MALADIES MITOCHONDRIALES

MALADIES MITOCHONDRIALES
Qu'est-ce qu'une maladie mitochondriale ?
Les maladies mitochondriales regroupent un ensemble disparate de maladies présentant un lien avec
un trouble de la chaîne respiratoire. Pour comprendre ce que sont ces maladies, il convient de tout
d'abord expliquer ce qu'est une mitochondrie, et sa fonction.
Notre corps se compose d'une quantité innombrable de cellules. Elles sont si petites qu'elles sont
invisibles à l'œil nu mais sont présentes dans tous nos tissus et organes. Il en existe différentes
variétés en fonction de l'endroit où elles se trouvent : dans les muscles, le cerveau, la peau, le foie,
les reins, etc.
Les cellules jouent également un rôle important dans le métabolisme. Une cellule se compose d'un
noyau et de nombreux composants, également appelés organites cellulaires. Ces organites cellulaires
jouent un rôle dans le métabolisme et portent différents noms : peroxysomes, lysosomes, réticulum
endoplasmique, l'appareil de Golgi et les mitochondries.
Illustration 1 : cellule
Dans pratiquement chaque cellule, on retrouve donc des mitochondries. Leur nombre varie d'une
cellule à l'autre (de quelques-unes à plusieurs milliers). Différents processus métaboliques se
déroulent dans une mitochondrie. Tout comme dans le cas d'une cellule, une mitochondrie a
plusieurs composants. Son extérieur se compose de deux couches : une membrane externe et une
membrane interne. L'espace entre les deux membranes porte le nom d'espace intermembranaire et
l'espace intérieur de la mitochondrie porte le nom de matrice mitochondriale.
Appareil
de Golgi
Peroxysome
Noyau
Lysosome
Réticulum
endoplasmique
Mitochondrie
t
Matrice mitochondriale
membrane externe
membrane interne
Espace
intermembra
naire

Illustration 2 : Mitochondrie
L'une des principales tâches de la mitochondrie est son rôle de centrale d'énergie de la cellule. Les
maladies mitochondriales sont donc des maladies dans lesquelles la mitochondrie n'est pas en
mesure de jouer pleinement son rôle de centrale d'énergie. Cette production d'énergie nécessite une
consommation d'oxygène ; le complexe enzymatique qui s'en charge porte le nom de chaîne
respiratoire (d'où la dénomination déficit de la chaîne respiratoire).
Nous allons à présent nous pencher sur différentes étapes de la chaîne respiratoire pour comprendre
ce qui se passe chez les personnes qui souffrent d'une maladie mitochondriale.
Notre alimentation, et principalement les sucres et graisses, fournit de l'énergie à notre corps. Ces
sucres et graisses arrivent dans les cellules où ils doivent être convertis en énergie par la
mitochondrie.
Le sucre, ou glucose, est tout d'abord converti dans la cellule en pyruvate. Lorsque le glucose a été
converti en pyruvate, il doit être acheminé vers la mitochondrie par le biais d'un système de
transport. Il y est alors converti en acétyl-CoA (acétyl-coenzyme A). Une enzyme spécifique est
nécessaire à cet effet : le complexe pyruvate déshydrogénase. Si cette enzyme ne fonctionne pas, ou
pas bien, il est question de problème d'alimentation en énergie. Ces maladies s'apparentent donc
fréquemment aux maladies mitochondriales.
Les graisses sont converties en acides gras qui, tout comme le pyruvate, sont acheminés vers la
mitochondrie par le biais d'un système de transport. Ces acides gras sont également convertis en
acétyl-CoA.
cellule
Mitochondrie
glucose
pyruvate
acides gras
Acétyl-CoA
pyruvate
cellule

