II. Phase 1

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Date : 20/09/2016 Plage horaire : 14h00 – 16h00
Promo : DFGSM2 2015-2016
Enseignant : Dr. Guérin-Dubourg
Ronéistes : AH-HOC Emilie et MEZINO Leslie
UE3 – Guérin-Dubourg
Développement clinique du médicament
I – Introduction
1. Les objectifs du développement d’un médicament
2. Les phases de développement d’un médicament
II – Phase 1
1. Généralités
2. Objectifs: Evaluation de la sécurité
3. Méthodologie
4. Exemple du developpement d’un médicament anti-hypertenseur
5. Fin de phase 1
III – Phase 2
1. Généralités
2. Objectifs
3. Méthodologie
IV – Phase 3
1. Généralités
2. Objectifs: EFFICACITE et sécurité
3. Méthodologie
V – Phase 4
1. Généralités
2. Objectifs: SECURITE
3. Méthodologie

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I. Introduction
On va passer la recherche amont, en gros comment on part d’une cible pour faire une
molécule principe active qui a une certaine mobilité, un certain effet in vitro. Déjà vu l’année
dernière.
Le développement pré-clique c’est essentiellement de la toxicologie, on fait un peu de relation
dose-effet sur l’animal et des modèles in vitro. Anticipation effets toxiques d’un
médicament pour assurer que chez l’humain on aura pas de toxicité.
Ce qui va être vraiment intéressant c’est le développement clinique. À partir du moment où
on fait des études sur l’Homme il faut respecter certaines règles, montrer patte blanche au
comité d’éthique, comité de protection des personnes, à l’ANSM… Il faut que ça soit
structuré, démontré, en amont, il y a un travail méthodologique de description du projet qui
est très long qui peut être plus long que les études en elles-mêmes. C’est vraiment un travail
bibliographique important.
Critères de jugement.
1. Les objectifs du développement d’un médicament
Quand on est dans les essais cliniques on ne parle plus de recherche fondamentale ni
d’accompagnement par des institutions nationales (INSERM, CNRS…). À partir du moment
où on est dans le développement clinique, on est dans des études à promotion industrielle.
Chaque étude est faite par un promoteur qui veut mettre sur le marché son médicament et qui
a pour objectif que ça passe, pas de là à tricher mais il va bien enjoliver les choses.
1. Etablir:
La sécurité
- L’innocuité
- La qualité de la forme pharmaceutique
2. Obtenir l’AMM (+++): Autorisation de Mise sur le Marché
Au delà de l’AMM, l’ASMR doit être déterminé: Si insuffisante, pas de remboursement,
donc pas de rentabilité.

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Dans la phase clinique, on va surtout prouver l’efficacité du médicament, sauf dans la phase1.
On est dans un raisonnement initialement très mécanistique, très physiopathologique où on se
dit que si on est agoniste de telle chose ou antagoniste de telle chose on va lever le mécanisme
pathologique, ce qui n’est pas toujours vrai. Il faut donc le prouver après sur l’être humain,
pour savoir si l’introduction d’un effet qu’on a montré in vitro ou sur l’animal va avoir un
bénéfice à la fin en terme de morbidité, de mortalité, d’effet sur la physiologie de base…
D’autres essais clinique peuvent être effectués post-AMM (phase 4) pour s’assurer de
l’efficacité dans d’autres indications.
2. Les phases de développement d’un médicament
1. Développement pré-clinique (modèle animal)
2. Développement clinique (chez l’homme), comportant trois phases essentielles:
Phase 1
- Phase 2a et 2b
- Phase 3
Ce sont des phases plutôt expérimentales, avec des protocoles d’essais thérapeutiques
et cliniques sur des groupes d’individus bien identifiés.

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Tableau source de plein de QCM !
Critère mortalité phase 3: Impossible car perte de temps +++. Obligation de trouver des
critères de jugement autres que morbidité/mortalité.
3. Développement post AMM (commercialisation)
- Phase 4: études épidémiologiques observationnelles où on va regarder sur un
temps défini l’effet du médicament sur une population. Ce sont des études de
pharmacovigilance. On sera amené à faire des études proches de celles de phase 3
qui auront vocation de faire des extensions d’indication d’un médicament. Quand on
obtient une AMM souvent c’est pour une indication précise.
II. Phase 1
1. Généralités
Phase réalisée après l’expérimentation animale.
Le développement pré-clinique a vérifier chez l’animal:
- La sécurité
- L’effet pharmacologique.
Intéressant de savoir juger de la pertinence d’un critère de jugement.
La phase 1 va vérifier la tolérabilité et la pharmacocinétique.
Caractéristiques:

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- Phase de première administration à l’homme
- Population: volontaires sains (sauf exception anticancéreux, antirétroviraux administration
chez des patients par soucis de déontologie)
- Faible nombre de participants
- Durée courte (semaine)
On ne mesure pas forcément l’effet, on va donner des doses importantes pour voir les effets
secondaires et les effets indésirables qu’on n’aura pas décelé dans les modèles in vitro ou
sur les animaux.
Les volontaires sains sont souvent recrutés dans les villes étudiantes en Métropole en échange
d’une rémunération, mais ce n’est évidemment pas sans risque.
2. Objectifs: Évaluation de la sécurité
→ Déterminer l’ordre de grandeur des doses tolérées (DMT): voir à quelle posologie on
va avoir les effets secondaires.
→ Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques chez l’homme. C’est la première
phase d’administration à l’Homme!
On est très peu dans des essais cliniques structurés et méthodologiques, on est surtout dans
des essais pharmacocinétiques. On ne va pas comparer un groupe de sujets sains à un autre.
- Réalisés sur de petits effectifs;
- Administrations uniques de doses croissantes (doses croissantes à différents groupes, pas à la
même personne) et répétées (mais pas sur la même personne);
- Etudes pharmacocinétiques (prises de sang, prélèvements d’urine, LCR…);
- Identification des métabolites;
- Etude de biodisponibilité, de linéarité;
- Études des voies d’administration;
- Etudes du polymorphisme génétique des biotransformations du médicament. Aujourd’hui on
se rend compte que les modèles in vitro sont parfois plus pertinents que les modèles humains.
La pharmacocinétique est évaluée en priorité chez les sujets sains. Risque maîtrisé mais existe
quand même, même si sociétés très sérieuses (Ex: essai de Rennes.).
3. Méthodologie
Recherche de la dose: études non comparatives.
Modalités de recherche de la dose
1. Dose de départ
2. Progression de la dose:
- Objectifs parfois opposés: innocuité ou efficacité.