Antagonistes des leucotriènes dans l`asthme chronique

16.
Montélukast versus salmétérol en ajout au
fluticasone dans l’asthme modéré persistant
Bjermer LF, Bisgaard H, Bousquet J et al.Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and
fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised,
comparative trial. BMJ 2003;327:891-901.
Analyse: E. Kegels
Minerva-f 2005;4(1):2-4 - PDF
RÉSUMÉ
Question clinique
Quelle est l’efficacité du montélukast versus salmétérol, en ajout à un traitement de fluticasone
en inhalation, sur le nombre d’exacerbations chez des patients adultes présentant un asthme
modéré persistant insuffisamment contrôlé par la fluticasone seule?
Contexte
D’après les recommandations internationales actuelles, un traitement d’entretien combinant
des corticostéroïdes inhalés avec des sympathicomimétiques de longue durée d’action sera
proposé dans l’asthme chronique modéré à sévère. Une prise en charge alternative serait la
combinaison de corticostéroïdes inhalés avec des antagonistes des récepteurs des leucotriènes.
Population étudiée
L'étude inclut 1 490 patients présentant un asthme chronique depuis au moins un an.Le
VEMSdevait se situer entre 50 et 90% des valeurs prédites et une amélioration de 12% du VEMS
ou du débit expiratoire de pointe matinal devait être enregistrée après utilisation d’un ß2-
agoniste. En outre, une utilisation quotidienne de corticosteroïdes inhalés et de ß2-mimétique de
courte durée d’action était exigée pour l’inclusion. Les critères d’exclusion étaient: l’usage de
corticostéroïdes oraux dans le mois avant l’inclusion, l’utilisation de cromoglicates,
d’antagonistes des récepteurs des leucotriènes, de ß2-mimétiques de longue durée d’action et
d’anticholinergiques dans les deux semaines avant l’inclusion, ou d’antihistaminique ou de
théophylline dans la semaine avant l’inclusion.Les caractéristiques de base n’étaient pas
différentes d’un groupe à l’autre. L’âge moyen était de 41 ans (ET 13,5) et 55% étaient des
femmes. Les symptômes nocturnes sont apparus 2,5 jours (ET 2,5) par semaine. Le VEMS prédit
était de 72% (ET 13,5) avec une réversibilité de 18,5% (ET 12,5).
Protocole de l’étude
Cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec médicaments de même
présentation, s’est déroulée sur une période de 52 semaines.Après une période d'inclusion de
quatre semaines, durant laquelle tous les patients ont reçu 100 µg de fluticasone associé au
salmétérol- placebo ou au montélukast-placebo, les participants furent répartis en deux groupes.
En plus du fluticasone 100 µg deux fois par jour, le groupe montélukast - fluticasone (n=747)
reçoit 10 mg de montélukast par jour et le groupe salmétérol - fluticasone (n=743), 50 µg de
salmétérol deux fois par jour.
Mesure des résultats
Le critère d’évaluation primaire est le pourcentage de patients ayant présenté un ou plusieurs
épisodes d’exacerbation asthmatique définis comme une recrudescence des symptômes
d’asthme pour laquelle une consultation médicale non programmée ou une visite au service des
urgences fut nécessaire ou pour laquelle un traitement à base de corticostéroïdes oraux,
intraveineux ou intramusculaires est initié.Les critères d’évaluation secondaires sont: la qualité
de vie, les symptômes nocturnes, l’utilisation d’une médication d’urgence, les VEMS moyens
avant et après l’usage d’un ß2-agoniste et l’amélioration moyenne en pourcentage du VEMS
après l’utilisation d’un ß2-agoniste, le débit expiratoire de pointe matinal, l’éosinophilie et le
délai précédant la première exacerbation.L’analyse est effectuée en intention de traiter.
Résultats
L'étude inclut finalement 1 255 patients. Les sorties d'étude sont similaires dans les deux
groupes. Parmi les participants du groupe montélukast-fluticasone, 20,1% (150/747) des sujets
pour 19,1% (142/743) des participants du groupe salmétérol-fluticasone présentent une ou
plusieurs exacerbation(s) durant les 48 semaines de durée de l’étude soit une différence non
significative de 1% (IC à 95% de -3,1 à 5,0%). Le risque relatif d’exacerbation (montélukast fluticasone versus salmétérol - fluticasone) est de 1,05 (IC à 95% de 0,86 à 1,29). Pas davantage
de différence entre les groupes pour le nombre d’exacerbations et pour les caractéristiques des
exacerbations.
En ce qui concerne les critères d’évaluation secondaires, hormis la réversibilité, le débit
expiratoire de pointe matinal et l’éosinophilie, aucune différence significative n'est observée
entre les deux groupes d’étude.Le groupe salmétérol-fluticasone présente une augmentation
significative du débit expiratoire de pointe matinal (34,59 l/min versus 17,73 l/min; p≤0,001). Le
groupe montélukast- fluticasone a montré, de façon significative, une moindre diminution de la
réversibilité (7,54 versus - 11,26; p≤0,001) mais, contrairement au groupe salmétérol fluticasone, une diminution significative de l’éosinophilie (-0,04; p≤0,001). Dans le groupe
salmétérol - fluticasone, significativement plus d’effets indésirables sont signalés (10,0% versus
6,3%; p=0,01) ainsi que davantage d’effets indésirables sévères (7,4% versus 4,6%; p=0,022).
Conclusion des auteurs
Les auteurs concluent que l’adjonction de montélukast au traitement d’entretien par fluticasone
pour les patients présentant des symptômes d’asthme persistant est aussi efficace que le
salmétérol pour maintenir le contrôle de ces symptômes.
Financement
Merck and Company Inc.
Conflits d’intérêt
Huit des douze auteurs ont été payés par Merck comme orateurs lors de symposiums et/ou
comme consultants et/ou comme chercheurs et/ou comme enseignants.Les autres auteurs sont
tous employés par la firme Merck.
DISCUSSION
Considérations sur la méthodologie
L’effet anti-inflammatoire des antagonistes des récepteurs des leucotriènes a déjà été prouvé 1.
