UE3-Guerin_Dubourg-Developpement_Clinique (word)

UE3 – Guérin-Dubourg
Développement clinique du médicament
I. Introduction
On va passer la recherche amont, en gros comment on part d’une cible pour faire une
molécule principe active qui a une certaine mobilité, un certain effet in vitro.
Le développement pré-clique c’est essentiellement de la toxicologie, on fait un peu de relation
dose-effet sur l’animal et des modèles in vitro.
Ce qui va être vraiment intéressant c’est le développement clinique. À partir du moment où on
fait des études sur l’Homme il faut respecter certaines règles, montrer patte blanche au comité
d’éthique, comité de protection des personnes, à l’ANSM… Il faut que ça soit structuré,
démontré, en amont, il y a un travail méthodologique de description du projet qui est très long
qui peut être plus long que les études en elles-mêmes. C’est vraiment un travail
bibliographique important.
1) Les objectifs du développement d’un médicament
Quand on est dans les essais cliniques on ne parle plus de recherche fondamentale ni
d’accompagnement par des institutions nationales (INSERM, CNRS…). À partir du moment
où on est dans le développement clinique, on est dans des études à promotion industrielle.
Chaque étude est faite par un promoteur qui veut mettre sur le marché son médicament et qui
a pour objectif que ça passe, pas de là à tricher mais il va bien enjoliver les choses.
1. Etablir :
- La sécurité
- L’innocuité
- La qualité de la forme pharmaceutique
2. Obtenir l’AMM (+++) : Autorisation de Mise sur le Marché
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Pour avoir l’AMM, il faut valider la sécurité, l’innocuité et l’efficacité.
S’il n’y a pas d’ASMR (amélioration du service médical rendu), il n’y a pas d’AMM, il faut
donc prouver l’efficacité d’un médicament.
Dans la phase clinique, on va surtout prouver l’efficacité du médicament, sauf dans la phase
1. On est dans un raisonnement initialement très mécanistique, très physiopathologique où on
se dit que si on est agoniste de telle chose ou antagoniste de telle chose on va lever le
mécanisme pathologique, ce qui n’est pas toujours vrai. Il faut donc le prouver après sur l’être
humain, pour savoir si l’introduction d’un effet qu’on a montré in vitro ou sur l’animal va
avoir un bénéfice à la fin en terme de morbidité, de mortalité, d’effet sur la physiologie de
base…
2) Les phases de développement d’un médicament
1. Développement pré-clinique (modèle animal)
2. Développement clinique (chez l’homme), comportant trois phases essentielles :
- Phase 1
Ce sont des phases plutôt expérimentales, avec des protocoles d’essais
- Phase 2a et 2b
thérapeutique et clinique sur des groupes d’individus bien identifiés.
- Phase 3
et clinique sur des groupes d’individus bien identifiés
3. Développement post AMMthérapeutique
(commercialisation)
- Phase 4 : études épidémiologiques observationnelles où on va regarder sur un temps
défini l’effet du médicament sur une population. Ce sont des études de
pharmacovigilance. On sera amené à faire des études proches de celles de phase 3 qui
auront vocation de faire des extensions d’indication d’un médicament. Quand on
obtient une AMM souvent c’est pour une indication précise.
II.
Phase 1
1. Généralités
Phase réalisée après l’expérimentation animale.
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Le développement pré-clinique a vérifié chez l’animal :
- La sécurité
- L’effet pharmacologique.
La phase 1 va vérifier la tolérabilité et la pharmacocinétique.
Caractéristiques :
- Phase de première administration à l’homme
- Population : volontaires sains (sauf exception anticancéreux, antirétroviraux administration
-
chez des patients)
Faible nombre de participants
Durée courte
On ne mesure pas forcément l’effet, on va donner des doses importantes pour voir les effets
secondaires et les effets indésirables qu’on n’aura pas décelé dans les modèles in vitro ou sur
les animaux.
Les volontaires sains sont souvent recrutés dans les villes étudiantes en Métropole en
échange d’une rémunération, mais ce n’est évidemment pas sans risque.
2. Objectifs : Évaluation de la sécurité
→ Déterminer l’ordre de grandeur des doses tolérées : voir à quelle posologie on va avoir les
effets secondaires.
→ Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques chez l’homme.
On est très peu dans des essais cliniques structurés et méthodologiques, on est surtout dans
des essais pharmacocinétiques. On ne va pas comparer un groupe de sujets sains à un autre.
- Réalisées sur de petits effectifs ;
- Administrations uniques de doses croissantes et répétées (mais pas sur la même personne) ;
- Etudes pharmacocinétiques (prises de sang, prélèvements d’urine…) ;
- Identification des métabolites ;
- Etude de biodisponibilité, de linéarité ;
- Études des voies d’administration ;
- Etudes du polymorphisme génétique des biotransformations du médicament.
