II. Phase 1
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Date : 20/09/2016 Plage horaire : 14h00 – 16h00 Promo : DFGSM2 2015-2016 Enseignant : Dr. Guérin-Dubourg Ronéistes : AH-HOC Emilie et MEZINO Leslie UE3 – Guérin-Dubourg Développement clinique du médicament I – Introduction 1. Les objectifs du développement d’un médicament 2. Les phases de développement d’un médicament II – Phase 1 1. Généralités 2. Objectifs: Evaluation de la sécurité 3. Méthodologie 4. Exemple du developpement d’un médicament anti-hypertenseur 5. Fin de phase 1 III – Phase 2 1. Généralités 2. Objectifs 3. Méthodologie IV – Phase 3 1. Généralités 2. Objectifs: EFFICACITE et sécurité 3. Méthodologie V – Phase 4 1. Généralités 2. Objectifs: SECURITE 3. Méthodologie 1 I. Introduction On va passer la recherche amont, en gros comment on part d’une cible pour faire une molécule principe active qui a une certaine mobilité, un certain effet in vitro. Déjà vu l’année dernière. Le développement pré-clique c’est essentiellement de la toxicologie, on fait un peu de relation dose-effet sur l’animal et des modèles in vitro. Anticipation effets toxiques d’un médicament pour assurer que chez l’humain on aura pas de toxicité. Ce qui va être vraiment intéressant c’est le développement clinique. À partir du moment où on fait des études sur l’Homme il faut respecter certaines règles, montrer patte blanche au comité d’éthique, comité de protection des personnes, à l’ANSM… Il faut que ça soit structuré, démontré, en amont, il y a un travail méthodologique de description du projet qui est très long qui peut être plus long que les études en elles-mêmes. C’est vraiment un travail bibliographique important. Critères de jugement. 1. Les objectifs du développement d’un médicament Quand on est dans les essais cliniques on ne parle plus de recherche fondamentale ni d’accompagnement par des institutions nationales (INSERM, CNRS…). À partir du moment où on est dans le développement clinique, on est dans des études à promotion industrielle. Chaque étude est faite par un promoteur qui veut mettre sur le marché son médicament et qui a pour objectif que ça passe, pas de là à tricher mais il va bien enjoliver les choses. 1. Etablir: La sécurité - L’innocuité - La qualité de la forme pharmaceutique 2. Obtenir l’AMM (+++): Autorisation de Mise sur le Marché Au delà de l’AMM, l’ASMR doit être déterminé: Si insuffisante, pas de remboursement, donc pas de rentabilité. 2 Dans la phase clinique, on va surtout prouver l’efficacité du médicament, sauf dans la phase1. On est dans un raisonnement initialement très mécanistique, très physiopathologique où on se dit que si on est agoniste de telle chose ou antagoniste de telle chose on va lever le mécanisme pathologique, ce qui n’est pas toujours vrai. Il faut donc le prouver après sur l’être humain, pour savoir si l’introduction d’un effet qu’on a montré in vitro ou sur l’animal va avoir un bénéfice à la fin en terme de morbidité, de mortalité, d’effet sur la physiologie de base… D’autres essais clinique peuvent être effectués post-AMM (phase 4) pour s’assurer de l’efficacité dans d’autres indications. 2. Les phases de développement d’un médicament 1. Développement pré-clinique (modèle animal) 2. Développement clinique (chez l’homme), comportant trois phases essentielles: Phase 1 - Phase 2a et 2b - Phase 3 Ce sont des phases plutôt expérimentales, avec des protocoles d’essais thérapeutiques et cliniques sur des groupes d’individus bien identifiés. 3 Tableau source de plein de QCM ! Critère mortalité phase 3: Impossible car perte de temps +++. Obligation de trouver des critères de jugement autres que morbidité/mortalité. 