L’action antagoniste sur les récepteurs CysLT1 dans les voies respiratoires et le parenchyme
pulmonaire induit une chute de l’éosinophilie dans le sang et dans les crachats. Comparé au
placebo, ils pourraient avoir un effet clinique thérapeutique pertinent, mais leur place comme
thérapie «addon » dans l’asthme modéré à sévère reste à ce jour imprécise. Cette étude n’a pas
été exécutée en première ligne de soins. Les centres recruteurs ont tous une orientation
pneumologique ou allergologique.La méthodologie de l’étude est bonne. Le critère d’évaluation
primaire, c'est-à-dire le pourcentage de patients présentant un ou plusieurs épisodes
d’exacerbations asthmatiques, est une mesure communément admise pour évaluer le contrôle
de l’asthme. Contrairement aux études antérieures, cette étude se déroule sur le long terme.
Pour les patients soignés par de faibles doses de corticostéroïdes inhalés, cette étude ne montre
pas de différence des résultats entre l’adjonction de salmétérol ou de montélukast. A ce sujet,
nous souhaitons faire une remarque importante. Dans cette étude, la dose de corticostéroïde
inhalé est relativement basse pour des patients présentant un asthme chronique avec plaintes
persistantes, en l'occurrence deux fois 100 µg de fluticasone par jour. Les guides de bonne
pratique belges préconisent pour l’asthme modéré chronique persistant une dose de 200 à 1 000
µg de béclométasone (équivalent de 100 à 500 µg de fluticasone) 2. On peut se demander si
l’étude aurait livré les mêmes résultats si les chercheurs avaient utilisé, pour cette population
d’asthmatiques, une dose «normale» de corticostéroïdes inhalés selon les recommandations
actuellement en vigueur. Il est à noter, en outre, que l’analyse des résultats s’est faite par des
employés de Merck, ce qui n’exclut pas un biais d’interprétation. Dans leur formulation, les
auteurs suggèrent que le montélukast ne serait pas seulement équivalent mais même supérieur
aux corticostéroïdes inhalés. Les résultats ne montrent cependant pas cette supériorité.
Autres études
Une précédente étude n’a pu montrer d’avantage en faveur des antagonistes des récepteurs des
leucotriènes comme traitement ajouté aux corticostéroïdes inhalés pour l’asthme chronique
persistant 3,4. Dans une synthèse, Ducharme conclut que les antagonistes des récepteurs des
leucotriènes en tant que médication «addon » aux corticosteroïdes inhalés permettent d'obtenir
une amélioration légère du contrôle de l’asthme. Néanmoins, la différence de réduction du
nombre d’exacerbations pour lesquelles des stéroïdes systémiques furent nécessaires n’est pas
statistiquement significative (RR 0,61; IC à 95% de 0,35 à 1,05). Cette recherche dans la
littérature qui s'est clôturée en août 2001,n’a pu retrouver d’étude qui compare l’adjonction
d’antagonistes des récepteurs des leucotriènes avec une majoration des doses de
corticosteroïdes inhalés 5. Dans une synthèse de la littérature ultérieure du même auteur, deux
autres études sont incluses, qui comparent la majoration de la dose des corticostéroïdes à
l’adjonction d’antagonistes des récepteurs des leucotriènes. La puissance de cette méta-analyse
est cependant trop faible que pour se prononcer sur l’équivalence des deux traitements. Il n'est
également pas possible de se prononcer sur un éventuel effet des antagonistes des récepteurs
des leucotriènes quant à une diminution des doses de corticostéroïdes 6. Clinical Evidence 7
mentionne deux RCTs supplémentaires. Une étude donne un résultat positif (plus de jours sans
asthme et moins de réveils nocturnes) pour le montélukast comparé au placebo comme
médication «add-on». Une deuxième étude ne montre pas de différence dans le nombre
d’exacerbations d’asthme entre l’adjonction de montélukast et le doublement de la dose de
budésonide. Deux RCTs, reprises également dans Clinical Evidence, comparent le salmétérol au
montélukast comme thérapie «add-on» et montrent, sur une période de douze semaines, la
plus-value du salmétérol sur le nombre de jours et de nuits asymptomatiques, sur l’amélioration
de la fonction pulmonaire et sur la réduction de l’usage de thérapie d’urgence. Il n'existe
cependant pas de différence significative dans le nombre d'exacerbations 8,9. En résumé: une
méta-analyse et une RCT supplémentaire n’ont pas pu montrer de plusvalue de l’adjonction
d’antagonistes des récepteurs des leucotriènes versus placebo chez des patients asthmatiques
qui étaient déjà traités par des corticostéroïdes inhalés. Une autre RCT contredit ce
résultat.Comme l’étude de Bjermer, deux autres RCTs n’ont pas pu montrer de plus-value du
montélukast versus salmétérol comme médication «add-on» aux corticostéroïdes inhalés.
Conclusion
Cette étude, non exécutée en première ligne de soins,montre que, chez des patients
présentant un asthme chronique avec plaintes persistantes, l’adjonction à une faible dose de
corticostéroïdes inhalés (fluticasone) d’antagonistes des récepteurs des leucotriènes entraîne
autant d’exacerbations que l’adjonction d'un ß2-agoniste de longue durée d’action (salmétérol).
D’autres études arrivent à des conclusions équivalentes. Les sympathicomimétiques à longue
durée d’action restent le premier choix en raison de leur prix plus avantageux et de la
possibilité de leur délivrance sans autorisation préalable.
Références
1. Minoguchi K, Kohno Y, Minoguchi H. Reduction of eosinophilic inflammation in the airways of
patients with asthma using montelukast. Chest 2002;121:732-8.
2. Kegels E, De Sutter A, Michels J, Van Peer W. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering.
Astma bij volwassenen. Huisarts Nu 2003;32:275-300.
3. Robinson ET, Campbell D, Barnes PJ.Addition of leukotriene antagonists to therapy in chronic
persistent asthma: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357:200711.
4. Kips J. Antagonistes des leucotriènes dans l’asthme chronique persistant. Minerva F 2003;2(1):79.
5. Ducharme FM. Anti-leukotrienes as add-on therapy to inhaled glucocorticoids in patients with
asthma: systematic review of current evidence. BMJ 2002;324:1545-51.
