Les nouveaux traitements de la SEP.J.C. OUALLET.15-11
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Les nouveaux traitements de la sclérose en plaques Dr Jean-Christophe Ouallet CHU Pellegrin, Bordeaux Réunion du réseau Aquisep 15/11/2014 Indications actuelles: Escalade thérapeutique Elsep Tysabri, Gilenya Interférons Copaxone Aubagio Tecfidera Les indications du Gilenya recommandées par l’AMM européenne sont les mêmes que pour le Tysabri DCINDICATIONS • • • Tysabri est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients suivants : Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement par interféron bêta. Ces patients peuvent être définis comme n'ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron bêta (habituellement d'une durée d'au moins 1 an). Les patients doivent avoir présenté au moins 1 poussée au cours de l'année précédente alors qu'ils étaient sous traitement et doivent présenter au moins 9 lésions hyperintenses en T2 à l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée après injection de gadolinium. Un « non répondeur » peut également être défini comme un patient dont le taux de poussées n'a pas changé ou a augmenté par rapport à l'année précédente ou qui continue à présenter des poussées sévères. ou Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente. PEG-IFN • Le Peginterferon beta-1a (PLEGRIDY) sous forme d’une injection SC tous les 15 jours diminue le risque de progresson du handicap de 38% vs placebo Proportion of Patients with Disability Progression 0.15 Hazard ratio (95% CI)* q4w vs placebo=0.62 (0.40–0.97); P=0.0380 q2w vs placebo=0.62 (0.40–0.97); P=0.0383 0.10 0.05 Placebo (n=500) Peginterferon beta-1a q4w (n=500) Peginterferon beta-1a q2w (n=512) 0 Baseline 12 24 36 48 Time on Study (weeks) Number of Patients at Risk Placebo 500 q4w 500 q2w 512 483 474 482 458 456 453 439 427 430 Disability progression defined as ≥1.0 point increase on the EDSS from a baseline EDSS ≥1.0 sustained for 12 weeks or ≥1.5 point increase on the EDSS from a baseline EDSS of 0 sustained for 12 weeks. *Based on Cox proportional hazards model, adjusted for baseline EDSS (<4.0 vs ≥4.0), and age (<40 vs ≥40 years). Calabresi P et al. Presented at AAN; March 16–23, 2013; San Diego, CA. S31.006. 352 348 355 4 Peginterferon beta-1a (PLEGRIDY): résultats sur 2 ans • Diminution de 37% de la fréquence des poussées (diminution de 49% des poussées invalidantes) • Diminution de 41% du risque de handicap confirmé à 6 mois. • Diminution de 66% des nouvelles lésions actives en IRM • Ces résultats sont très bons, car le groupe contrôle a reçu l’interféron la seconde année. Peginterferon beta-1a (PLEGRIDY): • Seulement 2 injections par mois • Les effets secondaires sont les mêmes que les interférons actuellement disponibles • Devrait être disponible pour l’été 2015 L’acétate de Glatiramère (COPAXONE) • A double dose SC, 3 fois par semaine • Aussi efficace et 2 fois moins d’effet secondaire cutané! • Devrait être disponible fin 2015 (AMM européenne attendue fin 2014) Teriflunomide: AUBAGIO • Un comprimé à 14 mg par jour, pour toutes les formes de SEP évoluant par poussées • Disponible en pharmacie depuis lundi 10 novembre 2014 ! Teriflunomide: Aubagio Effet immunosupresseur modéré. Bonne tolérance générale Taux de pousssées TEMSO TOWER 31,5% 