15. Complications inhibiteurs

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Complications des inhibiteurs de
check-points
38e JOP
Janvier 2017
Pr Olivier Lambotte
Service de Médecine Interne - Immunologie Clinique
CHU Bicêtre – Université Paris Sud
[email protected]
Liens d’intérêts
MSD, BMS, CSL Behring, LFB, Genzyme
Le monde des récepteurs
inhibiteurs qui bloquent l’activation
des lymphocytes T
• Rôle crucial dans le contrôle de la réponse
immunitaire = régulation de l’activation
pathologie si inactivation = auto-immunité++
• Inactivation de CTLA4 = Sd lymphoproliferatif et
auto-immunité chez l’homme (Schubert et al Nat Med 2014)
• Inactivation de PD1 = modèle murin de lupus
(Nishimura et al. Immunity 1999)
• Polymorphismes de CTLA4 = thyroïdite, diabète
de type 1, maladie coeliaque, PR, myasthénie,
lupus… (Ueda H, Nature 2003 Zhernakova A, Hum Genet, 2005 Fernández-Mestre M,
Hum. Immunol. 2009 Hudson LL, Hum Genet, 2002 Vaidya B, rheumatology 2002)
• Polymorphismes de PD1 = PR, lupus (Bertsias GK, Arthritis
Rheum. 2009 Lee YH, Z. Rheumatol. 2015 )
Nguyen et al. Nature Rev Immunol 2015
Deux axes ciblés en immunothérapie anti-tumorale avec AMM/ATU
1. Voie CTLA4: Anti-CTLA4 = ipilimumab (Yervoy*)
• AMM France et USA : Mélanome métastatique ou non résécable et en progression après un inhibiteur de BRAF si
mutation
2. Voie PD1 (AMM France)
 Nivolumab (Opdivo*)
• Mélanome avancé ou métastatique ou non résécable en association ou non à l’ipilimumab = 1ère ligne+++
• Cancer du poumon non à petite cellule métastatique en progression, après ou sous chimiothérapie par platine
• Cancer du rein métastatique en progression, après ou sous chimiothérapie
• Maladie de Hodgkin réfractaire après auto-greffe
• (Cancer ORL en rechute ou métastatique) USA
 Pembrolizumab (Keytruda*)
Mélanome idem et Cancer du poumon idem mais PDL1+
• Anti-PD-L1 (atezolizumab et avelumab) en ATU pour les tumeurs urothéliales et carcinome de Merkel
M+
Savoir identifier les toxicités des
immunothérapies
Effets indésirables d’origine immunologique (EI-oi)
- Auto-immunité
- Inflammation
Anti-CTLA4
PNAS 2003
70% des patients vont développer un EI tout grade dont 15-30% de grade 3-5
YervoyTM, package
insert, BMS 2011
[Rash, prurit, œdème] > Sd Lyell,
mal bulleuse, vascularite, Sweet,
Stevens Johnson
1-4% grades III-IV
Tt corticoïdes locaux +/- Per os
40%
Diarrhées et douleurs
abdominales = colite
inflammatoire « Crohn
like »
Evolution vers
perforation intestinale
et péritonite (grade 5…)
Traitement par
corticoïdes +/- antiTNFα
Ipilimumab
30%
Cytolyse > cholestase
Bilan pré injection ++
Tt par corticoïdes
2-4%
Pancréatite possible
YervoyTM, package
insert, BMS 2011
YervoyTM, package
insert, BMS 2011
Ipilimumab
Neuropathies périphériques
Guillain Barré
Myasthénie
Méningite aseptique
Tt= corticoides et Tt spécifique
du GB
!! Compression médullaire (IRIS)
4-8%
Thyroïdite avec hypo/hyper
thyroïdie
Insuff surrénalienne
DID
Hypophysite
Tt= opothérapie +/- corticoides
Suivi TSH T3T4 ++
IRM cerebrale et exploration des
axes endocriniens si symptôme
!! Fatigue…
Hypophysitis Endocrinopathy
Presented By Michael Postow at 2015 ASCO Annual Meeting
Efficacité des anti-PD1 mais le revers de la médaille: induction d’auto-immunité =
les effets indésirables d’origine immunologique (EI-oi)
Fréquence et sévérité des EI plus faibles
comparées à la chimiothérapie
conventionnelle
Reck et al . NEJM 2016