Illustration 3 : cellule avec mitochondrie.
Cet acétyl-CoA est ensuite converti en 3 éléments chimiques après avoir fait l'objet de plusieurs
réactions chimiques successives, portant également le nom de cycle de l'acide citrique ou de cycle de
Krebs : 1) NADH, qui est ensuite converti en énergie dans la chaîne respiratoire, 2) FADH², qui est
également converti en énergie dans la chaîne respiratoire et 3) CO² ou dioxyde de carbone, c'est-à-
dire un déchet que le corps évacue pendant l'expiration.
Cette chaîne respiratoire se trouve dans la membrane interne de la mitochondrie et se compose d'un
nombre élevé d'enzymes qui collaborent pour veiller à ce que l'énergie du NADH et du FADH² soit
convertie en énergie utilisable par la cellule. Cette énergie porte le nom d'ATP. Ces différentes
enzymes sont organisées en 5 complexes enzymatiques.
Il est donc question de maladie mitochondriale lorsqu'une erreur survient dans l'un ou plusieurs de
ces processus. Vu que le nombre de mitochondries par cellule diverge et qu'elles sont présentes dans
toutes les cellules, la maladie se traduit également par différents symptômes dans différents
organes.
Quels sont les symptômes ?
Les symptômes sont d'une part la conséquence du déficit en énergie. D'autre part, le pyruvate est, en
cas de déficit de la chaîne respiratoire, également converti en lactate (acide lactique), ce qui peut
induire une « acidification » du sang et du tissu, et donc un dysfonctionnement des organes.
Les symptômes dépendent également des tissus ou organes affectés. Les tissus et organes ayant
besoin d'un important apport en énergie, comme le cerveau, les yeux, le cœur, les reins et les
muscles, sont le plus souvent affectés, et le plus gravement. Parfois, un seul système est affecté,
comme les muscles, mais généralement, plusieurs organes ou tissus sont touchés en même temps.
Voici un aperçu des différents symptômes :
Cerveau : retard de développement, migraine, épilepsie, attaque d'apoplexie, troubles de la
coordination.
Yeux : dégénérescence rétinienne, atrophie du nerf optique, paupières pendantes, glaucome, cécité
Oreilles : perte d'audition, surdité
Muscles : faiblesse musculaire et crampes, fatigue rapide en cas d'effort
Cœur : faiblesse du muscle cardiaque, troubles du rythme cardiaque
Foie : insuffisance hépatique
Intestins : diarrhée, constipation, malabsorption des nutriments

Tous ces symptômes se manifestent également dans le cas de très nombreuses autres maladies. Il est
donc crucial de poser un diagnostic correct.
Évolution de la maladie
Parfois, les enfants sont gravement malades dès leur naissance. Dans d'autres cas, la maladie ne se
manifeste que quelques mois voire années plus tard. Parfois, la maladie est stable, mais elle est
généralement progressive, ce qui signifie qu'il y a un retard progressif. Le traitement vise à stabiliser
la maladie et à lutter contre ce retard. Les dommages provoqués au niveau du tissu sont
généralement irréversibles.
MALADIES MULTISYSTÉMIQUES, AFFECTION MULTI-ORGANES
LES SYMPTÔMES DE LA MALADIE SONT TRÈS DIVERS OU HÉTÉROGÈNES
Répartition :
Au vu des nombreuses maladies mitochondriales, elles sont classées en différents groupes.
Il y a deux répartitions, d'une part en fonction des différents complexes (de la chaîne respiratoire) et
d'autre part en fonction des différents syndromes.
Répartition en complexes :
 Déficit en complexe I
 Déficit en complexe II
 Déficit en complexe III
 Déficit en complexe IV
 Déficit en complexe V
Régulièrement, plusieurs déficits surviennent en même temps. On parle alors de déficit combiné de
la chaîne respiratoire.
Répartition en syndromes :
Un syndrome est en fait simplement le nom qui est donné à une combinaison de symptômes.
Cependant, tous les symptômes du syndrome ne doivent pas se manifester et nombre de patients ne
peuvent être regroupés dans un seul de ces groupes de syndrome. Parfois, la symptomatologie peut
également évoluer d'une symptomatologie à l'autre, ou il peut être question d'une combinaison de
plusieurs syndromes.
 Syndrome de Leigh : encéphalomyopathie nécrosante subaiguë (anomalies IRM). La
symptomatologie clinique présente de nombreuses variations. La maladie se manifeste chez
les nourrissons, mais également chez les adultes. Généralement, les symptômes
commencent chez les bébés et les jeunes enfants. Un nourrisson ou jeune enfant manifeste
généralement des symptômes comme une croissance modérée et une perte de poids, une
perte d'appétit avec faible réflexe de succion, vomissements, faiblesse générale et
développement limité. Un tout-petit peut présenter des signes de retard de développement

