieureà
3,5%)est dû en partie àl’absencede
facteurs de risque très spécifiques in-
terdisant une prévention efficace, un
diagnostic tardif en raison de signes
cliniques de début absents ou non
spécifiques, une invasion tumorale ra-
pide par voie lymphatiqueet nerveuse,
et l’absencedemarqueurs biologiques
précoces disponibles en pratique
cliniquequotidienne [2].Le seul trai-
tement curatif du cancer pancréatique
est lachirurgie. Celle-cinepeut être
instituée à visée curativequedans 10
à15 %des cas.Parmi ces patients,
seulement 5% à10% sont en vie à
cinq ans.Les autres patients relèvent
d’un traitement palliatif médicalou
chirurgicalet parmi eux la survie
médiane n’excède pas 6 à8mois [2,
3,4].Al’heureactuelle,les voies de
recherche pour améliorer le pronostic
du cancer pancréatique sont:
–une meilleureconnaissancedela
carcinogenèseavecanalysedes al-
L.BUSCAIL
(Toulouse)
Tirés àpart :Louis Buscail,ServicedeGastroentérologie et Nutrition,CHU Rangueil,
1,avenueJeanPoulhès,TSA 50032, 31059 ToulouseCedex 9.

cancer pancréatiquechez des parents
au premier degré. La transmission se
fait sur le mode autosomiquedomi-
nant.Legène n’est pas connu et l’at-
titude pratiquededétection n’est pas
codifiée avecdes recommandations
allant de la«pancréatectomie pro-
phylactique» àl’échoendoscopie
annuelle.
Autres cancers
àcaractèrehéréditaire
Certains syndromes de cancer familial
comportent aussi un risquedecancer
pancréatique:le syndrome Peutz-
Jeghers est un syndrome rare. C’est
une maladie familiale à transmission
autosomiquedominanteavecfortepé-
nétrancedu gène STK11 portépar le
chromosome 19p13.3.Il s’agit d’une
polyposequipeut êtrediffuseà tout le
tubedigestif mais prédomine généra-
lement sur l’intestin grêle à type d’ha-
martome. La dégénérescenceest
exceptionnelle. Cependant, unpatient
quia un syndrome de Peutz-Jeghers a
un risqueaccru de 18 fois de déve-
lopper uncancer digestif ou extra-
digestif intéressant le pancréas,le sein,
les ovaires,le poumon.
Le syndrome HNPCC et celuid’Ataxie-
télangectasies constituent des situa-
tions à risquedecancer du pancréas
de même quele syndrome FAMM
(FamilialAtypicalMultiple Mole
Melanoma)et les familles de cancers
du sein avecmutation du gène BRCA2 .
Lésions pancréatiques
pré-cancéreuses
Filiation dysplasie –cancer
La carcinogenèsepancréatiqueest de
plus en plus connueet passe tout
comme le côlon par des lésions pré-
cancéreuses allant de l’hyperplasie
papillairecanalaire,hyperplasie avec
dysplasie,puis le cancer in situ jus-
qu’àl’adénocarcinome invasif (lésions
dites «PanIN »pour «pancreaticintra-
epithelialneoplasia»). On y retrouve
des anomalies génétiques classiques
du cancer pancréatiqueallant d‘une
mutation précocedel’oncogène k-ras ,
puis des gènes suppresseurs de tumeur
p16,p53 et enfin DPC4à un stade
plus tardif. Ces lésions pré-cancéreuses
et ces anomalies génétiques sont pré-
sentes dans des lésions prédisposant
au cancer pancréatique. Leur miseen
évidenceest difficile compte tenu de
ladifficultéd’accès du tissu pancréa-
tique,avecde surcroît,l’absencede
«signes cliniques précoces spécifiques»
du cancer pancréatique.
Les TIPMP
Les tumeurs intra-canalairesmuci-
neuses et papillaires du pancréas
(TIPMP) sont des tumeurs sécrétant du
mucus.Elles intéressent soit l’épithé-
liumdu canalpancréatiqueprincipal
soit celuides canaux secondaires (30%)
ou les deux (70 %). Elles semanifestent
dans 40 à 60%des cas par une pan-
créatiteaiguë,plus rarement par des
douleurs abdominales, unictère, une
diarrhée ou undiabète. Actuellement,
depuis les progrès de l’imagerie, 30%
au moins des TIPMP sont de décou-
vertefortuite. Lediagnosticpeut se
fairegrâceàla tomodensitométrie,
mais aussil’échoendoscopie,laCP-
IRM voirelaCPRE.Ces examens mon-
trent une rupturedecalibre,et des di-
latations des canaux secondaires sous
forme d’images kystiques de petite
taille,communiquant avecle système
canalairepancréatiqueprincipal,
contenant parfois du matériel intra-
canalaireou des lacunes correspondant
àdu mucus.Ces lésions sont initiale-
ment bénignes mais ont unpotentiel
dégénératif. Cepotentiel varie en fonc-
tion de lalocalisation et schémati-
quement les TIPMP touchant les
canaux secondaires ont un risquede
dégénérescencede15% à5ans alors
quece risqueavoisine 50%à5ans
pour celles touchant àlafois les ca-
naux secondaires et principal. L’exérèse
chirurgicale est donc recommandée si
le terrain le permet.Lepronosticdes
formes dégénérées est meilleur que
celuidel’adénocarcinome classique
sauf sil’invasion extra-pancréatique
est importante.