Effets indésirables immunologiques des anti-PD1 et anti-PDL1 2016
Fréquences moyennes (range) sur 11+4 études (grade 1 à 5) : 70% [40-84%] (Armand et al. JCO 2016,
Reck et al. NEJM 2016, Ferris et al. NEJM 2016, Ansell et al. NEJM 2014, Garon et al. NEJM 2015, Brahmer et al. NEJM 2012 et 2015, Borghaei et al. NEJM
2015, Motzer et al. 2015, Topalian et al. JCO 2014, Robert et al. NEJM 2015, Hamid et al. NEJM 2013, Powles et al. Nature 2014, Herbst et al. Nature 2014, ,
Fehrenbacher et al. Lancet 2016)
POUMONS
4% (0 – 10%)
Pneumonie interstitielle
7 décès (2000 malades traités), seul
EI grade 5 (cancer du poumon >
mélanome)
traitement par arrêt Ac + corticoïdes
TUBE DIGESTIF
16% (7 – 40%)
Diarrhées et douleurs abdominales
= colite différente de l’ipilimumab
Constipation
Evolution favorable avec arrêt de
l’Ac +/- traitement par corticoïdes
Pancréatite
PEAU
14% (3 – 36%)
Vitiligo, rash, sd sec
(5%)
HEPATITE
3% (0 – 10%)
Cytolyse > cholestase
ENDOCRINOPATHIES
10% (0 - 21%)
Thyroïdite avec hypo/hyper
thyroïdie
Insuff surrénalienne, Hypophysite
Tt= opothérapie (corticoides)
Suivi TSH T3T4 ++
FATIGUE : 20%
ARTHRALGIES MYALGIES
5% (0 - 12%)
Isolées ou associées
Polyarthrite possible
Tt: arrêt Ac, AINS, corticothérapie
Taux moyen d’EI grade 3-4 < 5% par organe ≈ 15%
ENDOCRINOPATHIES
Thyroïdite avec hypo/hyper
thyroïdie
Insuff surrénalienne,
Hypophysite, diabète de type 1
OCULAIRE
Uvéite, sclérite,
sd sec
REINS
Néphrite
SYSTÈME NERVEUX
CENTRAL ET
PÉRIPHÉRIQUE
Neuropathies périphériques
Guillain Barré
Myasthénie
Méningite aseptique
POUMONS
Pneumonie interstitielle,
sarcoidose
PEAU
Vitiligo, rash,
psoriasis
ARTHRALGIES et MYALGIES
G Sjogren, rhumatisme pso,
myosites, PPR…
SANG
AHAI, PTI, neutropénie
CARDIO-VASCULAIRE
Péricardite, myocardite
Le panorama se
complète de
jour en jour …. !
Champiat et al. Ann Oncol 2016
Ipilimumab et anti PD-1 / PD-L1: évolution des EI-oi
• Les EI-oi surviennent principalement dans les 4 premiers mois : médiane
6 semaines pour ipilimumab et 2,5 mois pour anti-PD1 [15 jours à 1 an…]
• Début précoce (dès C1) mais survenue tardive possible donc surveillance
prolongée
• Anti-PD1/PD-L1 sont donnés jusqu’à progression ou toxicité inacceptable
• 70% des EI se résolvent avec l’arrêt de l’ICB (pas les EI endocriniens)
• Temps médian de résolution d’un EI d’origine immunologique après arrêt
de l’ICB = entre 4 et 8 semaines
Andrews et al. Cancer Manag Res 2012, Menzies et al. Ann Oncol 2016
Effets secondaires immunologiques des
combinaisons…
• Majoration des toxicités
• Nivolumab + ipilimumab (Wolchok et al. NEJM
2013)
53% de toxicités grade 3-4 d’origine
immunologique
38% traités par corticoides et 3
immunosuppresseurs
Mieux connaître et identifier les effets
indésirables d’origine immunologique
• Intérêt d’un registre des effets indésirables des immunothérapies
(registre REISAMIC national à Gustave Roussy
• Depuis mi-2014: tous patients avec AMM/ATU nivolumab / pembrolizumab /
(anti-PD-L1) à GR enregistrés dans la database (n=469)
• Enregistrement de tout EI de grade ≥ 3 et des EI d’origine immunologiques de
grade ≥ 2
• 20% EI-oi (grade 2-5)
• Ouverture de la base pour autres centres et inclusion de patients hors GR
Gérer les toxicités des immunothérapies
Gérer =
• Savoir les prédire
• Connaitre leurs mécanismes pour définir la prise en charge thérapeutique
appropriée
• Evaluer la balance bénéfice/risque de suspendre ou pas l’immunothérapie
1/ Peut on prédire les effets indésirables immunologiques?
