Immunodéficiences acquises Immunopathologie liée à l`infection par

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Immunodéficiences acquises
Immunopathologie liée à l’infection par le VIH
Déficit immunitaires primitif = génétique, congénital
Déficit immunitaire secondaire = acquis
Généralité sur les virus
Attachement => pénétration => décapsidation => réplication (transcriptase inverse) => assemblage
=> libération des nouveaux virus
Le virus est un parasite obligatoire : le parasitisme est conditionné par un récepteur au virus, présent
sur certains types ou toutes les cellules (ex : hépatotrophisme du virus de l’hépatite)
VIH : se fixe sur le CD4 : des lymphocytes T mais aussi sur les autres cellules immunitaires. Les Ly T se
divisent rapidement, ce qui augmente rapidement la charge virale. S’il infecte un macrophage dont la
période de réplication est plus longue => période de latence plus longue
A connaitre
-
Comment le virus pénètre dans la cellule ?
Ou se réalise sa réplication initiale ?
Comment se propage-t-il ? et se protège-t-il Le VIH résiste à la cascade du complément
Quels sont les organes ou tissus qu’il infecte ?
Comment se transmet-il ?
Réponse immunitaire innée
Rôle majeur dans les primo infections
 Immunité innée
- Elimination de la majorité des agents
infectieux
- Amorce de l’immunité anti infectieuse
spécifique (rôle des CD)
 Immunité spécifique acquise
- Soit élimination + immunisation
- Soit chronicité
Un agent pathogène franchit la 1ere barrière physique ou chimique
 facteurs solubles :
- défensines, enzymes, produit par les PNN et les cellules épithéliales. Ils forment des pores en
se déposant sur la membrane du virus
- complément C’ => Complexe attaque membranaire (CAM)
- PRR => reconnaissance de l’empreinte antigénique qui permet de déclencher l’inflammation
=> production de cytokines inflammatoires
- Interférons : ont une action anti virale + protection de la cellule non infectée par des
facteurs de signalisation STAT
- TLR : transmembranaire => déclenche la signalisation inflammatoire de la cellule.
TLR 3 dit « viral » : reconnait l’ARN double brin des virus
TLR 9 : reconnait les doubles brins d’ADN de la bactérie
Réponse immunitaire spécifique
Rôle majeur des primo infections dans le cas d’échec de l’immunité non spécifique et infection
secondaires
 Coopération Ly T et Ly B pour la production d’Ac
1)
-
humorale
neutralisation des toxines et enzymes
activation du complément
immobilisation de l’agent infectieux
inhibition de la liaison agent infectieux à son récepteur : Ac
neutralisant
opsonisation (dépôt de C3B et C4B à la surface du pathogène :
signalisation : phagocytose)
ADCC : cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des Ac
Le virus exprime des récepteurs à l’extérieur de la cellule avant de bourgeonner.
2)
-
Cellulaire : tue la cellule infectée
Cellules T CD 4+ : polarisation Th1, INF
Activation CTL : cytotoxicité (perforine gremzyme) élimination cellule infectée
Coordination LT LB : Ac neutralisant, opsonisation
Cellule NK : cytotoxicité, ACC, INF gamma (plus puissant que l’INF 1 ), TNF béta, chimiokines
Immunité anti virale
La primo infection passe souvent inaperçue. Au
bout de 6 ou 7 jours, séroconversion, production
d’Ac, qui n’ont aucune efficacité dans le cas du VIH
Le VIH
La découverte du VIH

En 1981 (prix Nobel 2008) Françoise Barré – Sinoussi
Epidémiologie
-
42 millions de séropositifs ont 60% en Afrique
En France 120 000 séropositifs ; 55 000 SIDA (IDF>PACA> Antilles)
1 infection toute les 6 secondes
Virus de l’immunodéficience humaine, 2 types humains
-
VIH 1
VIH 2 : distribution géographique : Afrique ++
SIV : virus simien : aucune maladie
BIV : bovins, aucune maladie
FIV : félin : immunodéficience
VMV : virus Visna –Maedi : mouton => pneumonie, encéphalite
Famille :
 rétrovirus à ARN avec doubles brins identiques, polarité +
 Rétro transcriptase => transforme l’ARN en ADN =>intégration au génome de la cellule hôte
 Particularité RT : xxx erreurs => variabilité génétique +++ => diversification des souches
Problème pour la réponse immunitaire => échappement à la RI du fait de cette grande variabilité
Genre
 Lentivirus => longue période d’incubation et cytopathogène