6. Ducharme F, Schwartz Z,Kakuma R.Addition of anti-leukotriene agents to inhaled corticosteroids
for chronic asthma. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1. Art.No.:
CD003133.pub2.DOI: 10.1002/14651858. CD003133.pub2.
7. Dennis R, Solarte I, FitzGerald JM. Asthma: Effects of treatments for chronic asthma:Adding
leukotriene antagonists plus inhaled corticosteroids in people with mild to moderate, persistent
asthma. Clin Evid 2004;11:1978-80.
8. Ringdal N, Eliraz A, Pruzinec R et al. The salmeterol/fluticasone combination is more effective
than fluticasone plus oral montelukast in asthma. Respir Med 2003;97:234-41.
9. Fish JE, Israel E, Murray JJ et al. Salmeterol powder provides significantly better benefit than
montelukast in asthmatic patients receiving concomitant inhaled corticosteroid therapy. Chest
2001;120:423-30.
18.
Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 419-25 © 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Doi : 10.1019/20064255
Revue générale
Observance thérapeutique
chez l’enfant asthmatique
Recommandations pour la pratique clinique
J. de Blic, pour le Groupe de Recherche sur les Avancées
en PneumoPédiatrie (GRAPP)
Introduction
Parfois désignée sous les termes de compliance ou
d’adhésion thérapeutique, l’observance correspond au respect
des instructions et des prescriptions médicales. Comme pour
la plupart des maladies chroniques, l’observance reste un
paramètre clé de la prise en charge de l’asthme de l’enfant.
Elle est bien souvent inadéquate, puisqu’elle est de l’ordre de
50 % chez l’enfant asthmatique.
Cette réunion d’experts, au vu de l’analyse des moyens
d’évaluation et des principaux déterminants, l’enfant, le
médecin et les types de traitements, propose un certain nombre
de pistes pour améliorer l’observance thérapeutique chez
l’enfant asthmatique.
Mesure de l’observance
Définition
L’observance est « l’action d’observer une prescription, une
coutume, de se conformer à une règle de conduite » (Larousse).
419
C’est le respect des instructions et des prescriptions du médecin.
Le terme de compliance, souvent utilisé, est un mot
anglais qui connote en français une idée de soumission.
L’observance thérapeutique correspond à l’ensemble des comportements
de santé qui sont observés par le patient [1].
L’adhésion thérapeutique est une autre dimension puisqu’elle
indique que le patient est partie prenante de son traitement.
Comme dans toutes les maladies chroniques, l’observance est
souvent inadéquate dans l’asthme. De plus l’observance réelle
doit tenir compte de l’utilisation optimale du dispositif [2].
Il n’existe pas de standard pour définir l’observance inadéquate.
Néanmoins, on dénombre différents types de défaut
d’observance [3] :
– l’observance erratique, liée au rythme de vie et aux interférences
de la vie quotidienne ;
Groupe de Recherche sur les Avancées en PneumoPédiatrie,
créé avec le soutien du laboratoire GlaxoSmithKline :
Rola Abou Taam (Paris), Céline Barge (Marseille),
Jacques de Blic (Paris), Isabelle Boucot (Marly le Roi),
François Brémont (Toulouse), Isabelle Chanal (Marly le Roi),
Valérie David (Nantes), Christophe Delacourt (Créteil),
Antoine Deschildre (Lille), Jean-Christophe Dubus (Marseille),
Ralph Epaud (Paris), Emmanuelle Fleurence (Créteil),
Agnès Juchet (Toulouse), André Labbé (Clermont-Ferrand),
Pascal Le Roux (Le Havre), Yves Magar (Paris),
Christophe Marguet (Rouen), C Murat (Marly le Roi),
Brigitte Perrin (Montpellier), Isabelle Pin (Grenoble),
Guillaume Pouessel (Lille), Fabienne Rancé (Toulouse),
Daniel Siret (Saint Nazaire), Laurence Weiss (Strasbourg).
Correspondance : J. de Blic
Société de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques,
Hôpital Necker Enfants Malades, 149 rue de Sèvres, 75015 Paris.
Réception version princeps à la Revue : 28.11.2006.
ère demande de réponse aux auteurs : 23.01.2007.
Réception de la réponse des auteurs : 29.01.2007.
Acceptation définitive : 29.01.2007.
1
[email protected]
Groupe de Recherche sur les Avancées en PneumoPédiatrie (GRAPP)
420 Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 419-25
– l’inobservance inconsciente (prescription ou intérêt d’un
traitement continu non compris, mauvaise utilisation des dispositifs
d’inhalation…) ;
– la non-observance délibérée (déni de la maladie et du traitement,
crainte des effets secondaires, refus des contraintes liées
au traitement…).
Moyens d’évaluation
Différentes méthodes d’évaluation ont été décrites dans
la littérature mais aucune ne réunit des critères acceptables de
faisabilité et de fiabilité.
Les questionnaires de mesure de l’observance
La nature de l’interrogatoire et le type de personne le
réalisant vont influer sur le résultat obtenu. Dans le travail de
Garber, l’interrogatoire par une tierce personne est moins fiable
que les questionnaires remplis par l’enfant et sa famille
[4].
Malgré leur simplicité et leur faible coût ces approches
ont l’inconvénient de toujours surestimer l’observance [5]. En
pédiatrie, il peut y avoir des différences dans l’observance rapportée
par les parents et les enfants.
Il est important que les questions posées au patient
soient ouvertes et neutres, non culpabilisantes et que des
échelles visuelles analogiques soient éventuellement incluses
dans les questionnaires [6]. Il n’y a pas à ce jour de questionnaire
standardisé, validé en français et utilisable en pratique
clinique. Le questionnaire ACT en anglais a été utilisé dans
certaines situations [7]. Seul le questionnaire PMAQ-3W qui
évalue le respect des prises de médicaments ou l’absence de
prise au cours des 3 derniers jours et du dernier week-end précédant
le moment où le questionnaire est rempli, est utilisé en
France dans le cadre d’études cliniques [8].