36,3% Progression 29,8% 31,5% RRR=relapse rate reduction 1. O'Connor PW et al. N Engl J Med 2011;365:1293–1303; 2. Kappos L et al. Mult Scler J 2012;18:9–53. Dimethyl Fumarate: TECFIDERA Une gélule dosée à 240 mg matin et soir • Pour toutes les formes de SEP évoluant par poussées • Effets secondaires: bouffées de chaleur / vasomotrices, troubles digestifs, baisse des lymphocytes TECFIDERA diminue de 49% le risque de présenter une poussée sur 2 ans 0.6 Hazard ratio (95% CI): DMF x2/j vs placebo=0.51 (0.40, 0.66); 49% risk reduction; P<0.001 Patients with Relapse 0.5 0.46 0.4 0.3 0.27 0.2 0.1 Placebo (n=408) DMF 240 mg x2/j (n=410) 0 BL 12 24 408 410 356 353 321 324 36 48 60 Time on Study (weeks) 72 84 96 205 255 190 243 115 154 Number of Patients at Risk Placebo 240 mg x2/j Gold R. et al. N Engl J Med. 2012 282 303 243 286 224 267 Proportion of Subjects with 12 Weeks of Confirmed Disability Progression TECFIDERA réduit sur 2 ans de 38% le risque de progression du handicap maintenue à 12 semaines 0.3 HR (95% CI): DMF 240 mg x2/j vs placebo=0.62 (0.44, 0.87); 38% risk reduction, P=0.005 0.27 0.2 0.16 0.1 Placebo (n=408) DMF 240 mg x2/j (n=409) 0 BL Number of Patients at Risk Placebo 408 240 mg x2/j 409 12 24 375 359 345 333 Gold R. et al. N Engl J Med. 2012 36 48 60 Time on Study (Weeks) 319 325 291 304 265 290 72 84 96 242 278 224 267 129 167 Les nouveaux traitements à venir: anticorps monoclonaux (Mab) Alemtuzumab IV (LEMTRADA). Efficacité: réduction poussées de 75 % (phase II) Mab anti-CD52 (Lymphocytes / monocytes). Commercialisation attendue: été 2015 Daclizumab SC. Efficacité: réduction poussées de 62% (phase II) Mab anti-CD25-bloquant récepteur alpha IL2 LT et NK reg. Commercialisation attendue: 2016 Ocrelizumab IV 2 X/ an (nouvelle version du RITUXIMAB). Efficacité: réduction poussées de 73 % (phase II) MAB anti-CD20 LB. Commercialisation attendue: 2016 Les essais thérapeutiques en cours pour le traitements des formes progressives • Le Cyclophosphamide (Endoxan): résultat positif (Etude PROMESS) En cours: • Le Fingolimod (Gilenya): étude INFORMS • Le Siponimod: étude EXPAND • L’Ocrelizumab: étude ORATORIO • Le Natalizumab (Tysabri): étude ASCEND Double-blind randomized controlled study of cyclophosphamide versus methylprednisolone in secondary progressive multiple sclerosis : the PROMESS study. Brochet B*, Deloire M*, Perez P**, Loock T*, Baschet L**, Ouallet JC*, Ruet A*. for the PROMESS study group. *Department of Neurology, CHU de Bordeaux, France ** USMR, CHU de Bordeaux, France PROMESS Study • Lille (2) Etude randomisée en double aveugle IV cyclophosphamide (ENDOXAN) comparé à IV SOLU-MEDROL • Caen Metz Paris Rennes Strasbourg Poissy Créteil Nancy Dijon Nantes Besançon Angoulême Lyon Clermont Nîmes Nice Bordeaux Pau Montpellier V13 V19 V20 Marseille MP 1/month V1 y1 Every 2 months V2 y2 CPM V19 V20 V13 Randomization IV 27 centres in France centre coordinateur: CHU Bordeaux Sponsor: CHU Bordeaux ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00241254 EDSS progression (aggravation du handicap) Multi-state model: HR = 0,42 [0,19 ; 0,92] EDSS aggravation (confirmé) initial Le risque d’aggravation est 2,4 moindre sous cyclophosphamide (ENDOXAN) que sous methylprednisolone (SOLU-MEDROL) En cours: • Le Fingolimod (Gilenya) dans la SEP Primaire Progressive (PP): étude INFORMS Résultats en décembre 2014 ! • Siponimod: étude EXPAND (SEP SP) • Ocrelizumab: étude ORATORIO (SEP PP) • Natalizumab (Tysabri): étude ASCEND (SEP SP) Le traitement des symptômes: Fampridine (FAMPYRA©): • amélioration des troubles de la marche des patients atteints de SEP (EDSS 4 discret trouble de marche à 7: 2 aides pour faire quelques mètres). Dans les études : 40% de répondeurs en moyenne. Améliore la conduction nerveuse. – 70% de répondeurs dans la vraie vie – augmentation de 25% de la vitesse de marche en moyenne • utilisable quel que soit la forme de SEP, progressive ou rémittente • 2 cp par jour par voie orale en dehors des repas à 12 h d’intervalle • Test d’efficacité de la marche avant et après deux semaines de traitement. il n’est pas recommandé de poursuivre le traitement en l’absence de bénéfice ressenti par le patient • Contre-indication en cas d’épilepsie et insuffisance rénale (clairance de créatinine < 80ml/min). 12 heures La fampridine est un inhibiteur des canaux potassiques. En bloquant les canaux potassiques, la fampridine prolonge la repolarisation et améliore la formation du potentiel d’action au sein de la fibre nerveuse. Le traitement des symptômes • La toxine botulique (Botox) pour les vessies hyperactives (impériosités urinaires) • Cannabinoïdes (Sativex) pour la spasticité La rééducation des troubles neuropsychologiques • La remédiation cognitive • Etude REACTIV • Un bilan des difficultés est réalisé (troubles de l’attention, difficultés aux taches divisées, mémoire, fatiguabilité…) • Une rééducation (« remédiation ») spécifique des troubles est ensuite proposée Conclusion • Les nouveaux traitements sont nombreux et très prometteurs ! Mode d’action et efficacité comparée des nouveaux traitements de fond N OM N om de spe cia lité IN D U S T R IE P H AR MA ET UDES MOD E D 'ACT ION agoniste des récepteurs sphingosine 1 phosphate (S1P) des lympho T et B FINGOLIMOD FTY 720 FGLM GILENYA NOVARTIS Interferon Peg Plegridy BIOGEN-IDEC ADVANCE IMMD Inteferond retard TEVA TEVA-ACTIVE BIOTECH GALA ALLEGRO (G. COMI) BRAVO TEMSO (phase III) TOWER TENERE TOPIC IMMD Tolerance immune IMMD nfkB Acétate de Glatiramère Copaxone 1 jour/2 LAQUINIMOD LAQ TERIFLUNOMIDE Aubagio SANOFI-AVENTIS BG-12 DIMETHYLFUMARATE Tecfidera BIOGEN-IDEC ALEMTUZUMAB Lemtrada DACLIZUMAB OCRELIZUMAB nouvelle version du RITUXIMAB Etudes de Phase 2 Anti-Lingo1 TRANSFORMS FREEDOMS INFORMS CAT E GOR IE DEFINE CONFIRM CAMMS223 Genzyme/Bayer/SanofiCARE-MS I et II DECIDE BIOGEN-IDEC SELECT ROCHE BIOGEN OPERA IMS IMS inhibiteur de la synthèse de la pyrimidine ACT ION D AN S LA INDICATION et disponibilité V OIE / D OS E AV AN T AGE S sur le s poussé e s SEP séquestre celles de NTZ Disponible les lymphocyte s au niveau PO/0,5 mg réduction p de 54% des gg lymphatique s regulateur des Fin 2015 SC lymphocyte s réduction p de 36 % SC Réduction de 34% neuroprotecteur effet sur les LT proinflammatoir es 2015 PO/0,6 mg réduction p de 23 % oct-14 PO réduction p de 30 % réduction p de 53% IMMD activation de la voie Nrf2 janv-15 PO MAB anti-CD52 janv-15 PO MAB anti-CD25-bloquant récepteur alpha IL2 LT et NK reg 2016 SC MAB anti-CD20 LB 2016 IV 2 X/ an L et monocytes réduction p de 75 % (phase II) réduction p de 62% (phase II) réduction p de 73 % (Phase II) Remyélinisation