 Fort pouvoir oncogène : complication : LNH, SK
Structure
 Protéine de la capside : GP 120 externe GP 41
transmembranaire
 P24 : protéine interne majeure, intérêt de diagnostic
biologique
Génome : triplet important GAG, pol et env
-
Pol : pour les enzymes, reverse transcriptase, protéases, intégrases
Env : enveloppe : GP 160 clivé en GP 41 et GP 120
GAG : group specific ag : protéines de la matrice
Transmission
 Sexuelle : charge virale ++, primo infection, présence de lésions
 Sanguine : toxicomanie, échange de seringue, transfusion sanguine et administration de
produits dérivés de sang, transmission accidentelle AES chez le personnel de santé
 Transmission mère enfant surtout en périnatal
o 1/3 : pendant le 3eme trimestre
o 2/3 pendant l’accouchement
o Allaitement ++
Cycle cellulaire
Rentre par l’intermédiaire du récepteur CD4 principalement (+/- chimiokines) => fusion entre
l’enveloppe virale et la membrane cellulaire => injection de matériel génétique => rétrotranscription
=> rentre dans le noyau en mimant les histones et les facteurs de transcription (le Rev mime l’ADN
des molécules pouvant rentrer dans le noyau ) => production de Gag, Pol et Env => bourgeonnement
Récepteurs principaux
-
CD4
Co récepteurs
-
CCR 5
CXCR4
Autres récepteurs de chimiokines, CCR2/3
Autres
-
Gal-Cer => sur cellules CD4DC-SIGN/L-SIGN => capture (CD) (récepteurs aux lectines C sur les CPA )
CD4 (immunoglobuline )
Fonctions
-
CMH II
Amplification signa TCR
Stabilisation TCR- CMH
IL-2/R-IL-2 : activation et prolifération T
RI adaptative ou spécifique
Interraction VIH – cellule cible
-
Fixation sur les glycanes de
surface
Fixation au CD4 via la gp 120,
surtout au niveau du V3
GP 120 (glycoprotéine) : c’est une protéine très glycosilée , organisée en domaines avec des sites de
variations . Le site de variation V3, le plus externe, est aussi le plus variable. C’est celui qui interagit
préférentiellement avec les Ly T du fait de sa position externe .
V3 : possède un seul site de glycosilation
Primo interaction entre CD4, GP 41 et GP 120 => changements conformationnels => GP 41 voit
apparaitre un peptide de fusion => ouverture de la membrane cellulaire cible => initie la fusion entre
l’enveloppe virale et la membrane cellulaire
Via le V3 du GP 120, une fois la boucle V3 ouverte, le virus va reconnaitre un co récepteur => CCR 5
ou CXCR4
CCR5 : la mutation delta 32 CCR5

-
1% de la population caucasiennes sont homozygotes pour la délétion => CCR5 absent
15% sont hétérozygotes
L’absence du CCR5 n’affecte pas les fonctions du CCR5
CCR5 delta 32 homozygotes = résistance à l’infection
Individus asymptomatiques à long terme
< 50 copie du virus
CTL très efficaces
Présentation Ag très efficaces : haplotype résistant ++
Classification des souches virales en fonction de ce que reconnait la V3 déployée
Souches :
-
CCR5 tropiques, exclusivement =
monocytes et macrophages
CXCR4 et CCR5 double tropisme = LT
CDA+
CXCR4 = lignée cellulaire T
Au début de l’infection, juste après la
transmission, on retrouve CCR5
uniquement. A la fin, au stade SIDA, on
retrouve la souche CXCR4
Les co-récepteurs
-
R aux chimiokines
Petits polypeptides
Contrôle sélectivement l’adhésion
Chimiotactisme par l’expression de récepteurs
Activation des leucocytes, recrutement = RI
Structures et sous familles
Fonction du nombre de cystéines
1)
2)
-
CC = beta chimiokines : les deux CC sont côtes à côtes
CCR4 + CCR6 + => Th17
CCR4+ CCR6 - => Th2
CCR5 => VIH souche R5
CXC = alpha chimiokines : un AA entre les deux C
le chef de file : CXCL8, liguant de IL-8, récepteur : CXR1, CXR2
3)
4)
CXCR3 + CCR6 => Th1
CXCR4 => VIH
C : 1 seule cystéine
C – 3 acides aminés – C
Cellules cibles
-
Ly T CDA ++
Macrophages
Cellules microglie
Cellules dendritiques : virus à la surface : transmission ++ au Ly T CD4+
LY CD4+
-
90% des cellules infectés
Infection stable: pro virus : turn over rapide
Cellules CD 45 RO mémoires => rôle important de propagation et production car demie vie
élevée
Activation des cellules infectées avec provirus => charge virale élevée
Le VIH induit un déficit quantitatif : effet cytopathogène par lyse des cellules infectées , apoptose
accélérée, déficit de régénération du thymus => lymphopénie non compensée.