• Antécédent personnel (et familial) de maladie auto-immune (Brahmer et al.
JCO 2010; Menzies et al. Ann Oncol 2016, Johnson et al. JAMA Oncol 2016)
• Risque de poussées si maladies auto-immunes préexistantes : 30% des
patients
• Risque accru de développer un effets indésirable d’origine immunologique
• Symptômes apparus entre 2 et 6 semaines [J3 à M7]
• Gestion par corticothérapie (5-30mg)
• <10% d’arrêt de l’ICP
• Screening génétique (polymorphisme génétique pour CTLA-4) ou
sérique (auto-anticorps, biothèque) ?
1/ Peut on prédire les effets indésirables d’origine
immunologiques (anti-CTLA4 et anti PD1) ?
• Dans l’immédiat = bon interrogatoire médical orienté + bilan
sanguin minimal + suivi renforcé si contexte « à risque »
• Education du patient et des proches +++
• Ecoute du patient par l’oncologue !
2/ Comment mieux traiter les effets indésirables d’origine
immunologiques des ICB?
• Mieux comprendre leur physiopathologie
• Savoir penser différemment...
Le Roy et al. Eur J Cancer. 2016
2/ Comment mieux traiter les effets indésirables d’origine
immunologiques des ICB?
Prise en charge selon la clinique +++
• Attention aux
recommandations
des laboratoires :
privilégier les
traitements
personnalisés adaptés
à l’EI
Plaquettes
CTCAE
Grade
Place of immune
related AE
treatment
Steroid course
Additional
Immunosuppressive
therapies
ICB treatment proposal attitude
1
Ambulatory
Not required
Not required
Continued
Ambulatory
Local (topic or budesonide) or
systemic steroid 1 mg/ kg
according to organ involved
Not required
Temporally discontinued and
resume when return to grade 1
Except for skin and thyroid
dysfunction: ICB can be continued
Hospitalization
Immediately treat with systemic
steroids 1-2 mg/kg during three
days then reduce to 1 mg/ kg
To be consider in patients
with unresolved symptoms
after 3-5 days of steroid
Discuss the ratio benefit / risk with
patient depending outcome and
management of adverse event and
alternative anti-cancer therapies.
Immediately treat with IV
Hospitalization and
steroids (methylprednisolone 1consider intensive care
2 mg/kg) during three days then
unit
reduce to 1 mg/ kg
To be consider in patients
with unresolved symptoms
after 3-5 days of steroid
<75 G/L
50-75 G/L
25-50 G/L
<25 G/L
2
3
4
Permanently discontinued
3/ Bénéfices / Risques de l’arrêt de
l’immunothérapie +/- corticothérapie / anti-TNFa
• Majorité des effets indésirables immunologiques se résolvent à :
l’arrêt de l’immunothérapie +/- corticothérapie / anti-TNFa
• Quels risques pour le cancer ?
• Effet négatif sur l’évolution du cancer ? Non dans le mélanome… mais peu de
données … (Weber J et al. ASCO, JCO 2015)
• Reprise sans risque de l’immunothérapie possible sans récidive de l’EI-oi ?
Peu de données…
• Série de 43 pneumonies interstitielles sous anti-PD1/PD-L1 : 12 patients avec
réintroduction de l’anti-PD1 : 3 rechutes (Naidoo et al. JCO 2016)
• Biais : les malades avec les EI-oi les plus graves ne reçoivent plus le traitement impliqué
3/ Bénéfices / Risques de l’arrêt de
l’immunothérapie +/- corticothérapie / anti-TNFa
• Majorité des effets indésirables immunologiques se résolvent à :
l’arrêt de l’immunothérapie +/- corticothérapie / anti-TNFa
• Quels risques pour le patient ?