3. Développement post AMM (commercialisation) - Phase 4: études épidémiologiques observationnelles où on va regarder sur un temps défini l’effet du médicament sur une population. Ce sont des études de pharmacovigilance. On sera amené à faire des études proches de celles de phase 3 qui auront vocation de faire des extensions d’indication d’un médicament. Quand on obtient une AMM souvent c’est pour une indication précise. II. Phase 1 1. Généralités Phase réalisée après l’expérimentation animale. Le développement pré-clinique a vérifier chez l’animal: - La sécurité - L’effet pharmacologique. Intéressant de savoir juger de la pertinence d’un critère de jugement. La phase 1 va vérifier la tolérabilité et la pharmacocinétique. Caractéristiques: 4 - Phase de première administration à l’homme - Population: volontaires sains (sauf exception anticancéreux, antirétroviraux administration chez des patients par soucis de déontologie) - Faible nombre de participants - Durée courte (semaine) On ne mesure pas forcément l’effet, on va donner des doses importantes pour voir les effets secondaires et les effets indésirables qu’on n’aura pas décelé dans les modèles in vitro ou sur les animaux. Les volontaires sains sont souvent recrutés dans les villes étudiantes en Métropole en échange d’une rémunération, mais ce n’est évidemment pas sans risque. 2. Objectifs: Évaluation de la sécurité → Déterminer l’ordre de grandeur des doses tolérées (DMT): voir à quelle posologie on va avoir les effets secondaires. → Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques chez l’homme. C’est la première phase d’administration à l’Homme! On est très peu dans des essais cliniques structurés et méthodologiques, on est surtout dans des essais pharmacocinétiques. On ne va pas comparer un groupe de sujets sains à un autre. - Réalisés sur de petits effectifs; - Administrations uniques de doses croissantes (doses croissantes à différents groupes, pas à la même personne) et répétées (mais pas sur la même personne); - Etudes pharmacocinétiques (prises de sang, prélèvements d’urine, LCR…); - Identification des métabolites; - Etude de biodisponibilité, de linéarité; - Études des voies d’administration; - Etudes du polymorphisme génétique des biotransformations du médicament. Aujourd’hui on se rend compte que les modèles in vitro sont parfois plus pertinents que les modèles humains. La pharmacocinétique est évaluée en priorité chez les sujets sains. Risque maîtrisé mais existe quand même, même si sociétés très sérieuses (Ex: essai de Rennes.). 3. Méthodologie Recherche de la dose: études non comparatives. Modalités de recherche de la dose 1. Dose de départ 2. Progression de la dose: - Objectifs parfois opposés: innocuité ou efficacité. 5 - Augmentation progressive chez volontaire successifs jusqu’à l’apparition d’un effet pharmacologique quelconque qui peut être l’effet recherché où l’effet secondaire. - Dose unique par sujet La pharmacovigilance commence à la phase 1 et ne s’arrête plus jamais, donc surveillance des effets indésirables à toute les phases! On voit si la dose à laquelle apparaissent les effets secondaires est proche de celle qui a été évaluée comme la future dose d’efficacité thérapeutique. Étude pharmacocinétiques: - voies d’administration et les différentes biodisponibilités selon celles-ci. - rythme d’administration - choix de la forme galénique (si plusieurs) 4. Exemple du développement d’un médicament antihypertenseur Rappel: l’HTA est un facteur de risque cardiovasculaire, au même titre que l’âge, sexe (et ménopause), tabac, cholestérol LDL bas niveau de cholestérol HDL, diabète… L’HTA expose à des complications cardiovasculaires: infarctus du myocarde, AVC, décès cardiovasculaires… Elle nécessite d’être traitée. Objectif des anti-hypertenseurs: contrôler l’HTA dans le but de limiter les risque cardiovasculaires ( mais attention : on ne supprime néanmoins pas forcément les risques cardiovasculaires en limitant l’HTA.) En bloquant l’entrée du Ca2+ par blocage du canal calcique de type L (antagoniste) à relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire à baisse des résistances artérielles 6 périphériques à baisse de la pression artérielle à hypotension à diminution des événements cardiovasculaires. Chez 16 volontaires sains, aux doses de 25, 50, 75, et 100 mg, on a une bonne tolérance clinique: - quelques céphalées à la dose 100mg - pas d’hypotension orthostatique, → Recherche de dose - pas de modifications de l’ECG Et on a une bonne tolérance biologique (des enzymes hépatiques…). Chez 10 volontaires sains, à la dose de 50 mg et 100 mg, on a: - une biodisponibilité de 80% → Pharmacocinétique - demi-vie d’élimination de 24h - volume de distribution: 15L/kg 5. Fin de phase 1 → Détermination de la dose max tolérée (DMT): on ne dépasse JAMAIS cette dose. → Premiers effets indésirables en termes quantitatifs et qualitatifs relevés. → Caractérisation de la dose non acceptable. → Proposition de la dose thérapeutique en vue des essais de phase 2. Question: En phase 1, on a pas normalement plus de patients ? Dans cet essai on en a que 16… Réponse: Problèmes de recrutement des volontaires sains (il faut qu’ils aient une hygiène de vie irréprochable) et économiques (les volontaires doivent être rémunérés). III. Phase 2 1. Généralités Question: Patients de phase 2 payés? Réponse: En phase 3 c’est sûr que non, mais en phase 2 je ne sais pas Question: Dans les QCMS vous parlez de patients pour sujets malades uniquement? Réponse: Oui, les questions ne seront pas tordues. On essaie au mieux de limiter la variabilité de réponse aux médicaments. - Réalisée avec des patients (sujets malades) - Petit nombre de patients sélectionnés: groupe homogène - Limite la variabilité de réponse: voir sur un groupe important si statistiquement il y a des différences significatives entre un groupe traité et un groupe non traité. - Traitement de courte durée 7 Recherche d’efficacité et d’activité. Recherche de l’effet dose-réponse (zone de linéarité, marge thérapeutique à terme...) 2. Objectifs - Vérifier l’effet pharmacologique attendu - Rechercher la dose thérapeutique - Repérer les effets indésirables éventuels et s’il y a certains facteurs de risque de leur survenue - Repérer les interactions éventuelles. - Études pharmacocinétiques en condition pathologiques (insuffisance hépatique et rénale) 3. Méthodologie Vérifier l’effet pharmacologique: Critère de Jugement. Il faut être très vigilant par rapport çà, le critère doit être vraiment pertinent car on peut avoir des biais qui surviennent rapidement. Il y a toujours un critère de jugement principal, et des critères de jugement secondaires. Critère intermédiaires = effet. (surtout phase 2 et phase 3) Clinique (fonctionnel): exemple le débit cardiaque. Biologique: exemple la glycémie Avantages: mesure rapide de l’effet. Pas trop invasif. Inconvénient: pertinence clinique incertaine (y a t’il une ASMR?) Critère de substition = EFFET + INTERET CLINIQUE La pertinence clinique est admise/prouvée Exemple: la rigidité artérielle est un risque cardiovasculaire (vitesse de l’onde pouls) ou la mesure de l’épaisseur de la paroi artérielle. Phase IIa : explorative (voir quel effet à quelle dose) Etudes non comparatives, évaluation efficacité (Oui ou Non). Variation de la dose chez un même sujet. Pas forcément pharmacocinétique. Exemple du JB007 : 8 Phase IIb : confirmatoire (courbe dose-efficacité) Relation dose-effet Études comparatives Randomisées (tirage au sort) Simple ou double aveugle Courte durée de traitement Exemple du JB007 : Dans ce groupe, les patient sont leur propres témoins: Ils ont été pris avant la prise du traitement, puis après. Si on a pas de significativité (marque avec l’étoile sur le graphique), on ne tient pas compte des résultats, même si ceux-ci paraissent plus bas sur le graphique. Ici, à 100 mg on a déjà l’effet maximum, donc on considère que c’est notre DMT. IV. Phase 3 1. Généralités - Sujets malades - Plus grand nombre de sujets (parfois des milliers d’individus). Mais attention, le nombre élevé d’individus ne signifie par forcément la pertinence de l’effet. - Traitement de plus longue durée (approche situation thérapeutique), sur le long terme s’il y a une raison (sachant qu’un traitement par ATB dure 15 jours, on ne donnera pas 3 mois de traitement aux sujets de l’étude). Réduction de la durée de l’essai « parce qu’il faut avancer ». 