LA SCLÉROSE EN PLAQUES ET SON TRAITEMENT PAR

LA SCLÉROSE EN PLAQUES ET SON TRAITEMENT PAR IMMUNOMODULATEURS
Un guide pour le patient, sa famille et l'équipe soignante
INTRODUCTION
Le traitement de la sclérose en plaques (SEP) de forme à poussées et rémissions a
beaucoup évolué ces dernières années. Dans les années 1990, il y a eu l’arrivée de
l’interféron-bêta et de l’acétate de glatiramère. Dans les années 2000, ces produits
ont commencé à être administrés à un stade plus précoce de la maladie, parfois dès
le premier épisode suggérant la SEP. Depuis décembre 2007, une nouvelle classe
de médicaments a été introduite en Belgique : le Tysabri®. Il s’agit d’anticorps ciblant
une protéine située à la surface des globules blancs. Bien qu’il s’avère très efficace
dans la prévention des poussées, ce traitement comporte des risques potentiels. En
février 2012 a été introduit le premier traitement oral contre la SEP, le Gilenya ®.La
Novantrone® est quant à elle utilisée depuis longtemps, bien qu’à des doses limitées
en raison de ses possibles effets secondaires.
L’interféron-bêta et l’acétate de glatiramère restent les deux produits de première
ligne pour le traitement des formes à poussées et rémissions de la sclérose en
plaques. S’ils se montrent insuffisants et que des poussées subsistent, un traitement
au Tysabri®, au Gilenya® ou à la Novantrone® peut être envisagé.
La Ligue de la Sclérose en plaques édite cette brochure à l’intention des patients, de
leur famille et du personnel soignant afin de les informer de la nature et du mode
d'action de ces médicaments ainsi que de leur effet dans les différentes formes de la
SEP.
Votre neurologue est la personne la plus indiquée pour vous guider à travers le flux
d’informations publiées dans diverses brochures et sur l’internet. Ce spécialiste
pourra vous fournir des réponses plus détaillées aux questions qui vous concernent
personnellement et vous aider dans le choix du traitement qui vous convient le
mieux.
LES FORMES DE LA SEP
La SEP peut évoluer de diverses façons. Généralement, la maladie se déclare par
des crises de symptômes neurologiques, également appelées exacerbations ou
poussées, suivies par une rémission totale ou partielle. Entre les poussées, l’état du
patient reste stable ou stationnaire. Cette évolution porte le nom de forme à
poussées et rémissions. De nombreux patients atteints de cette forme de SEP
verront le nombre de crises se réduire, voire disparaître au fil des ans, mais
indépendamment de ces poussées, ils enregistreront une détérioration constante de
leur état. La maladie est alors entrée dans sa phase secondaire progressive. Dans
une petite minorité de cas, la maladie suit un déroulement progressif dès le
début,une forme qualifiée de primaire progressive.
Tous les traitements ayant prouvé une certaine efficacité jusqu’à aujourd’hui sont
positifs surtout dans le sens où ils réduisent le nombre des poussées. Ils n’ont par
contre aucun effet sur la phase progressive de la maladie. Ce qui signifie dès lors
qu’à l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement influençant le déroulement de la
SEP primaire progressive ni de la SEP secondaire progressive lorsque les crises ont
disparu.
TRAITEMENT DE PREMIÈRE LIGNE :L’INTERFÉRON-BÊTA et L’ACÉTATE DE
GLATIRAMÈRE
a. Que sont les interférons ?
Les interférons sont des substances chimiques présentes dans notre organisme. Ils
jouent un rôle essentiel dans la régulation et le fonctionnement du système
immunitaire,qui nous protège des infections, du cancer et autres maladies. Il y a trois
types d'interféron : alpha, bêta et gamma. Tous exercent une action de contrôle sur
la stimulation et l'inhibition du système immunitaire. Dans des circonstances