Onpeut en déduirecertaines règles
simples mais finalement communes à
certains cancers notamment digestifs:
ne pas fumer,manger de façon
modérée et équilibrée et fairedel’exer-
cicephysique.
Environnement
Certains toxiques industriels ont été
incriminés tels quehydrocarbures
aromatiques polycycliques ou les
insecticides organochlorés et seraient
associés à5% des cancers pancréa-
tiques [1].
Adénocarcinome pancréatique
et diabète
Au moment du diagnosticde cancer
du pancréas,entre40 et 60 %des pa-
tients ont undiabète:le problème posé
est celuide«diabètecauseou consé-
quence».
Certaines études ont considéréledia-
bètecomme un symptôme précocedu
cancer pancréatique. Lediabètepeut
en effet précéder de quelques mois les
premiers signes spécifiques et le
diagnosticd’adénocarcinome [8].Un
facteur d’insulino-résistancepériphé-
rique sécrétépar les cellules tumorales
serait impliquédans ces cas.Ilest donc
unfait qu’en l’absenced’obésitéet
d’antécédents familiaux ou personnels
de diabète,le diagnosticd’adénocar-
cinome est à suspecter en cas de
diabète tardif (l’adénocarcinome pan-
créatiquene représenterait toutefois
que5%des cas de diabètes tardifs)[9].
D’unautrecôté, une méta-analysede
l’ensemble des séries publiées fait état
d’un sur-risqued’adénocarcinome en
cas de diabèteancien(>10 ans d’évo-
lution) (risque relatif entre1,6 et 2,8).
La physiopathologie n’est pas connue
mais le risque relatif est augmenté[10].
Facteurs familiaux
Syndrome du cancer familial
Selon les pays et les équipes,le cancer
pancréatiquefamilialest défini comme
l’existencededeux ou trois cas de
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génèrent pas)qui seprésentent sous
forme macrokystiqueet laponction
avecanalysedu liquide de ponction
est alors utile au diagnosticdifféren-
tiel [17].Encas de risquechirurgical,
ladiscussion peut sefaire sur l’exis-
tenceou non de «signes morpholo-
giques péjoratifs»prédictifs de dégé-
nérescence(TDM et échoendoscopie)
tels quel’épaississement tissulaire
pariétaldu kyste,les adénopathies,
l’envahissement des structures anato-
miques voisines.
Pour cequiest des TIPMP,lachirurgie
est théoriquement indiquée compte
tenu du risquededégénérescenceet
ce,d’autant plus quela tumeur est
symptomatique. Ledébat est actuelle-
ment centré sur «la surveillancearmée »
des formes atteignant uniquement les
canaux secondaires dont le potentiel
dégénératif est moindre. Onpourra
donc s’attacher àdes «critères mor-
phologiques de suspicion de dégéné-
rescence» tels quenodules tissulaires
de laparoi des kystes,kyste supérieur
à 3 cmdediamètre,adénopathies et
envahissement des structures anato-
miques voisines [18].Toutefois,l’his-
toirenaturelle de ces lésions n’étant
pas connue,cette surveillancedevra
sefairedans le cadred’études pros-
pectives sans pertede vuedes patients.
Pour cequiest des autres TIPMP,l’exé-
rèseest de mise sile terrain le permet
avec une bonne analyseextemporanée
pour fixer les limites de l’exérèse. La
surveillancepost-opératoireest im-
portante(surtout s’il y ades foyers de
dysplasies). Elle doit êtrecliniquemais
aussimorphologique(TDM, CP-IRM
et/ou échoendoscopie).
Pancréatitechronique
L’adénocarcinome pancréatiquene
concernerait que5%des patients at-
teints de pancréatitechronique. Une
attitude systématiquededépistage chez
les patients atteints de pancréatite
chroniquen’est pas àl’heureactuelle
justifiée. Il s’agit de surcroît d’unpro-
blème difficile puisquelecancer peut
emprunter la symptomatologie de la
pancréatitechroniquecomme ladou-
leur,l’amaigrissement ou l’ictère. Le
diagnostic seposeenpratiquedevant
une «forme pseudo tumorale »depan-
Les cystadénomes mucineux
Parmi les tumeurs kystiques du
pancréas,les cystadénomes mucineux
ont un risquededégénérescencees-
timé à50%. Il s’agit de lésions uni-
kystiques et macrokystiques.Un taux
de marqueurs tumoraux (ACE, CA19-9)
est élevédans le liquide kystique,ce
liquide pouvant êtreprélevé sous
échoendoscopie en pré-opératoirepour
confirmer le diagnostic.Eneffet,l’exé-
rèseest de misedans ce type de lésion.