2. Objectifs: EFFICACITE et sécurité - Confirmer l’efficacité (plus que l’efficacité, on évalue la supériorité du traitement par rapport à un autre) attendue du produit dans l’indication envisagée sur un groupe large de patients représentatifs de la population malade (extrapolation pertinente) Pour essayer de ressembler à la vraie vie. Notre choix dépend des critères d’inclusion qu’on va définir. On ne s’intéresse pas à la pharmacocinétique et autres critères, on cherche simplement à répondre à « ai-je une amélioration de l’état de mon patient avec mon médicament versus avec le placebo ? » par « c’est mieux/moins bien/pareil ». Insiste sur le fait qu’il faut n’y avoir qu’une unique question à laquelle on apporte une unique réponse pour avoir une méthodologie qui tienne la route. - Identifier les effets indésirables éventuels: incidence et facteurs de risque. Documenter les interactions éventuelles. 3. Méthodologie Les essais cliniques de phase 3 sont publiés au grand public, donc ce sont ceux que nous devront analyser en tant que praticien. Efficacité: critère de jugement principal et pertinent. Critère de morbidité ou de mortalité: (critère idéal ++, mais on n’a pas le temps sauf pour les anti-cancéreux) - Avantage: pertinence clinique - Inconvénient: mesure lente de l’effet du médicament Critère intermédiaire à défaut de critères plus pertinents… (Baisse de la pression artérielle pour le JB007: ne renseigne pas sur une baisse de la mortalité ou de la morbidité) Réponse à une question: « La recherche clinique en cancérologie est très particulière: on ne va pas hésiter à inclure dans un protocole un patient puisqu’on n’a pas de meilleur traitement ou d’alternative à leur proposer. Par ailleurs, plus on va prendre des critères d’inclusion stricts, plus le nombre d’individus observés peut être réduit puisqu’on va montrer des choses avec un petit nombre d’individu, sans biais. » Phase 3 vous comparez toujours. ÉTUDES COMPARATIVES (+++): démonstration = essais pivots Groupes parallèles/ homogènes. Double aveugle la plupart du temps Bras de traitement (randomisé, évite le biais) Placebo ou produit de référence (éthique) Suivi strict des différents groupes Etudes non comparatives: observation —> Ce sont des exceptions. Tolérance à long terme Observations d’effets indésirables tardifs (si traitement au long cours !!) Exemple du JB007 : 10 On va chercher à montrer l’efficacité du JB007 (dose initiale et dose d’entretien, en fréquence de prises) en comparaison à d’autres diurétiques ou placebo. Une population donnée à une répartition gaussienne (qui respecte la loi normale), souvent on évalue les différences significatives entre des populations gaussiennes: d’où un P<0.05 (audessus, il n’y a aucune valeur mathématique). Se méfier de ce critère de jugement intermédiaire qui ne prouve pas de diminution de la mortalité ou de la morbidité. De plus, avec ce schéma, on ne peut pas statuer sur les efficacités réciproques de JB007 et de ARA2. On ne sait rien ici sur l’ASMR. Différence significative: Lorsque P < 5 %. ex: P<0,1 —> Aucune valeur de l’étude. II. Phase 4 1. Généralités - Fait suite à l’AMM: réalisée dans un pays ayant AMM - Sujets malades (permet d’augmenter le nombre de patients observés) - Très grand nombre de patients (on parle de cohortes, avec plusieurs milliers d’individus, plusieurs pays, régions, etc.) - Traitement de très longue durée - Etudes de pharmacovigilance au long cours. - Evaluer l’efficacité du produit dans la vraie vie. - Possibilité de compléter ces études pour permettre de faire des extensions d’indications de ce médicament. - Souvent en phase 4 qu’on va réellement montrer l’efficacité du médicament avec des critères de morbidité et de mortalité. 2. Objectif : SÉCURITÉ - Vérifier efficacité du produit - Préciser incidence des effets indésirables (facteurs de risque) - Dépister effets indésirables rares graves 11 3. Méthodologie Etudes non comparatives (souvent): notification spontanée des effets indésirables. Etudes comparatives : - Études de cohortes (exposés – non exposés) Plus on veut être précis, plus il faut inclure d’individus dans l’étude. - Études cas-témoins (rétrospectives) On se rend compte que quelques effets secondaire étaient appréhendés dès les études précliniques, et qu’au contraire certains n’étaient pas du tout attendus (ex : la toux). C’est à la phase 4, pour ce médicament qu’on évalue réellement l’efficacité, la supériorité du traitement puisqu’on a le temps d’évaluer le risque cardiovasculaire de manière plus pertinente et à long terme. 12