normales, ils assurent son bon équilibre.
Dans le cas de la sclérose en plaques, il y a une réaction de défense anormale qui
provoque des inflammations de la substance isolante (myéline) formant une gaine
autour des fibres nerveuses du cerveau et de la moelle épinière. De nombreux
chercheurs pensent que l’interféron-gamma contribue fortement au déclenchement
de cette réaction de défense anormale et à la destruction de la myéline qui en
résulte. A l’inverse, l’interféron-bêta inhiberait l’action nocive de l’interféron-gamma
ainsi que la production d’autres substances favorisant l’inflammation.
L’interféron-bêta naturel peut être reproduit artificiellement et en grande quantité
dans des cellules vivantes, en dehors de l’organisme. Ainsi, le Betaferon® (Bayer) et
l’Extavia® (Novartis), l’interféron-bêta 1b, sont produits par des bactéries. L’Avonex®,
l’interféron-bêta 1a de la firme Biogen-Idec, et le Rebif®, l’interféron-bêta 1a de la
firme Merck-Serono, sont quant à eux produits par des cellules de mammifères.
b. Qu’est l’acétate glatiramère ?
L’acétate glatiramère, autrefois connu sous le nom de copolymère-1, est une
substance qui ne se retrouve pas dans l’organisme mais qui présente certaines
similitudes avec des composants de la myéline. Il s’agit d’un produit entièrement
synthétique composé de quatre acides aminés assemblés de façon arbitraire
(alanine, acide glutamique, lysine et tyrosine).
L’acétate glatiramère agit également sur le système immunitaire mais selon un autre
mode d’action que l’interféron-bêta, peut-être en inhibant la multiplication de
certaines cellules qui favorisent la destruction de la myéline.
L’acétate glatiramère de la firme Teva est commercialisé sous le nom de Copaxone®.
c.
Qu’attendre d’un traitement par interféron-bêta ou par acétate glatiramère ?
Ces médicaments ne peuvent pas réparer les dégâts préalablement infligés au
système nerveux. En revanche, ils sont en mesure de ralentir les réactions
d’inflammation du système nerveux ainsi que les symptômes qui vont de pair. Des
études ont démontré que des personnes atteintes de SEP avec poussées qui ont été
traitées à l’interféron-bêta ou à l’acétate glatiramère voyaient le nombre de ces
poussées réduit de 30 % par rapport aux patients n’ayant pas reçu le principe actif.
Aucun effet bénéfique n’a été constaté chez les patients qui ne faisaient plus de
poussées ou n’en avaient jamais eu.
d. Comment stocker et administrer le Betaferon®, l’Extavia®, l’Avonex®, le Rebif® et
la Copaxone® ?
Le stockage des médicaments peut varier en fonction de la substance
utilisée :certains doivent être conservés au réfrigérateur, d'autres peuvent être
conservés à température ambiante.
e. Quels patients peuvent bénéficier d’un traitement par interféron-bêta ou par
acétate glatiramère remboursé par les mutualités ?
Un traitement à l’interféron-bêta ou à l’acétate glatiramère n’a qu’un effet partiel et
coûte plus de 10.000 euros par an. L’INAMI a dès lors soumis son remboursement à
de strictes conditions. Il est réservé aux patients dont la maladie présente de nets
signes d’activité sous la forme de poussées. Tous les produits n’ont pas été étudiés
ou ne démontrent pas d’effet dans toutes les situations, leur indication peut donc
varier. Chaque année, le neurologue doit transmettre au médecin-conseil de la
mutualité du patient un rapport confirmant que ce patient répond bel et bien aux
critères de remboursement.
e1. SEP à poussées-rémissions
Dans le cas d’une SEP à poussées-rémissions, un traitement à l’interféron-bêta ou à
l’acétate glatiramère réduit la fréquence des poussées de 30 %.Le Betaferon®,
l’Extavia®, l’Avonex®, le Rebif® et la Copaxone® peuvent être prescrits lorsque les
conditions ci-après sont remplies :

