Stress oxydant et effets cellulaires : cours de pathologie

Kevin CHEVALIER 1
LE STRESS OXYDANT ET SES EFFETS CELLULAIRE :
IMPLICATION EN PATHOLOGIE
I. Définitions
A. Le stress oxydant
Le stress oxydant se définit comme un déséquilibre entre production d'espèces activées de
l'oxygène (EAO) et les défenses antioxydantes.
Les EAO sont des produits normaux de la vie aérobie. Ainsi, la chaîne respiratoire mitochondriale
est la principale source des EAO. 3-5% de l'oxygène consommé est converti en EAO.
B. Les EAO (Espèces Activées de l'Oxygène)
1. Catégories
Il en existe deux grandes catégories :
 Les espèces radicalaires qui sont, ce qu'on appelle les radicaux libres. Ce sont des molécules
avec un électron célibataire. Les principales sont :
 L'anion radical superoxyde O2°- qui est celui produit de façon la plus courante
 Le radical hydroxyle : OH° Il est produit en moins grande quantité mais est très toxique
 Les radicaux lipidiques qui dérivent des acides polyéthylénique comme l'alcoxyle (LO° et
alcoperoxyle (LOO°) avec L : la chaîne grasse
 Le monoxyde d'azote : NO°
 Les espèces non radicalaires comme :
 Le peroxyde d'hydrogène (eau oxygénée) : H2O2
 L'oxygène "singulet" : 1O2

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2. Réactivité des EAO
Ils ont un pouvoir variable : les plus actifs sont probablement le radical hydroxyle (OH°), les
"radicaux lipidiques" et l'oxygène singulet.
Néanmoins, certaines espèces sont relativement peu réactive (H2O2, NO°) mais peuvent être
converties secondairement en espèces hautement réactives.
Le problème c'est que même si ces espèces sont peu agressives au départ, elles peuvent diffuser
dans la cellule, voire même sortir de la cellule pour aller dans le milieu extracellulaire voire même
vers une cellule voisine. Ainsi, s'ils sont convertit d'un état peu réactif à un état réactif on a une
propagation de la toxicité.
C. Conversion des EAO
1. Réaction de Fenton et cycle de Haber-Weiss
La réaction de Fenton et le cycle de Haber-Weiss entraînent la formation du radical hydroxyle en
présence en métaux de transition : Fer, Cu.
La somme de ces deux réactions est appelée cycle de Haber-Weiss :
Il est à noter qu'à partir de 2 espèces assez peu réactives, on a formé le radical OH° qui est lui
extrêmement réactif et beaucoup plus toxique.
On a donc un rôle aggravant des métaux de transition (fer, cuivre) s'ils sont présents à l'état libre.
2. Formation du peroxynitrite et du radical hydroxyle
On a la formation de l'anion peroxynitrite qui est très réactif et détruit les protéines tyrosine.

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II. Principales sources d'EAO
A. La chaine mitochondrial
On a ici une modalisation de la chaîne mitochondriale respiratoire.
Pour ne pas avoir d'accumulation d'EAO, il faudrait que ces 4 étapes soient synchrones. Si 1 ou 2
étapes sont plus lentes que l'étape précédente ou suivante, on aura une accumulation d'un élément.
Ainsi, 3 à 5% de l'oxygène consommé donnera des EAO, principalement l'anion superoxyde O2°-. La
chaîne mitochondriale est donc la principale source d'EAO.
B. L'inflammation (chronique +++)
La voie de la cyclo-oxygénase via la PGH-2-synthase permet la synthèse des prostaglandines
(médiateurs de l'inflammation). Cette synthèse est augmentée en cas de processus inflammatoire
aigue entraînant la production du radical hydroxyle.
NB : On a également la 5-lipoxygénase (synthèse des leucotriènes) qui jouent un rôle.
L'inflammation chronique est donc source+++ d'EAO : cancers, athérosclérose, obésité/diabète II,
resténose, sur stents, maladies dégénératives du SNC (Alzheimer), ou autres : Crohn, …
C. Le NADPH oxydase (PNN, cellules endothéliales)
C'est un système enzymatique membranaire complexe, dépendant de l'activation de récepteurs au
TNF-α, aux agents chémo-attractants, (soit bactériens 5LPS, soit endogènes 5LTB4), ou encore de
l'adhésion des PNN à l'endothélium.
Ce système conduit à l'activation de la NADPH oxydase
On a la mise ne jeu d'un cytochrome spécifique : le cytochrome b558.
Si ce cytochrome est absent, on a une maladie génétique rare : la granulomatose chronique. Dans
cette maladie, on a plus la capacité de réagir contre les infections.

