Nouvelles perspectives de traitement pour les patients

Nouvelles perspectives de traitement
pour les patients présentant un mélanome
métastatique : 1ère partie
Michele Maio, MD, PhD
Soutenu par une bourse éducative indépendante de
WebMD Global, LLC
Ce document est exclusivement destiné à des ns éducatives.
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http://www.medscape.org/viewarticle/769887

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Nouvelles perspectives de traitement pour les patients présentant un mélanome métastatique : 1ère partie
Public cible
Cette activité éducative est destinée à un public international de professionnels de santé, à l’exclusion des professionnels de santé
exerçant aux États-Unis.
Cette activité est destinée aux oncologues, radiothérapeutes, chirurgiens en oncologie, dermatologues, pathologistes et autres
professionnels de santé impliqués dans le diagnostic, la prise en charge et le traitement des patients atteints de mélanome
métastatique.
Objectif
L’objectif de cette activité est de présenter aux participants des cas cliniques réalistes relatifs à la prise en charge du mélanome
métastatique et d’encourager une prise de décision fondée sur les dernières découvertes en termes d’approches thérapeutiques.
Objectifs d’apprentissage
À la n de cette session de formation, les participants devraient être en mesure de :
1. Résumer les dernières données cliniques relatives aux nouveaux traitements émergents pour le mélanome métastatique, y
compris le blocage de CTLA-4 et l’inhibition du gène BRAF
2. Comprendre, à la fois, la cinétique unique de la réponse au blocage de CTLA-4, le rôle des biomarqueurs sériques, et leurs
implications respectives dans l’évaluation de l’ecacité clinique et de l’impact du traitement sur la progression de la maladie
chez les patients atteints de mélanome métastatique
3. S’être familiarisé avec les événements indésirables propres au blocage de CTLA-4 et aux autres protocoles
d’immunothérapie et être capable de mettre en œuvre des stratégies pour anticiper, identier et gérer ces eets
indésirables
4. Discuter de nouveaux schémas thérapeutiques et identier les patients atteints de mélanome métastatique qui seraient de
bons candidats pour les protocoles d’immunothérapie, que ce soit en première ou en deuxième ligne de traitement
Pour toute question concernant le contenu de cette activité, contacter le fournisseur accrédité pour cette activité CME/CE à
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Pour toute assistance technique, contacter [e-mail]
Conguration matérielle/logicielle requise
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www.medscape.org/case/melanomapart1
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Les auteurs et leurs déclarations
Expert
Michele Maio, MD, PhD
 Président,Divisiond’oncologiemédicaleetimmunothérapie,Départementd’oncologieduCHUdeSienne, 
 Sienne,Italie
Déclarations : Michele Maio, MD, PhD, a déclaré les relations nancières pertinentes suivantes :
J’ai assuré les fonctions de conseiller ou consultant pour les Laboratoires: Bristol-Myers Squibb et Roche
J’ai assuré les fonctions de conférencier ou j’ai fait partie d’une agence de conférenciers travaillant pour le
compte des Laboratoires Bristol-Myers Squibb
J’ai reçu des subventions des Laboratoires Bristol-Myers Squibb à des ns de Recherche Clinique
Dr Maio n’a pas l’intention de discuter d’utilisations hors indications de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques
ou test diagnostiques approuvés par l’Agence européenne des médicaments.
Dr Maio a l’intention de discuter de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques ou tests diagnostiques
expérimentaux non approuvés par l’Agence européenne des médicaments.
Éditeur
YBruce Wilson, BSc
Directeur Scientique, WebMD Global, LLC
Déclarations : Bruce Wilson, BSc, n’a aucune relation nancière pertinente à déclarer.
Rédacteur
Kate Hasal, MSc
Rédacteur médical, WebMD Global, LLC
Déclarations:KateHasal,MSc,n’aaucunerelationnancièrepertinenteàdéclarer.
Examinateur du contenu
Nafeez Zawahir, MD
Directeur clinique FMC
Déclarations : Nafeez Zawahir, MD, n’a aucune relation nancière pertinente à déclarer.

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Nouvelles perspectives de traitement pour les patients présentant un mélanome métastatique : 1ère partie
Cas clinique 1
Hommede61ansavecunhistoriquedemélanomecutanédestadeIV-M1aetprésentantuntauxderéférenceélevédelactate
déshydrogénase(LDH).3lignesdechimiothérapie,ontéchoué,dontunepremièrelignedetraitementparcisplatineplus
dacarbazine, puis une deuxième ligne de traitement par fotémustine, et enn, une troisième ligne de traitement par paclitaxel.