Les méthodes d’évaluation indirectes
En dehors du dosage de la théophylline (désormais
exceptionnellement prescrite chez l’enfant), les dosages
sanguins ne sont pas applicables. Le pesage des dispositifs ou
les compteurs de doses peuvent être faussés par une utilisation
inappropriée (dispositif actionné mais non inhalé,…)
[5]. Il en est de même des évaluations basées sur la délivrance
ou le renouvellement des ordonnances en pharmacie [9].
Les mesures les plus objectives des prises médicamenteuses
inhalées reposent sur les dispositifs électroniques couplés
aux aérosols doseurs (DoserMD, MDILogMD, SmartMistM…) [10]. La plupart permettent de connaître la date et
l’heure de prise et si la dose a effectivement été inhalée.
Cependant, ces matériels ne sont pas utilisables en pratique
clinique en raison de leur coût et des contraintes techniques.
De plus, il n’existe pas de système évaluant les médicaments
sous forme de poudre sèche.
• L’interrogatoire par un tiers est moins fiable
que les questionnaires remplis par l’enfant
et sa famille : cette méthode surestime l’observance.
• Les méthodes d’évaluation indirecte ne sont
pas fiables (sauf le dosage de la théophyllinémie,
maintenant très peu utilisée).
• Les méthodes objectives utilisent des dispositifs
électroniques, fiables mais onéreux et difficiles d’emploi.
Les déterminants de l’observance
Facteurs liés au patient
Il a été décrit dans les années 1960-1980 des profils psychologiques
types d’enfants asthmatiques observants ou non
[11]. Ces profils ne se sont pas avérés pertinents dans la pratique
[12]. Il convient en effet de reconnaître le caractère singulier
du vécu de la maladie asthmatique pour chaque enfant et
pour chaque famille. La maladie reste constamment pour
l’enfant, et aussi pour sa famille, quelque chose de difficile à
penser. Pour lutter contre l’impensable, l’enfant construit
donc une interprétation de sa maladie souvent infiltrée d’une
forte culpabilité [13].
Dans une étude récente [14], les enfants ont rapporté
que la maladie asthmatique avait un impact sur leur bien-être
et sur leurs interactions avec les autres. Dans cette étude, les
principaux points attachés à une mauvaise observance étaient
communs à beaucoup de maladies chroniques :
– la sensation de l’enfant d’être perçu comme différent, marginalisé
par rapport à ses camarades ;
– l’ambivalence concernant l’intervention parentale, à la fois
attendue et rejetée ;
– la limitation dans leurs activités ;
– les contraintes liées aux traitements (horaires et nombre de
prises essentiellement).
La non-observance peut être aussi l’expression d’un malêtre
[15] et amener à une prise en charge psychologique spécifique.
Il existe aussi des mouvements de déni de la maladie, l’adolescent
s’estimant alors seul juge de ses besoins thérapeutiques.
L’observance est de l’ordre de 50 % chez l’enfant
[16-18].
L’observance diminue avec l’âge. Elle est plus élevée chez
le nourrisson et le jeune enfant : 77 % dans l’étude de Gibson
[4, 19] et 75 % dans l’étude de Butz [20]. Dans le travail
d’Iqbal [2], l’observance vraie, qui tient compte de l’utilisation
adéquate du dispositif d’inhalation (nébulisation ou chambre
d’inhalation), est encore plus faible (23 % et 36 % respectivement).
Récemment, Walders [18] a montré que l’observance
moyenne mesurée sur un mois par MDI-LOGMT était de
46 % chez des enfants âgés de 8 à 16 ans et qu’elle était inversement
proportionnelle à l’âge. Ceci confirme les résultats
d’autres études où l’observance, mesurée par le compte des
Observance thérapeutique chez l’enfant asthmatique
421
doses restantes, était plus faible chez les grands enfants et les
adolescents que chez les plus jeunes [21]. En pédiatrie, c’est
donc chez l’adolescent que ce phénomène est le plus critique
[22], avec une observance encore plus faible que chez l’adulte
(30 % vs 57 % [23]). L’étude de Leickly et coll. [24] chez 344
enfants âgés de 4 à 9 ans montrait que l’implication des
parents dans la délivrance du traitement améliorait l’observance.
Cependant, même si les adolescents recherchent une
autonomie, ils éprouvent un soulagement lorsque les parents
leur rappellent de prendre leurs traitements [14, 15].
L’observance diminue avec le temps, la diminution de
l’observance étant proportionnelle à la durée du traitement.
Dans le cadre d’un essai clinique mené chez des enfants de 7 à
16 ans, l’observance passe de 77 % à 3 mois à 54 % à 9 mois
et 48 % à 27 mois de traitement [21].
L’inobservance concerne tous les degrés de sévérité de
l’asthme. Ainsi, sur une population de 433 enfants vus aux
urgences pour une exacerbation, le niveau d’observance est le
même quel que soit le niveau de sévérité de l’asthme [25]. Par
contre, les patients les moins observants sont ceux dont
l’asthme est le moins bien contrôlé. L’inobservance est associée
à une augmentation de la consommation de corticoïdes
par voie orale, à la fréquence du recours aux soins et à l’absentéisme
scolaire [18, 26]. Dans le travail de Bauman ayant conjugué
2 échelles, l’une de non-observance admise, l’autre de
facteurs de risque de non-observance, il existe une bonne corrélation
entre les niveaux d’observance (bon, moyen et mauvais)
et différents marqueurs de morbidité de l’asthme [17].
Chez 167 enfants asthmatiques âgés en moyenne de 9,5 ans
et suivis prospectivement pendant 3 ans, le contrôle des
symptômes et des débits de pointe était associé à la compréhension
du mode d’action des médicaments et à la prise des
doses prescrites [27].
Il existe plusieurs facteurs de mauvaise observance, propres
à l’enfant : enfant se sentant perçu comme différent,
ambivalence (besoin et refus) concernant l’intervention parentale,
limitation des activités, contraintes liées aux traitements.
© 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
• L’observance est de l’ordre de 50 % chez l’enfant,
et diminue chez l’adolescent.
• L’implication des parents améliore l’observance.
• La compréhension du mode d’action des médicaments
améliore l’observance.
Facteurs liés au médecin
Un obstacle indirect à l’observance du patient est la nonconnaissance
et/ou la non-adhésion du médecin aux recommandations
sur le traitement de l’asthme [28-30].