la sclérose en plaques est de type à poussées et rémissions, cliniquement
prouvée et démontrée par la positivité d'au moins deux des tests
suivants :examen du liquide céphalo-rachidien (prélevé par ponction
lombaire), potentiels évoqués, IRM.

le patient peut marcher plus de 100 m sans aide (ce qui correspond à un
score EDSS inférieur ou égal à 5,5).

le patient a présenté au moins deux exacerbations au cours des deux
dernières années (avec récupération complète ou incomplète), c’est-à-dire la
survenue de nouveaux symptômes ou l’aggravation de symptômes existants,
ayant duré au moins 24 heures, sans fièvre, suivie d’une période stable d’au
moins 30 jours et ayant nécessité un traitement par glucocorticostéroïdes.
Le doute plane quant à la durée du traitement par interféron-bêta mais elle est
généralement très longue.
En cas de poussée intervenant chez une personne traitée à l’interféron-bêta ou à
l’acétate glatiramère, il ne faut pas interrompre le traitement pour administrer des
corticoïdes.
e2. Première poussée et hausse du risque de développer une SEP
Des études cliniques ont montré qu’un traitement à l’interféron-bêta, entamé après
un premier épisode de symptômes neurologiques passagers suggérant une première
poussée de SEP, est susceptible de retarder une deuxième poussée.
Les patients considérés à haut risque de développer une SEP formelle sur la base
des anomalies IRM classiques (9 lésions et une lésion prenant le produit de
contraste) et autres caractéristiques peuvent se voir prescrire et rembourser de
l’Avonex®, du Betaferon®, de l’Extavia® ou de la Copaxone®, moyennant le respect
de certaines conditions.
e3. SEP secondaire progressive
Les résultats des études cliniques consacrées à l’action de l’interféron bêta sur le
déroulement de la SEP secondaire progressive sont moins probants. Dans une
première étude sur le Betaferon® menée en Europe, un faible effet retardateur de la
progression de la maladie a été observé, mais cette action positive n’a pas été
relevée dans une étude américaine sur le même produit. Une étude sur le Rebif® n’a
révéléaucun ralentissement de la détérioration de l’état de l’ensemble de la
population, mais en a enregistré un au sein du petit groupe de patients présentant un
nombre relativement élevé de poussées. Enfin, une étude sur l’Avonex® a observé
un effet positif sur le fonctionnement de la main et du bras mais pas sur la marche.
À l’heure actuelle, les patients belges peuvent demander le remboursement du
Betaferon®, de l’Extavia® et du Rebif® dans les conditions suivantes :

le diagnostic de SEP secondaire progressive est prouvé cliniquement et
s’appuie sur au moins deux des trois tests suivants: examen du liquide
céphalo-rachidien, potentiels évoqués et IRM.

le patient peut marcher au moins 20 m avec appui bilatéral, sans se reposer
(ce qui correspond à un score EDSS inférieur ou égal à 6,5).