En 2008, le patient a ensuite été traité avec ipilimumab à 10 mg/kg, grâce à un programme d’accès élargi.
QUESTION 1 : Lequel des choix suivants est un critère de mauvais pronostic dans le mélanome métastatique ?
Réponses proposées
Nombre de traitements antérieurs
TauxdeLDHélevé
Sexe féminin
Mutations du gène BRAF
Résistance au traitement du mélanome
Ilestbienconnuquelesmélanomesmétastatiquespeuventêtretrèsagressifsetrésistantsautraitement.Enfait,danscette
pathologie,lamoyennedeSurvieGlobale(SG)despatientstraitésparlesprincipauxagentsdechimiothérapiesystémique:
la dacarbazine ou le témozolomide, est de seulement 9 mois. Même lorsque des réponses se produisent, elles sont rarement
durables[1,2]. En fait, une récente méta-analyse a révélé que seulement 11% des patients présentent des rémissions à long terme,
de 18 mois ou plus, à partir de l’initiation de la chimiothérapie systémique[3].
Traditionnellement, les patients atteints de mélanome qui sont plus âgés, en mauvais état général, sont de sexe masculin, ou qui
présentent des métastases cérébrales sont classés comme étant à risque plus élevé, associé à un pronostic médiocre. Les patients
présentantdestauxélevésdeLDHonttendanceàavoirunmoinsbonpronostic[4-7]. Avec l’introduction de l’ipilimumab et du
vemurafenib, il existe toutefois un renouveau d’ espoir pour les patients présentant ces facteurs prédictifs de mauvaise réponse.
Plusprécisément,desanalysesconduitessurlessous-groupesontdémontréquel’âge,lesexe,letauxderéférencedeLDH,ou
encore le stade métastatique de la maladie, n’ont aucune inuence sur la SG [8-10]. De plus, à la fois l’ipilimumab et le vemurafenib
ont démontré une ecacité chez des patients sourant de mélanome et présentant des métastases cérébrales [11-14].
Jusqu’àrécemment,lesoptionsdetraitementpourunmélanomemétastatiquedestadeavancé(stadeIV)étaientlimitéeset
comprenaientladacarbazine,letémozolomide,l’interleukine2(IL-2),etlefotémustine.[15,16] Les patients traités avec la
dacarbazine ont 1 chance sur 8 de voir leurs tumeurs rétrécir, et aucun bénéce en termes de temps de survie supplémentaire
n’aétéobservé.L’IL-2àfortedosen’ad’eetcuratifquechez4%despatientsdestadeIV,maisestassociéàdeseetssecondaires
trèsgravesetmortels,enmoyennechez1patientsur50.Dansl’ensemble,l’usagedesthérapiessystémiquescontrelemélanome
métastatiqueaétélimitéenraisondefaiblestauxderéponse,d’uneduréecourtedelaréponseetdestauxdesurvieà5
ansinférieursà10%,avecdesduréesmédianesdesurviedeseulement6à9mois[17]. Après des années d’options limitées,
maintenant 2 nouvelles thérapies, l’ipilimumab et le vemurafenib, ont montré une amélioration de la survie et sont source d’espoir
pour les patients atteints de mélanome. De plus, l’interféron-alfa2b pégylé a été approuvé en 2011 après avoir démontré un
impact durable sur la survie sans récidive chez les patients présentant un mélanome a ganglions lymphatiques sentinelles positifs
ayant été réséqués chirurgicalement[15].
Vemurafenib, un inhibiteur de BRAF
Lorsque les mélanocytes normaux se transforment en cellules malignes, plusieurs mutations progressives et des changements
épigénétiques se produisent qui altèrent les processus de diérenciation, prolifération et mort cellulaires et augmentent
également la susceptibilité aux rayons ultraviolets[18-20]. Plusieurs mutations ont été identiées localement comme base du
mélanome et en fonction des modalités et de l’intensité de l’exposition au soleil. En pratique, les patients sont souvent classés en
fonction de la présence de mutation des gènes BRAF(protéinekinasesérine-thréonineB-RAF),NRAS,etc-KIT,quisontdescibles
sur lesquelles on peut agir. BRAF est une composante de la voie MAPK (« mitogen-activated protein kinase », protéine kinase

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activéeparmitogène)quipromeutlacroissancecellulaire.Environ40%à50%despatientsatteintsdemélanomeprésentent
une mutation du gène BRAF,15%à20%présententunemutationdeNRAS,et7%à10%présententunemutationdec-KIT[21]. La
grandemajorité(90%)desmutationsdeBRAF sont appelées mutations de BRAFV600Ecarlavalineenposition600surlachaine
des acides aminés a été remplacée par l’acide glutamique[22]. On pense que cette mutation entraine une hyperstimulation de la
voieMAPK/ERK(«extracellularsignalregulatedkinase»,kinaseréguléeparunsignalextracellulaire),conduisantàl’expression
d’un gène altéré associé à des taux d’apoptose diminués, une activité métastatique augmentée, un pouvoir envahissant accru, et à
l’angiogenèse [22,23].