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D. Les "oxydases mixtes" (hydroxylation)
C'est une chaîne de transferts d'électrons, situés principalement dans les hépatocytes, utilisant les
cytochromes de la famille p450.
Ces réactions d'hydroxylation permettent de se débarrasser des xénobiotiques qui sont
hydrophobes. Ainsi, au niveau du foie, via les cytochromes et des hydroxylations, on va les rendre
hydrophiles pour qu'ils soient transportés dans le sang jusqu'au rein pour les éliminer.
C'est une source non négligeable d'espèces activées de l'oxygène.
E. Le radical NO° (monoxyde d'azote)
1. Caractéristiques
C'est un gaz diffusible à très faible distance : de cellule à cellule.
C'est une espèce radicalaire peu réactive produite par les No-synthases à partir de l'arginine.
2. Différents types de NOS
On a des NO-synthase constitutives :
 Les bNOS se trouvent dans le SNC (b pour brain)
 Les eNOS se trouvent dans l'endothélium (e pour endothélium). Elles sont impliquées dans
le tonus vasculaires
Mais on a aussi les iNOS niveau des macrophages, de la glie et qui sont inductibles par les cytokines
de l'inflammation et les constituants des parois bactéries.
Ce NO est relativement peu toxique par lui-même mais peut donner, via des interconversion par
activation des macrophages (iNOS) du peroxynitrite, ou de l'OH°
F. Autres sources d'anion superoxyde, d'eau oxygénée ou de radical hydroxyle
Ils proviennent de :
 La dégradation des bases nucléiques (Xanthine oxydase).
 Les peroxysomes (oxydation d'acides gras, d'acides aminés, etc…)
 Du métabolisme microsomial de l'alcool : voir cours "stéatose"
 L'auto-oxydation des catécholamines (NB : maladies du SNC, exemple : Dopamine et
maladie de Parkinson (voir après))

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G. Les réactions photosensibilisés
Les chromophores endogènes ou exogènes sont capables d'absorber la lumière et de produire des
espèces activées de l'oxygène.
On a deux types de réactions :
 Les réactions de Type I via les chromophores endogènes aboutissent au radical superoxyde
O2°-
 Les réactions de type II sont plus toxiques et produisent l'oxygène singulet 1O2
Ces réactions sont responsables :
 Du photovieillissement de la peau et de la photocarcinogenèse.
 De porphyries cutanées ou de médicaments phototoxiques (comme les fluoroquinolone
utilisés dans le traitement des infections urinaires).
On utilise la PUVAthérapie pour traiter le psoriasis. On donne des molécules : les psoralènes qui
absorbent les UVA réduisant la prolifération cellulaire (effet antimitotique).
La PCT (photochimiothérapie) ou PDT (photodynamicthérapy) permet le traitement de certains
cancers qu'on peut éliminer directement (peau) ou par fibre optique (œsophage, colon, vessie, …).
On injecte un photosensibilisateur comme les porphyries qui s'accumulent au niveau de la tumeur
(x10 ou x20) puis on introduit le fibroscope qui va illuminer juste la tumeur. L'accumulation du
photosensibilisateur est du au fait que ceux-ci son transporté par les LDH qui sont attirés par les
cellules tumorales grandes consommatrices de cholestérol.
H. La gamma-radiolyse de l'eau
L'eau (grande composante corporelle) peut être ionisée par les rayonnements gamma de forte
énergie en donnant à peu près toutes les espèces activées de l'oxygène notamment OH°, O2°-, …
Cette radiolyse se produit lors d'événements accidentels (Tchernobyl, Fukushima) et la radiothérapie
des cancers (fibroses).