Une formation spécifique en asthmologie et la spécialisation
du médecin améliorent l’adhésion à ces recommandations
[31-33], la prise en charge des patients [34] et peut-être
l’observance [35]. Ces programmes éducatifs proposés aux
médecins ont des objectifs complémentaires : suivi des recommandations
[36], réflexion sur l’observance [37], qualité du
suivi du patient [35].
Outre la formation du médecin, la qualité de la relation
médecin/patient joue un rôle prédominant [33, 38]. Dans
une large étude randomisée concernant 2 509 patients asthmatiques
dont 721 enfants, les principaux déterminants de
l’observance pour un traitement inhalé étaient la qualité de
l’explication du schéma thérapeutique, le temps consacré à la
consultation, la sensation qu’a le patient d’être associé au
choix du traitement, la régularité du suivi, la délivrance d’un
plan d’action écrit et le fait d’être spécialiste [33]. À ces déterminants,
s’ajoute l’explication des effets secondaires des traitements
[39]. Le médecin ne doit pas hésiter à aborder de façon
non culpabilisante les difficultés du patient à prendre régulièrement
son traitement [40, 41]. En conclusion, il apparaît
que la qualité et la régularité des consultations sont les éléments
clés d’une bonne observance [42].
• L’observance est moins bonne quand le médecin
ne se réfère pas aux recommandations
sur le traitement de l’asthme.
• La formation des médecins est essentielle
et doit porter sur le suivi des recommandations,
la réflexion sur l’observance et la qualité du suivi.
• La qualité et la régularité des consultations
sont des facteurs de bonne observance.
Facteurs liés au médicament
Peu de données sont disponibles en ce qui concerne
l’influence du traitement sur l’observance. La plupart de ces
données sont américaines et reposent essentiellement sur la
délivrance des produits par les pharmacies et leur taux de
renouvellement, ce qui ne permet de calculer qu’une observance
maximale théorique. Globalement, les bêta2-mimétiques
de courte durée d’action semblent mieux pris que les
corticoïdes inhalés [26].
Il semble que la simplicité du traitement améliore
l’observance. Au-delà de deux prises quotidiennes, l’observance
diminue fortement : 18 % d’observance pour un traitement
en quatre prises par jour, 34 % en cas de trois prises par
jour et 71 % en cas de deux prises par jour [43]. Aucune donnée
ne permet de dire si la monoprise améliore encore un peu
plus l’observance en comparaison à deux prises par jour [44].
L’augmentation du nombre de molécules prescrites sur
une ordonnance nuit à l’observance [24, 45]. Une seule étude
prospective, utilisant un mouchard électronique, ne confirme
pas ces données [46]. Toutefois, lorsque le traitement d’un
enfant nécessite le recours à une corticothérapie inhalée et un
bronchodilatateur de longue durée d’action, la forme combinée
améliore l’observance en multipliant par plus de 3 le
nombre de jours où le traitement est correctement pris [47].
Peu d’études comparent l’impact des différents systèmes
d’inhalation sur l’observance. Dans une étude chez de jeunes
Groupe de Recherche sur les Avancées en PneumoPédiatrie (GRAPP)
422 Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 419-25
enfants (moins de 36 mois) ne reposant que sur un faible effectif
(14 patients), et sur une durée de traitement courte
(2 semaines), la nébulisation, et donc la durée de prise de traitement,
ne semblait pas limiter l’adhésion au traitement, même si
les parents déclaraient préférer la chambre d’inhalation [2].
De façon générale, la voie orale (anti-leucotriènes, théophylline
retard) permet une meilleure observance par rapport à
la voie inhalée [9, 45, 47-50]. Cependant, les indications respectives
de ces molécules dans l’asthme de l’enfant ne sont pas
les mêmes. Par ailleurs, la voie inhalée reste la voie privilégiée
dans le traitement de l’asthme, compte tenu de son meilleur
rapport bénéfice/risque.
• La simplicité du traitement améliore l’observance.
• La voie orale permet une meilleure observance
que la voie inhalée.
Comment améliorer l’observance ?
L’amélioration de l’observance est un problème difficile
et complexe. En effet, l’observance n’est pas un comportement
toujours facile à adopter pour les patients et, comme
tout nouveau comportement, il demande du temps et passe
par les étapes décrites dans le modèle de Prochaska (fig. 1) et
reprises dans le modèle PADIM (fig. 2) [51].
L’amélioration de l’observance nécessite donc d’agir tout
au long de la chaîne de soins, d’une part au moment de la
consultation et d’autre part, parfois, dans des structures spécialisées
d’éducation thérapeutique. Pour bien mener ces
actions, le médecin doit connaître les recommandations sur la
maladie et avoir une formation de communication adaptée.
Au moment de la consultation
Le rôle du médecin prescripteur est fondamental car il
est l’interlocuteur privilégié pour conseiller le patient, et sa
façon de négocier le traitement garantit au mieux le succès de
l’observance. Il est le « pivot » et la « personne référente ».
Lors de l’entretien
Dans l’asthme de l’enfant, la relation médecin-patient se
joue à trois. Le médecin doit développer une relation de confiance
et établir un partenariat aussi bien avec les parents
qu’avec l’enfant. Ce partenariat passe par une attitude empathique,
c’est-à-dire une écoute attentive, active et bienveillante.
Le médecin peut aider l’enfant et sa famille à exprimer
leurs craintes en posant quelques questions « ouvertes » déculpabilisantes,
comme par exemple :
– « Il n’est pas toujours facile de prendre son traitement tous les
jours… et toi, t’arrive-t-il de l’oublier ? »
– « Depuis une semaine, combien de fois as-tu oublié ton
traitement ? »
– « Certains parents ont peur des effets secondaires du traitement…
Et vous, qu’en pensez-vous ? »
– « Certains de mes patients ont peur de prendre leur traitement
de crise à l’école. Et toi ? »
Le médecin recherchera toujours les actions positives du
patient et les valorisera : « Tu oublies peut-être ton traitement de
temps en temps mais tu penses à prendre ton bêta2 avant le
sport… Je te félicite. Nous pourrions maintenant chercher ensemble
un moyen pour que tu penses à prendre ton traitement tous les
jours ». Il est alors utile de mettre en place avec l’enfant et ses
parents des routines, c’est-à-dire des moyens pour intégrer le
traitement dans les habitudes de vie familiale, comme par
exemple : mettre le traitement dans la salle de bain à côté de la
brosse à dent et le prendre matin et soir avant le lavage des
dents, faire sonner son téléphone portable, mettre le traitement
à côté du bol au petit-déjeuner, etc.