le patient a présenté au moins deux poussées au cours des deux dernières
années.
f. Comment évaluer l’efficacité du traitement ?
Compte tenu du fait qu’un traitement à l’interféron-bêta ou à l’acétate glatiramère
n’arrête pas l’activité de la maladie, le patient doit s’attendre à de nouvelles
poussées ou à une détérioration de son état. Toutefois, si, sur une période d’un an,
le nombre de poussées augmente ou que la progression de la maladie s’accélère
par rapport aux années antérieures, il faut envisager d’arrêter le traitement ou d’en
changer.
L’une des raisons à l’origine de cette baisse d’efficacité est l’apparition d’anticorps
contre l’interféron-bêta qui en réduiraient l’action. Ces anticorps peuvent être
dépistés dans le sang. S’ils sont présents en grande quantité, ils peuvent parfois
justifier l’arrêt du traitement.
g. Quels sont les effets secondaires ?
g1. Interféron-bêta
Les effets secondaires immédiats de l’interféron-bêta diffèrent légèrement en
fonction du type d’interféron utilisé et de la manière dont il est injecté.
Une réaction d’inflammation à l’endroit de l’injection et un état grippal dans les
premières semaines suivant le début du traitement ne sont pas rares. Des effets
secondaires limités, décelables dans le sang, sont possibles, surtout au début. Pour
toutes ces raisons, quelques analyses de sang sont souvent effectuées au cours des
premières années. Aujourd’hui, il n’y a aucune évidence pour un éventuel effet
secondaire tardif.
g2. L’acétate de glatiramère
Les effets secondaires de l’acétate de glatiramère sont très restreints. Une réaction
locale à l’endroit de l’injection, caractérisée par une rougeur et un durcissement de la
peau, peut survenir et provoquer une gêne passagère, mais elle disparaît
généralement au bout de quelques semaines. Plus notable est une réaction qui
intervient directement après l’injection chez environ 15 % des patients : rougeur du
visage, douleur à la poitrine accompagnée de palpitations, troubles respiratoires et
angoisse. Ces symptômes durent moins de trente minutes et n’entraînent pas de
complications. Cette réaction interviendra rarement plus d’une fois chez le même
patient.
h. Et en cas de grossesse ?
Rien ne prouve ni n’exclut que l’interféron-bêta et l’acétate de glatiramère aient un
effet néfaste sur le fœtus ou sur le jeune enfant. Par mesure de sécurité, ces
produits ne seront pas prescrits aux femmes enceintes, qui souhaitent l’être ou qui
allaitent.
TRAITEMENT DE DEUXIÈME LIGNE :TYSABRI, GILENYA et NOVANTRONE
Traitement de deuxième ligne parTysabri®
a. Qu’est le Tysabri®?
Le Tysabri®, nom commercial du natalizumab, est un médicament constitué
d'anticorps ciblant une protéine présente à la surface des globules blancs. Il
empêche ainsi ces globules de se fixer aux parois des vaisseaux sanguins. Par
conséquent, le nombre de globules parvenant au cerveau se réduit, tout comme
celui des foyers d’inflammation.
b. Quel est le mode d’action duTysabri® ?
Dans des circonstances normales, la barrière hémato-encéphalique empêche les
globules et autres substances de quitter le système sanguin. Mais pendant les
poussées de SEP, des globules blancs actifs passent du sang au cerveau et à la
moelle épinière. Pour ce faire, ils doivent s'attacher à une protéine (molécule
d'adhésion) de la paroi des vaisseaux. Arrivés dans le cerveau et la moelle épinière,
ces globules blancs provoquent à différents endroits des inflammations responsables
de dégâts au niveau de la gaine de myéline. Le Tysabri® se fixe sur les globules
blancs dans le sang. Il les empêche ainsi de traverser la paroi des vaisseaux et
freine le processus inflammatoire de la SEP.
Des études cliniques ont montré que le Tysabri® diminue de 68 % le nombre de
poussées de SEP sur une période de deux ans, et de moitié le risque de
détérioration de l’état du patient par rapport aux patients traités par placébo. Il s'agit
toutefois d'un traitement préventif qui ne répare pas les dommages préalablement
causés.
c. Comment le Tysabri® est-il administré ?
Le Tysabri® est administré à une dose de 300 mg toutes les 4 semaines par voie
intraveineuse (le plus souvent au bras). Le processus dure environ une heure. Ce
traitement se déroule sous surveillance médicale, le plus souvent à l’hôpital de jour.
d. Qui peut bénéficier de ce traitement ?
Le Tysabri® est destiné aux personnes atteintes d’une SEP à poussées et
rémissions, âgées de plus de 18 ans et qui obtiennent un score EDSS inférieur ou
égal à 6,5, et se trouvent dans l’un des trois cas suivants :

Soit le patient n’a pas suffisamment réagi à un traitement de douze mois
minimum à l’interféron-bêta ; au cours de ce traitement, le patient a connu au
moins une exacerbation invalidante d’une durée minimale de 24 heures, sans
fièvre, et qui a fait suite à une période de stabilité de 30 jours minimum, avec
récupération complète ou incomplète (cette exacerbation est objectivée et
documentée par le médecin spécialiste en neurologie ou neuropsychiatrie
responsable du traitement, et enregistrée dans le dossier du patient), et a
subi une IRM cérébrale au cours des 6 derniers mois montrant au minimum
neuf lésions T2 hyperintenses, ou au moins une lésion rehaussée par
gadolinium.

Soit
le
patient
bénéficiait
déjà
d’un remboursement
du GILENYA
conformément à la réglementation en vigueur.