ou de régression (perte d'aptitudes), troubles moteurs, mouvements anormaux des yeux,
hypotonie, attaques d'épilepsie, coma et/ou vomissements. Les caractéristiques de la
maladie de Leigh qui se développent ensuite sont principalement d'ordre neurologique. Ce
qui signifie une régression du développement, des mouvements des yeux anormaux, la cécité
(atrophie optique et dégénérescence pigmentée de la rétine), hypotonie, troubles moteurs,
attaques d'épilepsie et problèmes respiratoires. D'autres organes peuvent également être
affectés, comme le cœur, les reins et le foie. Dès que la maladie se manifeste, le patient peut
rapidement régresser. D'autre part, le patient peut se sentir assez bien pendant de longues
périodes, jusqu'à ce que se manifeste une crise, généralement précédée par une infection.
Une perte rapide des aptitudes peut survenir ou des nouveaux symptômes peuvent se
manifester. Le patient va probablement mettre du temps à se rétablir, mais n'y parviendra
jamais totalement. De graves complications peuvent également survenir, comme une
insuffisance respiratoire (affection du tronc cérébral combinée à une défaillance des muscles
respiratoires). La maladie de Leigh connaît des manifestations très diverses et le diagnostic
n'est pas facile à poser, d'autant plus au début. Même l'évolution de la maladie est
extrêmement difficile à prédire. Des études organisées à Nimègue ont démontré que les
déficits en complexe 1 étaient la principale cause de cette maladie grave, suivis par des
mutations de l'ADN mitochondrial, déficit en complexe 4, complexe 5 (NARP), complexe
pyruvate déshydrogénase, biotinidase ou en holocarboxylase synthétase et rarement
d'autres déficits.
 Syndrome MELAS : encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique, pseudo-épisodes
vasculaires cérébraux. L'encéphalopathie se traduit généralement par des attaques
d'épilepsie ou de la démence, souvent combinées à des symptômes comme la migraine ou
des problèmes psychiatriques. Une petite taille et une faiblesse musculaire sont fréquentes.
La plupart des patients développent les premiers symptômes cliniques avant l'âge de 20 ans.
L'atteinte du cœur détermine l'issue de la maladie (cardiomyopathie hypertrophique ou
dilatée, troubles de la conduction cardiaque). Après une attaque, certains patients
conservent une intelligence normale, alors que d'autres souffrent de capacités de
discernement réduites. Un chevauchement avec la maladie de Leigh, MERRF et LHON peut
rendre la symptomatologie complexe. Déficit : mutations spécifiques de l'ADN mitochondrial
(l'ARN de transfert de la leucine 3243 ou 3271, délétions ou duplications rares) ; déficits de
l'ADN nucléaire complexe 1 : ND1, ND5 et ND6.
 Syndrome MERFF : épilepsie myoclonique avec « ragged-red-fibers » (biopsie musculaire ;
pas de présence nécessaire). Neurologique : triade clinique avec épilepsie, épilepsies
myocloniques progressives (secousses musculaires) et ataxie cérébelleuse (troubles de
l'équilibre). Parmi d'autres signes cliniques suggestifs, citons une petite taille, des migraines,
une grande fatigue, syndrome de Wolf-Parkinson-White et diabète (également chez les
membres de la famille du côté de la mère). A distinguer du syndrome MELAS : myoclonies et
lipomes multiples (accumulations graisseuses). Déficit : mutations de l'ADN mitochondrial
spécifique (l'ARN de transfert de la leucine 8344 et 8356) ;
 Syndrome NARP : neuropathie, ataxie, rétinite pigmentaire. Les signes cliniques varient de la
cécité nocturne, de la cécité et de troubles de l'équilibre à une maladie de Leigh, en fonction
du nombre de mitochondries affectées dans les tissus (rétine, cerveau). Il convient de
régulièrement effectuer un EMG sensible en raison de la polyneuropathie. Déficit :
mutations de l'ADN mitochondrial spécifiques (complexe 5, m.8993T>G et une mutation plus
modérée m.8993T>C). La survenue de la mutation m.8993T>G dans >90 % des
mitochondries donne généralement lieu au syndrome Maternal Inherited Leigh également