L’observance du traitement de fond sera d’autant
meilleure que le système d’inhalation sera approprié et que le
patient aura activement participé à ce choix.
Certains systèmes d’inhalation présentent des difficultés
d’utilisation ou nécessitent un temps de prise prolongé
(nébulisations), autant de facteurs qui peuvent représenter un
frein à l’utilisation quotidienne du traitement, décourager le
patient et diminuer l’observance. De même, l’absence de goût
particulier des corticoïdes inhalés utilisés en poudre sèche
peut également représenter un frein à la prise régulière du
traitement [52], en faisant douter le patient sur la prise du
traitement et par là même de son efficacité. Il est donc indispensable
de l’en informer.
Décision d’un changement
Rechute (préparation à l’action)
(reprise d’un comportement
antérieur ou non observance)
Non-implication
Adhésion à l’information
(se sentir « concerné »)
Initiation du changement
(mise en place d’un nouveau
comportement)
Maintien du
changement
Dégagement
(le nouveau comportement devient
une habitude)
Fig. 1.
Le modèle de Prochaska et Di Clemente [52].
- Posséder une information
- Adhérer à l’information
- Décider le changement
- Initier le changement
- Maintenir le changement
Fig. 2.
Modèle de PADIM [52].
Observance thérapeutique chez l’enfant asthmatique
423
Le choix du dispositif doit donc tenir compte d’un
ensemble de facteurs liés à la fois au système d’inhalation et au
patient :
– facilité d’utilisation des systèmes proposés : la facilité et la rapidité
d’administration du traitement favorisent habituellement
l’observance d’un traitement ;
– adaptation du dispositif à l’âge de l’enfant, à ses capacités
(par exemple, masques adaptés aux nourrissons et aux petits
enfants, embouts buccaux chez l’enfant plus grand) ;
– caractère plus ou moins attrayant du système, en
fonction des goûts, de la personnalité de l’enfant (aspect ludique,
poids, volume, couleur, forme…) ;
– le fait que l’enfant connaît ou pas le système : certains enfants
préféreront un système qui leur est familier et qu’ils jugent
efficace ; inversement, d’autres enfants préféreront un
nouveau dispositif ayant l’attrait de l’inconnu et porteur d’un
espoir de meilleure efficacité ;
– une meilleure visibilité de la prise du traitement avec certains
inhalateurs comportant des compteurs de doses intégrés. Cette
possibilité de vérification de l’utilisation du système par le patient
lui-même, ses parents, voire l’équipe soignante, devrait
également contribuer à améliorer l’observance thérapeutique.
Ainsi, chez le petit enfant, pour lequel l’utilisation d’une
chambre d’inhalation est recommandée, il convient de choisir
une chambre facile d’utilisation et d’entretien, non encombrante,
aisément transportable et si possible attrayante.
Dans tous les cas, la démonstration de la technique
d’inhalation est indispensable lors de la prescription initiale et
l’utilisation adéquate du système doit être vérifiée lors de chaque
consultation [53].
D’une façon générale, la simplification du traitement de
fond est un bon moyen d’améliorer l’observance.
Explication de l’ordonnance
Il faut prendre le temps de relire l’ordonnance à haute
voix avec l’enfant et ses parents, et de s’assurer de la bonne
compréhension de son contenu, en particulier la posologie et
la durée. Lorsqu’un Plan d’Action Personnalisé Ecrit (PAPE)
est mis en place, il faut revoir avec le patient les différentes
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modalités de son application.
Place du suivi
La régularité des consultations peut améliorer l’observance
en renforçant le partenariat médecin/patient [54-57].
Plusieurs facteurs permettent d’améliorer l’observance :
attitude empathique du médecin, mise en place de « routines »
dans la vie quotidienne, choix de la meilleure présentation du
médicament, administration simple, explication claire des
modalités et objectifs du traitement, suivi régulier.
En complément de la consultation
En relais de l’éducation délivrée en individuel lors de la
consultation, il est profitable d’avoir recours à des structures
collectives telles que les écoles de l’asthme. Dans ces structures,
les enfants et les parents peuvent bénéficier d’une
dynamique de groupe et de la compétence d’une équipe pluridisciplinaire
formée spécifiquement à la pédagogie (médecins,
infirmières, kinésithérapeutes, psychologues).
Par ailleurs, les enfants et les familles sont confrontés à
d’autres personnes qui partagent les mêmes inquiétudes et les
mêmes problèmes quotidiens. Ils se sentent ainsi moins isolés
et des solutions d’amélioration de leur vie quotidienne peuvent
naître du partage des expériences de chacun.
Cette éducation, dont les modalités varient selon les centres,
vise essentiellement à développer les compétences et les
savoir-faire pratiques des patients pour les aider à mieux vivre
leur asthme au quotidien. La question des traitements et de
leur observance y tient une place centrale. Les critères de qualité
de cette éducation sont développés dans les recommandations
de l’ANAES 2002 [53].
Outre son impact positif sur l’évolution de la maladie,
l’éducation thérapeutique a prouvé son efficacité dans l’amélioration
de l’observance [56]. En revanche, les programmes
simplifiés d’éducation (information seule) ne sont pas efficaces
en terme d’observance [58].
La mise en place de réseaux de soin permet d’offrir au
patient un parcours éducatif cohérent et adapté à ses besoins,
à la fois individuel, auprès de son médecin traitant, et collectif,
dans les écoles de l’asthme.
Des structures éducatives collectives telles que les écoles
de l’asthme utilisent une dynamique de groupe et la compétence
d’une équipe pluridisciplinaire formée spécifiquement à
la pédagogie avec de bons résultats sur la compliance et l’évolution
de la maladie.