Soit le patient souffre d’une sclérose en plaques grave de type poussées et
rémissions à évolution rapide, définie par deux exacerbations invalidantes ou
plus par an (ces exacerbations sont objectivées et documentées par le
médecin spécialiste en neurologie ou neuropsychiatrie responsable du
traitement, et enregistrées dans le dossier du patient) et a subi une IRM
cérébrale au cours des 6 derniers mois montrant au moins une lésion
rehaussée par gadolinium ou une augmentation significative des lésions en
T2 par rapport à une IRM cérébrale antérieure récente effectuée moins d’un
an auparavant (soit une nouvelle lésion claire, soit une augmentation de la
taille des lésions antérieures, toujours sur la base de coupes effectuées de
manière absolument identique).Chaque exacerbation a duré au moins 24
heures, sans fièvre, et a fait suite à une période de stabilité, avec
récupération incomplète.
Tous les 6 mois, l'efficacité du traitement devra être confirmée par le fait que la
personne traitée n'a pas eu plus de trois poussées ayant laissé des séquelles
cliniques, et que le score EDSS n'a pas augmenté de plus de 1,0 point lors de deux
examens consécutifs se déroulant à au moins 6 mois d’intervalle. L’EDSS doit être
inférieur ou égal à 6,5.
e. Quels sont les effets secondaires du Tysabri® ?

Effets secondaires les plus courants : infections urinaires, infections des
voies
respiratoires
supérieures,
urticaire,
maux
de
tête,
vertiges,
vomissements, nausées, douleurs articulaires, fièvre et fatigue.

Au cours des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité ont été
observées chez 4 % maximum des patients traités (éruption cutanée, choc,
etc.) pendant la perfusion ou dans l’heure.

L’effet secondaire le plus redoutable est la leucoencéphalopathie multifocale
progressive (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), une infection
progressive du cerveau par le virus JC. Plus de la moitié de la population est
porteuse de ce virus, qui en soi n’est pas dangereux. Mais dans le cadre d’un
traitement par Tysabri®, le virus risque de contaminer le cerveau et
d’entraîner une PML. Si la maladie est dépistée à un stade précoce, son
évolution peut être favorable, voire asymptomatique. Malheureusement, plus
de 20 % des personnes qui développent cette complication ne survivent pas,
et beaucoup d’autres en sortent avec de graves séquelles. On sait
aujourd’hui que le risque de PML augmente si le patient est porteur du virus
JC, qu’il est traité au Tysabri® pendant plus de 2 ans et qu’il a suivi par le
passé des thérapies inhibant le système immunitaire (donc pas les produits
immunomodulateurs comme l’interféron-bêta ou l’acétate glatiramère). L’IRM
peut aider à poser un diagnostic précoce. Une ponction lombaire permet
d’analyser le liquide céphalo-rachidien pour détecter la présence du virus. Au
moindre soupçon d’infection, le traitement au Tysabri®sera immédiatement
interrompu. Il n’existe pas de traitement causal de la PML. Si vous ou votre
famille remarquez un changement de votre état mental ou neurologique,
informez-en votre médecin traitant sans délai.
Traitement de deuxième ligne au Gilenya®
a. Qu’est le Gilenya® et quel est son mode d’action ?
Le Gilenya®, nom commercial du fingolimod, réduit le nombre de nouvelles
inflammations du cerveau et de la moelle épinière en empêchant certains sous-types
de globules blancs de se déplacer librement dans l’organisme et de causer des
dommages au système nerveux central. Il « parque » les globules blancs dans les
ganglions lymphatiques. Un traitement au Gilenya® réduit donc le taux de globules
blancs dans le sang, mais ce taux se normalise dès que le traitement est arrêté. Les
personnes traitées au Gilenya® enregistrent une réduction de 55 % des poussées
par rapport aux patients traités par placébo.
b. Comment est administré le Gilenya® ?
Le Gilenya® s’administre sous forme de pilule à prendre chaque jour.
c. Qui peut bénéficier de ce traitement ?
Le Gilenya® est destiné aux personnes qui sont atteintes d’une SEP à pousséesrémissions, sont âgées de plus de 18 ans et obtiennent un score EDSS inférieur ou
égal à 6,5, et qui sont dans l’un des trois cas suivants :

Soit le patient n’a pas suffisamment réagi à un traitement de douze mois
minimum à l’interféron-bêta ; au cours de ce traitement, le patient a connu au
moins une exacerbation invalidante d’une durée minimale de 24 heures, sans
fièvre, et qui a fait suite à une période de stabilité de 30 jours minimum, avec
récupération complète ou incomplète (cette exacerbation est objectivée et
documentée par le médecin spécialiste en neurologie ou neuropsychiatrie
responsable du traitement, et enregistrée dans le dossier du patient), et a
subi une IRM cérébrale au cours des 6 derniers mois montrant au minimum
neuf lésions T2 hyperintenses, ou au moins une lésion rehaussée par
gadolinium.