Les tumeurs pseudo-solides et papil-
laires ont aussi unpotentiel dégéné-
ratif,ce sont des lésions avec undouble
contingent solide et kystique volon-
tiers rencontrées chez lafemme jeune.
L’exérèsechirurgicale est également la
règle.
La pancréatitechronique
calcifiante
Même s’il existedes facteurs dits
«confondants »comme le tabac et
l’alcool,lapancréatitechroniquecal-
cifiante(PCC)est unfacteur de risque
du cancer pancréatique(risque relatif
de 1,8à 2 àdix ans)[1,13-14].Ce
risque serait plus fréquent au cours de
lapancréatitechroniquehéréditaire,
ce risqueaugmentant avecl’âge [15]
et en cas de transmission par le père.
Le risquecumulé de développer un
adénocarcinome sur pancréatitechro-
nique,quelle que soit l’étiologie,est
de 4% à 25ans d’évolution. La phy-
siopathologie n’est pas totalement
connuemais on met en évidenceles
mêmes anomalies canalaires (hyper-
plasie papillaire,PanIN)et génétiques
qu’au cours du cancer (k-ras,P16,
DPC4), sans quel’on puisseincriminer
de façon formelle l’inflammation,le
tabac ou l’alcool [16].
Quiet comment
surveiller?
Les tumeurs pancréatiques
Encequiconcerne les cystadénomes
mucineux,l’exérèseest en généralpro-
posée. Ilexiste toutefois 10%des
cystadénomes séreux (quieux ne dé-
créatitechronique. Malgréla tentative
de description des critères morpholo-
giques radiologiques ou échoendo-
scopiques prédictifs de l’unou l’autre
des diagnostics,ce type de problème est
difficile à résoudre[19].Deplus,il
n’existepas de marqueurs sériques
fiables pouvant établir cediagnostic
différentiel. La recherche de lamuta-
tion de l’oncogène k-rasdans le suc
pancréatiqueprélevéau cours de la
CPRE ou de lacytoponction sous
échoendoscopie est toujours en éva-
luation avecla recherche de nouveaux
marqueurs.Enpratique,on s’attachera
àdes signes cliniques tels quela reprise
des douleurs et unamaigrissement chez
unpatient ayant une pancréatitechro-
nique(volontiers sevrée) non doulou-
reusedepuis quelques années.L’ictère
avecprurit (absent classiquement en
cas de pancréatitechronique) est éga-
lement suspect.La cytoponction pan-
créatique volontiers répétée peut régler
certains problèmes de diagnosticdif-
férentiel. Elle fait placedeplus en plus
àlachirurgie d’exérèseavecanalyse
anatomo-pathologiquequi restedif-
ficile dans cecontextepathologique
et anatomique.
Lecancer familial
Iln’y apas de recommandations clai-
rement établies dans le suivides per-
sonnes appartenant à une famille à
risque(ni même des autres formes
associées àdes syndromes de cancer
familial) et en l’absencedegène iden-
tifié,le dépistage est impossible.
L’échoendoscopie serait l’examen le
plus fiable pour examiner au mieux la
glande pancréatiquemais l’âge et la
fréquencede réalisation ne sont pas
connus (une TDM abdominale avec
coupes fines pancréatiques pourrait
être une alternativenon validée
actuellement).
Situations pratiques courantes
La pancréatiteaiguëidiopathique,
volontiers récurrente, soulèvelepro-
blème de lamicrolithiasebiliaire.
Néanmoins seposeleproblème de pe-
tites lésions tumorales dont le dia-
gnosticest difficile par l’imagerie de la
phaseaiguëd’une pancréatite. Ceci
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logiqueàdistance(en particulier
l’échoendoscopie) pour ne pas «laisser
passer» unpetit adénocarcinome ou
une TIPMP résécable à un stade
utile [20].
Ilest licitedevant uncas diabète récent
chez un sujet de plus de 50 ans ou
ayant des antécédents familiaux de
diabètede réaliser une scanographie
abdominale aveccoupes fines pan-
créatiques.Ondoit aussi réaliser un
exploration pancréatiquechez un
patient diabétiqueavecdes symptômes
abdominaux ou une pertedepoids.
Conclusion
Les situations à risques d’adénocarci-
nome pancréatique restent doncpour
résumer:les antécédents de diabète,
laprésenced’une pancréatitechro-
niqueévoluant depuis plus de 15 ans,
les tumeurs mucineuses de type
cystadénome mucineux ou TIPMP.
L’imagerie doit êtremiseenœuvredès
qu’undoutecliniqueexiste tel qu’un
diabète récent avec troubles digestifs
ou amaigrissement, une pancréatite
aiguëidiopathique volontiers récidi-
vante. Cetteimagerie doit êtredehaute
qualité,laponction dirigée pouvant
lever certains doutes in fine.Ilest tou-
tefois difficile de faire undiagnostic
précoceàl’heureactuelle en l’absence
de marqueurs sériques du cancer pan-
créatiqueet de situations cliniques
spécifiques en début d’évolution.
Néanmoins,les tumeurs bénignes à
risquedoivent êtrenégligées:c’est la
seule voie pragmatiquede traitement
précocedu cancer pancréatique.
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