• les risques d’immunosuppression : Infections opportunistes
• 7,3% d’infections sévères chez 740 patients atteints de mélanome (Del Castillo et al. CID
2016)
• Infections bactériennes (pneumonie, septicémie, infection digestive à Clostridium difficile…)
• Infections fongiques (Aspergillose invasive, pneumocystose…)
• Infections virales (VZV, Colite CMV (Kyi et al. J Immunother Cancer 2014)
Prescrire une prophylaxie anti-pneumocystis si prednisone ≥ 20mg/j ≥ 3 sem
Rechercher une infection opportuniste si le patient s’aggrave ou se ré-aggrave après le
début d’un traitement immunosuppresseur (CMV++)
• Comment gérer au quotidien ces situations difficiles ?
Actions menées par les équipes des Hôpitaux Universitaires Paris Sud et
de G Roussy pour la gestion des complications des Immunothérapies
Mise en place d’un réseau de correspondants de spécialité depuis 2015
• Un référent par service, joignable sur mobile perso. / DECT / mail
• Le réseau a participé à l’élaboration de recommandations de prise en
charge diagnostiques et thérapeutiques publiées et développées sous
forme d’application web (Application mobile iPhone "Manuel pratique d'oncologie de Gustave
Roussy" sur Apple Store et Google Play https://itunes.apple.com/fr/app/manuel-pratique-
doncologie/id733938480?mt=8 ou https://play.google.com/store/apps/details?id=com.iledesmedias.mpo)
Actions menées par les équipes des HUPS
Mise en place d’une RCP de recours ImmunoTox
• Implication des cliniciens du réseau pour discuter les dossiers
• Mise en place Juin 2016 à Gustave Roussy 1 fois/mois puis 2 fois par mois
à partir de 2017
• Discussion de dossiers avec toxicité ou à risque de toxicité, de GR et en
multicentrique national (conf call et feuille de RCP standardisée)
• Contact = [email protected]
Conclusion - 1
• Un symptôme nouveau chez un patient cancéreux sous ICB peut être un
EI d’origine immunologique mais pas seulement….
Progression
du cancer
Cause
indépendante
EI de l’ICB
• Tous les organes peuvent être touchés
• Les EI-oi des anti-PD1 sont moins graves que ceux d’une chimiothérapie
conventionnelle (Reck et al . NEJM 2016) mais attention aux combinaisons…
Conclusion - 2
• L’oncologue doit « penser différemment »
• Urgence de mettre en place autour de chaque centre anti-cancéreux
ou service d’oncologie, un réseau de spécialistes d’organe et
d’internistes
Pneumologist
Immunologist
Internal medicine
And others….
Dermatologist
Neurologist
Oncologist
Gastroenterologist
Endocrinologist
• Et c’est fini…
ICB : AMM
Cible
CTLA4
Molécule
Ipilimumab
Date d’approbation
EMA
FDA
octobre 2015
Mélanome en adjuvant
juillet 2011
mars 2011
Mélanome avancé ou métastatique
décembre 2016
octobre 2016
Cancer bronchique non à petites
cellules : 1ère ligne (PDL1≥ 50%)
août 2016
ORL en rechute ou métastatique
décembre 2015
Mélanome avancé ou métastatique
juin 2016
octobre 2015
Cancer bronchique non à petites
cellules
mai 2015
septembre 2014
Mélanome avancé ou métastatique
novembre 2016
ORL en rechute ou métastatique
octobre 2016
mai 2016
Lymphome Hodgkinien
février 2016
novembre 2015
Carcinome rénal
février 2016
octobre 2015
Cancer bronchique non à petites
cellules
octobre 2015
mars 2015
Cancer bronchique épidermoïde
juin 2015
décembre 2014
Mélanome avancé ou métastatique
octobre 2016
Cancer bronchique non à petites
cellules
mai 2016
Carcinome urothélial
Pembrolizumab
PD-1
Nivolumab
PD-L1
CTLA4+PD-1
Indication
Atezolizumab
ATU nominative
Avelumab
ATU nominative
Ipilimumab + Nivolumab
avril 2016
Carcinome de Merkel métastatique
septembre 2015
Mélanome avancé ou métastatique
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