Soit
le
patient
bénéficiait
déjà
d’un
remboursement
conformément à la réglementation en vigueur.
du
TYSABRI

Soit le patient souffre d’une sclérose en plaques grave de type pousséesrémissions à évolution rapide, définie par au moins deux exacerbations
invalidantes en une seule année (ces exacerbations sont objectivées et
documentées par le médecin spécialiste en neurologie ou neuropsychiatrie
responsable du traitement, et enregistrées dans le dossier du patient) et a
subi une IRM cérébrale au cours des 6 derniers mois montrant au moins une
lésion rehaussée par gadolinium ou une augmentation significative des
lésions en T2 par rapport à une IRM cérébrale antérieure récente effectuée
moins d’un an auparavant (soit une nouvelle lésion claire, soit une
augmentation de la taille des lésions antérieures, toujours sur la base de
coupes effectuées de manière absolument identique).Chaque exacerbation a
duré au moins 24 heures, sans fièvre, et a fait suite à une période de
stabilité, avec récupération incomplète.
Tous les 12 mois, l'efficacité du traitement devra être confirmée par le fait que la
personne traitée n'a pas eu plus de trois poussées ayant laissé des séquelles
cliniques, et que le score EDSS n'a pas augmenté de plus de 1,0 point lors de deux
examens consécutifs se déroulant à au moins 6 mois d’intervalle. L’EDSS doit être
inférieur ou égal à 6,5.
d. Quels sont les effets secondaires du Gilenya® ?

En début de traitement, le Gilenya® provoque un ralentissement du rythme
cardiaque. Pour contrôler l’évolution de ce trouble, le rythme cardiaque et la
tension artérielle sont surveillés à l’hôpital pendant les 6 premières heures.

Le Gilenya® peut favoriser les infections car les globules blancs circulent en
moindre quantité. Or, ce sont eux qui protègent l’organisme contre les
germes. Une infection des voies respiratoires supérieures et le zona sont
deux infections courantes.

Dans de rares cas, un œdème maculaire peut se développer ; il peut se
manifester par une vue trouble ou une difficulté à distinguer les couleurs et
les détails. Ces manifestations disparaissent généralement avec l’arrêt du
traitement.

Le Gilenya® peut également provoquer des résultats anormaux lors de tests
de la fonction hépatique. Dans de rares cas, ce problème entraîne l’arrêt du
traitement.
Traitement de deuxième ligne à la Novantrone®
1. Qu’est la Novantrone®?
La mitoxantrone est un inhibiteur de la division cellulaire et s’utilise dans le traitement
de certaines formes de cancer. Elle inhibe très fortement le système de défense
immunitaire, notamment les différents types de cellules qui interviennent dans les
réactions immunitaires caractéristiques de la SEP.
2. Comment est administrée la Novantrone® ?
La mitoxantrone est administrée par voie intraveineuse. La dose et la fréquence
peuvent varier. Elle s’administre selon un schéma de traitement mensuel ou
trimestriel. La durée du traitement dépend de l’effet et des effets secondaires.
3. Qui peut bénéficier de ce traitement ?
Les personnes atteintes d’une SEP à poussées et rémissions à développement très
rapide ou d’une SEP secondaire progressive peuvent bénéficier de ce traitement.
4. Quels sont les effets secondaires de la Novantrone® ?
Des études cliniques mentionnent des nausées, des infections urinaires, des
troubles du cycle menstruel et des pertes légères de cheveux. La diminution du
nombre de globules blancs atteint un pic environ 10 jours après l'administration du
traitement,ce qui induit une plus grande réceptivité aux infections. Avant et après le
traitement, des analyses de sang sont effectuées pour suivre son action sur les
globules blancs.
Une administration répétée de Novantrone® peut avoir un effet toxique sur le muscle
cardiaque. Ce problème doit faire l’objet d’un suivi avant et pendant le traitement.
Une légère augmentation du taux de leucémie a également été observée chez les
patients atteints de SEP traités antérieurement à la Novantrone®. Cette complication
peut être traitée par chimiothérapie.
Octobre 2013