Formation du professionnel de santé
Il existe des recommandations internationales sur le traitement
de l’asthme [59] que le professionnel doit connaître et
appliquer [60, 61]. Concernant la relation médecin-malade, le
clinicien peut utiliser des techniques de communication spécifiques
qui permettent d’améliorer les échanges. L’acquisition
de ces techniques peut se faire par le biais de formations spécifiques
qui vont permettre au clinicien de développer ses qualités
d’empathie, d’écoute active, de communication non
verbale, de motivation et de négociation. On a pu montrer que
la qualité de la communication entre le médecin et le patient
est un facteur clé d’amélioration de l’observance [33, 37, 38].
Conclusion
La tendance à l’inobservance est la règle au cours de
l’asthme de l’enfant. Il est donc important de l’évaluer et de
l’intégrer systématiquement dans la prise en charge globale de
l’enfant asthmatique. L’évaluation objective est difficile et
passe principalement par le dialogue avec l’enfant et sa
famille. L’élaboration d’un outil simple, utilisable aussi bien
par le patient que par l’ensemble des acteurs de la prise en
Groupe de Recherche sur les Avancées en PneumoPédiatrie (GRAPP)
424 Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 419-25
charge, apparaît nécessaire. L’écoute attentive, le respect du
choix de l’enfant par le soignant, la simplicité des prescriptions,
la régularité des consultations, l’assurance d’une bonne
compréhension du traitement sont des facteurs essentiels
pour une bonne observance. Tous les moments de consultation
programmée ou non, doivent être l’occasion de relancer
l’adhésion au traitement, qu’il s’agisse du traitement de fond
ou du plan d’action [53, 62].
ÀRETENIR
• L’évaluation de l’observance utilise plusieurs
méthodes : questionnaires, méthodes d’évaluation
indirecte et méthodes objectives.
• L’observance dépend de facteurs liés au patient,
au médecin et à chaque médicament.
• Elle est de 50 % chez l’enfant.
• Le problème d’observance se pose surtout
chez l’adolescent.
• L’observance ne dépend pas du degré de sévérité
de l’asthme.
• La formation du médecin et la qualité
de la relation médecin/patient sont essentielles.
• La présentation du médicament et sa simplicité
d’emploi sont des facteurs de bonne observance.
• Les conseils du médecin concernant l’observance
sont essentiels.
• Une attitude empathique du médecin,
le choix de traitements simples et un suivi étroit
sont essentiels.
• L’éducation des patients dans des structures
éducatives, sous responsabilité de professionnels
de soins est très efficace sur l’évolution de la maladie
et l’observance.
• Toute occasion est bonne pour rappeler
l’importance de la compliance au traitement.
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19
VOL 21 - N° 6 - DECEMBRE 2004
p. 1215 - 1224
© SPLF, Paris, 2004
Doi : 10.1019/200510048
TEXTES OFFICIELS
Du bon usage des corticoïdes inhalés chez l'enfant
asthmatique (nourrisson inclus)
Groupe de Recherche sur les Avancées en Pneumo-Pédiatrie (GRAPP)
Tirés à part : C. Marguet[1]
[1] Unité de pneumologie allergologie pédiatrique, Hôpital Charles Nicolle-CHU, 76031 Rouen Cedex. Email
[email protected]
Introduction
L'asthme est la première maladie chronique de l'enfant avec une prévalence de 8 % à partir de 6 ans. La
prévalence chez le nourrisson est inconnue en France, mais estimée à 25 % au Royaume-Uni. Le
traitement de l'asthme de l'enfant et du nourrisson est par conséquent un enjeu de santé publique. La prise
en charge thérapeutique de l'enfant et du nourrisson présente des spécificités. D'une part la population
pédiatrique, du nourrisson à l'adolescent, est caractérisée par un organisme en développement. D'autre
part, le diagnostic d'asthme dans une population pédiatrique est un diagnostic réalisé à un stade précoce
de la vie, dont l'évolution attendue ne peut être comparée à celle de l'adulte. Traiter le nourrisson, l'enfant
ou l'adolescent, signifie tenir compte des particularités pharmacologiques, de la tolérance, des capacités
psychomotrices et éducatives liées à l'âge, et adapter le traitement dans son administration et ses
posologies. Cette réunion d'expert a pour objectif de faire le point sur la corticothérapie inhalée en pédiatrie.
Les recommandations concernent à la fois les connaissances en pharmacologie et sur la déposition
pulmonaire, et la prise en charge thérapeutique en fonction de l'âge.
Pharmacologie, déposition pulmonaire et ORL
Pharmacologie
Les effets de la corticothérapie inhalée dépendent de la molécule, du malade et de facteurs exogènes.
La molécule
L'efficacité de la molécule dépend de son dépôt pulmonaire, de sa rétention pulmonaire et de sa liaison aux
récepteurs des glucocorticoïdes [1]. Le dépôt pulmonaire est principalement conditionné par la fraction
respirable des particules émises par les différents systèmes d'inhalation [2].
La rétention se définit par le temps de séjour de la molécule dans le poumon, favorisant l'activité antiinflammatoire in situ et limitant le pic plasmatique. La rétention est prolongée par la lipophilie qui varie selon
la molécule. Les corticoïdes les plus lipophiles sont la fluticasone, la mométasone, le ciclésonide et le
dipropionate de béclométasone [1][3][4][5]. La capacité de liaison aux acides gras intracellulaires par une
réaction de conjugaison est un deuxième paramètre impliqué dans la rétention pulmonaire [6][7]. Cette
réaction de conjugaison s'opère sur un groupe hydroxyle en position 21, présent sur le budésonide, le
ciclésonide, le flunisolide et la triamcinolone [1]. Cette réaction de conjugaison est réversible ; elle permet la
rétention puis la libération progressive des corticoïdes.