La pharmacocinétique est évaluée en priorité chez les sujets sains.
3) Méthodologie
Recherche de la dose : études non comparatives.
Modalités de recherche de la dose
1. Dose de départ
2. Progression de la dose :
- Objectifs parfois opposés : innocuité ou efficacité
- Augmentation progressive chez volontaire successifs jusqu’à l’apparition d’un
effet pharmacologique quelconque
- Dose unique par sujet
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Question : « Donc on s’intéresse aux effets secondaires avant de s’intéresser à l’effet
thérapeutique ? »
Réponse : « Oui c’est ça. »
Question : « Si les effets secondaires sont trop importants, est ce qu’on continue la phase 1 ?
Réponse : « Ça dépend, si les effets secondaires sont insupportables on s’arrête, parce qu’on
sait qu’a la dose d’effet thérapeutique on aura déjà des effets secondaires majeurs. »
La pharmacovigilance commence à la phase 1 et ne s’arrête plus jamais !
Voir si la dose à laquelle apparaissent les effets secondaires est proche de celle qui a été
évaluée comme la future dose d’efficacité thérapeutique.
Étude pharmacocinétiques :
- voies d’administration et les différentes biodisponibilités selon celles-ci.
- rythme d’administration
- choix de la forme galénique (si plusieurs).
4) Exemple du développement d’un médicament anti-hypertenseur
Rappel : l’HTA est un facteur de risque cardiovasculaire, au même titre que l’âge, sexe (et
ménopause), tabac, cholestérol LDL bas niveau de cholestérol HDL, diabète…
L’HTA expose à des complications cardiovasculaires : infarctus du myocarde, AVC, décès
cardiovasculaires… Elle nécessite d’être traitée.
En bloquant l’entrée du Ca2+ par blocage du canal calcique de type L  relaxation de la
cellule musculaire lisse vasculaire  baisse des résistances artérielles périphériques  baisse
de la pression artérielle  hypotension  diminution des événements cardiovasculaires.
Chez 16 volontaires sains, aux doses de 25, 50, 75, et 100 mg, on a une bonne tolérance
clinique :
→ Recherche de dose
- quelques céphalées à la dose 100mg
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- pas d’hypotension orthostatique,
- pas de modifications de l’ECG
Et on a une bonne tolérance biologique (des enzymes hépatiques…).
Chez 10 volontaires sains, à la dose de 50 mg et 100 mg, on a :
- une biodisponibilité de 80%
→ Pharmacocinétique
- demi-vie d’élimination de 24h
- volume de distribution : 15L/kg
5) Fin de phase 1
→ Détermination de la dose max tolérée (DMT)
→ Premiers effets indésirables en termes quantitatifs et qualitatifs relevés
→ Caractérisation de la dose non acceptable
→ Proposition de la dose thérapeutique en vie des essais de phase 2
III. Phase 2
1) Généralités
- Réalisée avec des patients (sujets malades)
- Petit nombre de patients sélectionnés : groupe homogène
- Limite la variabilité de réponse : voir sur un groupe important si statistiquement il y a des
différences significatives entre un groupe traité et un groupe non traité.
- Traitement de courte durée
Recherche d’efficacité et d’activité.
Recherche de l’effet dose-réponse (zone de linéarité, marge thérapeutique à terme...)
Question : « Y a t-il des sujets sains dans la phase 2 ? » (cf diapo au début du cours)
Réponse : « On dit qu’il y a des sujets sains dans la phase 1 uniquement. »  sujets sains =
aucune thérapeutique associée.
2) Objectifs
- Vérifier l’effet pharmacologique attendu
- Rechercher la dose thérapeutique
- Repérer les effets indésirables éventuels et s’il y a certains facteurs de risque de leur
survenue
- Repérer les interactions éventuelles.
- Études pharmacocinétiques en condition pathologiques (insuffisance hépatique et rénale)
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3) Méthodologie
Vérifier l’effet pharmacologique : Critère de Jugement.
Critère intermédiaires = effet.
Clinique (fonctionnel) : exemple le débit cardiaque.
Biologique : exemple la glycémie
Avantages : mesure rapide de l’effet.
Inconvénient : pertinence clinique incertaine (y a t’il une ASMR ?)