 Lymphopénie progressive (stade SIDA => effondrement total)
Les macrophages
-
5 à 10%
Infection stable +++ => provirus
Infection productive à faible taux mais de façon continue => réservoir viral
Infection via CD4, CCR5+++
Susceptibilité à l’infection par souches R5
Rôle dans la transmission, stades précoces
Les cellules dendritiques
Les cellules dendritique sont infectées de façon
transitoire, provirus => non productives, mais
surtout lectines de type C : colle à virus
 Capture le virus et transfert efficace aux Ly T
 Internalisation du virus sans réplication
 Rôle dans la dissémination virale
Elle fait son boulot de cellule dendritique presque
normalement, le virus peut rester 3 à 4 jours à la
surface (et pas internalisé)
Sérologie VIH



Recherche d’Ac anti VIH par ELISA = 2 tests pour chaque prélèvement
Si négatif : séronégatif
Si un ou les deux sont positif => western blot pour confirmer
Si séropositif : confirmation sur un deuxième prélèvement
ARN détecté par PCR à J7
AG p24 détecté de J14 à J 21
Ac détectés à partir de J21
Deux éléments de pronostic
-
réplication virale: ARN plasmatique ou charge virale
niveau de déficit immunitaire : nombre de CD4
-
Cytokines : lors de l’infection : IL2 M-CSF, GM-CSF et TNF alpha : augmentent la réplication
virale
Pro virus : virus dans la cellule lymphocytaire
SI IL-2 augmente, CD4 + augmente avec pro virus dedans = augmentation charge virale
-
HAART = trithérapie : contrôle de la charge viral , augmente les ly CD4 : ca marche jusqu’à
l’échappement
Echappement à la RI
-
Les Ac sont dirigés contre la GP 120 et 41 qui mute constamment
Tropisme immunitaire du VIH : infecte le chef d’orchestre de la RI
Réservoirs viraux
Baisse l’efficacité de la présentation d’Ag HLA (I : endogène, II patho )
N- glycans, diminue l’efficacité de la CPA
Cibles thérapeutiques
-
Blocage de l’entrée virale : anti CD4 soluble, CD4 soluble ect…
Anti Retro Transmission (nucléosidique ou non)
Anti intégrase
Anti protéase(la protéase dégrade la G160 en GP 120 et GP 41 fonctionnelles)
Trithérapie
-
2 inhibiteurs nucléosidique de la RT
+ 1 non nucléosidique ou + un inhibiteur de la protéase
Objectif : maintenir une charge virale indétectable et un nombre de CD4 >500/mm3
Condition de traitement :
- Etre symptomatique
- ou moins de 200 CD4 par mm3
 AVR sans délai
Si asymptomatique : ARV si CD4<350/mm3
Si asymptomatique + CD4>350/mm3 : pas de TTT sauf si charge virale > 100 000 copie/ml
Dans tous les cas, la mise en route du TTT doit être préparée par un travail multidisciplinaire pour
optimiser l’adhésion du patient au traitement . La principal risque est l’échappement au traitement.
On y ajoute un traitement prophylactique des infections opportunistes : bactrim, ganciclovir ect
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