Le vemurafenib est un inhibiteur de BRAFV600Eoralquiareçul’AMMauxÉtats-Uniscommepremièrelignedetraitementdans
l’indication des mélanomes métastatiques non opérables et porteurs de la mutation BRAFV600E.EnFévrier2012,l’Agence
européenne des médicaments a délivré l’AMM pour le vemurafenib en monothérapie chez le patient adulte dans le traitement
du mélanome métastatique ou porteur de la mutation BRAFV600etnonopérable[24].Aucoursdel’essaicliniquedephaseIsur
l’inhibiteur de BRAF(BRIM-1),danslemélanome,letraitementparvemurafenibaentraînéunerégressionpartielleoutotaledela
tumeur chez 81% des patients[25].L’essaicliniqueBRIM-2adonnédesréponsescomplètesoupartiellesconrméespour52,3%des
patients,avecunemédianedesurviesansprogressiondelapathologiede6,2mois[26]. Les derniers résultats de la grande étude
prospective,randomiséeBRIM-3portantsur675patientsontétéprésentésen2012aucongrèsannueldel’AmericanSocietyof
ClinicalOncology(ASCO)[27].Danscetessaiclinique,lespatientsontreçu960mgdevemurafenibparvoieoraledeuxfoisparjour,
ou 1000 mg/m2 de dacarbazine à par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. En comparaison avec la SG médiane de 9,7 mois
despatientstraitésparladacarbazine,lespatientstraitésparvemurafenibavaientuneSGde13,6mois.Lasurvieà6mois(85%
vs66%)etàlasurvieà12mois(56%vs44%)étaientégalementsignicativementmeilleuresavecletraitementparVemurafenib
par rapport à la dacarbazine. Globalement, le traitement des patients atteints de mélanome métastatique porteurs de la mutation
BRAFV600parvemurafenibadémontréunrisquedemortalitédiminuéde30%.
QUESTION 2 : Lequel des choix suivants décrit le mécanisme d’action de l’ipilimumab ?
L’inhibition du signal négatif délivré aux lymphocytes T activés par CTLA-4 (« cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 »,
 antigène4associéauxlymphocytesTcytotoxiques)
InhibitiondeBRAF
Activation polyclonale des cellules B
Activité lymphokine des lymphocytes T
Immunisationactivepardescellulesprésentatricesd’antigènes
Explication de la réponse : CTLA-4 est un régulateur négatif de l’activation des cellules T. L’ipilimumab est un potentialisateur des
cellulesTquibloquespéciquementlesignald’inhibitiondeCTLA-4,cequientraînel’activation,laproliférationetl’inltration
lymphocytaire des lymphocytes T dans les tumeurs, conduisant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d’action de
l’ipilimumab est indirect, à travers la potentialisation de la réponse immunitaire apportée par les lymphocytes T. L’ipilimumab
n’agit pas sur BRAF, à l’inverse des inhibiteurs de BRAF(parex:vemurafenib).L’activationpolyclonaledescellulesBestune
réponse humorale aux infections et n’est pas liée au mélanome ; les cellules T activées par les lymphokines n’ont pas d’action
contre les cellules du mélanome, mais ne sont pas liées à l’ipilimumab ; et l’immunisation active avec des cellules présentatrices
d’antigène est une approche associée aux vaccins, qui est un axe de recherche actif dans le mélanome.
Thérapies ciblant CTLA-4 : ipilimumab et tremelimumab
LesanticorpsquiciblentCTLA-4empêchentl’interactionentrelesmoléculesco-stimulatricesB7.1etB7.2(CD80etCD86)etla
liaison au CTLA-4. En supprimant le signal d’inhibition du CTLA-4, le système immunitaire peut réagir naturellement aux cellules
cancéreuses grâce au renforcement de la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T[28]. Actuellement, un inhibiteur du
CTLA-4, l’ipilimumab, est disponible, et un autre, le tremelimumab, est en développement clinique.
Les résultats des essais cliniques avec ipilimumab ont clairement démontré son ecacité dans la production de réponses
durablesautraitementpourcertainspatientsatteintsdemélanomemétastatique.UneétudecliniqueinternationaledephaseIII
aétéréaliséesur676patientspositifsàHLA-A*0201atteintsdemélanomemétastatiquenonopérablequiavaientvuleurmaladie