Critère de substition = EFFET + INTERET CLINIQUE
La pertinence clinique est admise/prouvée
Exemple : la rigidité artérielle est un risque cardiovasculaire
Phase IIa : explorative (voir quel effet à quelle dose)
Etudes non comparatives
Variation de la dose chez un même sujet
Exemple du JB007 :
Phase IIb : confirmatoire (courbe dose-efficacité)
Études comparatives
Randomisées (tirage au sort)
Simple ou double aveugle
Courte durée de traitement
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Exemple du JB007 :
IV. Phase 3
1. Généralités
- Sujets malades
- Plus grand nombre de sujets
- Traitement de plus longue durée (approche situation thérapeutique), sur le long terme s’il y a
une raison (sachant qu’un traitement par ATB dure 15 jours, on ne donnera pas 3 mois de
traitement aux sujets de l’étude)
Réduction de la durée de l’essai « parce qu’il faut avancer »
2) Objectifs : EFFICACITE et sécurité
-
Confirmer l’efficacité attendue du produit dans l’indication envisagée sur un groupe
large de patients représentatif de la population malade (extrapolation pertinente)
 Essayer de ressembler à la vraie vie. Notre choix dépend des critères d’inclusion qu’on va
définir.
 On ne s’intéresse pas à la pharmacocinétique et autres critères, on cherche simplement à
répondre à « ai-je une amélioration de l’état de mon patient avec mon médicament versus
avec le placebo ? » par « c’est mieux/moins bien/pareil ».
Insiste sur le fait qu’il faut n’y avoir qu’une unique question à laquelle on apporte une unique
réponse pour avoir une méthodologie qui tienne la route.
-
Identifier les effets indésirables éventuels : incidence et facteurs de risque.
Documenter les interactions éventuelles.
Est ce qu’on a une efficacité et non pas est ce qu’on a un effet sur la pathologie !
C’est avec la phase 3 que l’on va définir s’il y a une ASMR.
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3. Méthodologie
Efficacité : critère de jugement principal et pertinent.
- Critère de morbidité ou de mortalité : (critère idéal ++, mais on n’a pas le temps sauf
pour les anti-cancéreux)
- Avantage : pertinence clinique
- Inconvénient : mesure lente de l’effet du médicament
- Critère intermédiaire à défaut de critères plus pertinents… (Baisse de la pression
artérielle pour le JB007 : ne renseigne pas sur une baisse de la mortalité ou de la
morbidité)
Réponse à une question : « La recherche clinique en cancérologie est très particulière : on ne
va pas hésiter à inclure dans un protocole un patient puisqu’on n’a pas de meilleur traitement
ou d’alternative à leur proposer. Par ailleurs, plus on va prendre des critères d’inclusion
stricts, plus le nombre d’individus observés peut être réduit puisqu’on va montrer des choses
avec un petit nombre d’individu, sans biais. »
ÉTUDES COMPARATIVES (+++) : démonstration = essais pivots
Groupes parallèles/ homogènes.
Double aveugle
Bras de traitement (randomisé, évite le biais)
Phase 3 vous comparez toujours.
Placebo ou produit de référence (éthique)
Etudes non comparatives : observation
Tolérance à long terme
Observations d’effets indésirables tardifs (si traitement au long cours !!)
Exemple du JB007 :
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On va chercher à montrer l’efficacité du JB007 (dose initiale et dose d’entretien, en fréquence
de prises) en comparaison à d’autres diurétiques ou placebo.
Une population donnée à une répartition gaussienne (qui respecte la loi normale), souvent on
évalue les différences significatives entre des populations gaussiennes : d’où un P<0.05 (audessus, il n’y a aucune valeur mathématique).
Se méfier de ce critère de jugement intermédiaire qui ne prouve pas de diminution de la
mortalité ou de la morbidité. De plus, avec ce schéma, on ne peut pas statuer sur les
efficacités réciproques de JB007 et de ARA2.
V.
Phase 4
1) Généralités
- Fait suite à l’AMM : réalisée dans un pays ayant AMM
- Sujets malades (permet d’augmenter le nombre de patients observés)
- Très grand nombre de patients
- Traitement de très longue durée
- Etudes de pharmacovigilance au long cours
- Evaluer l’efficacité du produit dans la vraie vie.
- Possibilité de compléter ces études pour permettre de faire des extensions d’indications de
ce médicament.
- Souvent en phase 4 qu’on va réellement montrer l’efficacité du médicament avec des
critères de morbidité et de mortalité.
2) Objectif : SÉCURITÉ
- Vérifier efficacité du produit
- Préciser incidence des effets indésirables (facteurs de risque)
- Dépister effets indésirables rares graves
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3) Méthodologie
Etudes non comparatives : notification spontanée des effets indésirables.
Etudes comparatives :
- Études de cohortes (exposés – non exposés)
- Études cas-témoins (rétrospectives)
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