La première étape du mécanisme d'action des corticoïdes est la liaison aux récepteurs intra-cytoplasmiques
des glucocorticoïdes (GC). Cette étape conditionne à la fois l'efficacité et la durée de l'action antiinflammatoire. Plus l'affinité pour les récepteurs est grande, plus l'effet anti-inflammatoire s'exprimera
pleinement pour de faibles concentrations locales. La deuxième étape de l'action des corticoïdes est
l'activation des récepteurs des GC, leur translocation intranucléaire et l'inhibition des facteurs de
transcription (NF-KB, AP-1, ...). L'inhibition de ces facteurs de transcription se traduit par la diminution
progressive de la production des médiateurs protéiques impliqués dans l'inflammation bronchique
[cytokines, enzymes (protéases, cyclo-oxygénases, NO synthase)]. Les molécules ayant la plus grande
affinité pour les récepteurs des corticoïdes sont celles qui, in vitro, ont la plus puissante activité inhibitrice
des facteurs de transcription et de la production des cytokines. Globalement, l'ordre d'activité est le suivant :
fluticasone = mométasone > 17-monopropionate de béclométasone (forme active pulmonaire du
dipropionate) > ciclésonide-M1 (forme active au niveau pulmonaire du ciclésonide) > budésonide
> triamcinolone > flunisolide [1][4][8][9].
La tolérance dépend essentiellement du passage systémique des corticoïdes sous forme active et de leur
élimination [10][11]. Il convient de rappeler qu'aucun corticoïde inhalé n'est inactivé par le poumon. Ainsi, la
totalité du dépôt pulmonaire passera dans le secteur plasmatique, avec un délai variable en fonction de la
rétention pulmonaire. Plus une molécule est retenue par le poumon, moins il y aura de pic des
concentrations plasmatiques (effet tampon du poumon). Par ailleurs, la fraction déposée au niveau de
l'oropharynx est déglutie, absorbée sous forme active par voie digestive et s'ajoute à la fraction pulmonaire
pour induire des effets systémiques. La biodisponibilité systémique d'origine digestive varie de 1 à 25 % (1
0.000000luticasone, ciclésonide, mométasone, 6-13 0udésonide, 25 0éclométasone) [1][12]. Les risques
systémiques dépendent ainsi du métabolisme hépatique (effet de premier passage) qui peut assurer une
inactivation partielle ou totale (60 à 99 %) des molécules, d'une élimination efficace grâce à une clairance
plasmatique élevée et du pourcentage de fixation aux protéines plasmatiques, puisque seule la forme libre
d'un médicament est active. La plupart des corticoïdes utilisés dans l'asthme ont une clairance élevée et
une fixation protéique importante (supérieure à 70 %) [1][8][10][11][13]. Le risque d'effet systémique d'un
corticoïde inhalé peut s'évaluer sur les données pharmacocinétiques, en comparant les concentrations
plasmatiques à celles inductrices des effets biologiques in vitro : la probabilité de survenue d'effets
indésirables est très faible si les concentrations plasmatiques sont inférieures aux concentrations
biologiquement actives.
Le patient
Lors des essais cliniques, on observe une variabilité interindividuelle importante de la réponse au
traitement. Les causes principales en sont l'observance et les erreurs de technique d'inhalation [14][15][16]. Il
existe aussi des facteurs génétiques qui modulent la sensibilité aux corticoïdes. Un polymorphisme du
codon 363 du récepteur des glucocorticoïdes est retrouvé dans 6 0e la population hollandaise et augmente
la sensibilité aux corticoïdes [17]. À l'inverse, des polymorphismes rares sont associés à une diminution de
l'affinité et peuvent expliquer certaines résistances [18].
Les facteurs exogènes
La réponse aux corticoïdes peut être réduite lors des situations qui augmentent le stress oxydatif ou
l'inflammation (tabac, ozone, bactéries, virus, allergènes). Une cause majeure chez l'adulte [19][20][21] de
diminution des effets des corticoïdes inhalés et oraux est le tabagisme. Le mécanisme impliqué dans cet
effet du tabac est la diminution de l'activité et de l'expression des déacétylases des histones, enzymes
nucléaires essentielles à l'action des corticoïdes [22]. Le stress oxydant provoqué par l'ozone génère la
synthèse de métabolites bronchoconstricteurs de l'acide arachidonique, nommés isoprostanes, synthèse
non contrôlée par la corticothérapie [23]. Les infections aiguës à rhinovirus ou à VRS, ou latentes à
adenovirus provoquent aussi un stress oxydatif dont les conséquences inflammatoires ne sont pas
contrôlées par la corticothérapie [24][25][26]. La réaction inflammatoire peut diminuer par elle-même la réponse
à la corticothérapie. En effet, les cytokines pro-inflammatoires peuvent diminuer l'affinité, le nombre, la
translocation nucléaire et les actions génomiques des récepteurs des GC activés par les corticoïdes [27][28].
Déposition pulmonaire et ORL
L'effet clinique d'un corticoïde inhalé résulte de ses propriétés pharmacologiques et de sa déposition au site
à traiter.
Déposition pulmonaire
Les caractéristiques de la déposition pulmonaire chez l'enfant dépendent de l'âge, de la fonction
respiratoire et du système d'inhalation. Les données pédiatriques de déposition concernant la
corticothérapie inhalée sont rares, au mieux évaluées par les études scintigraphiques et
pharmacocinétiques. Le dépôt pulmonaire de la nouvelle formulation de dipropionate de béclométasone
propulsée par le gaz hydrofluoroalkane 134a (QVAR® Autohaler®) est environ 3 fois supérieur à celui du
dipropionate de béclométasone propulsée par les gaz chlorofluorocarbones (CFC). Cette déposition
pulmonaire augmente avec l'âge de l'enfant : 37 0e la dose délivrée entre 5 et 7 ans, 46
0.000000e+00ntre 8 et 10 ans, 54 0.000000e+00ntre 11 et 14 ans. [29][30]. Le budésonide est le corticoïde le
mieux évalué en pédiatrie. La biodisponibilité systémique de 400 µ g de budésonide administré par la
chambre d'inhalation NES-Spacer® est identique quel que soit l'âge du patient, confortant l'utilisation de
posologies identiques chez le nourrisson et le grand enfant [31]. En nébulisation, la biodisponibilité
systémique évaluée par une étude pharmacocinétique est de 6,1 0.000000e+00t la demi-vie de 2,3 heures
chez des enfants âgés de 3 à 6 ans [32]. La déposition scintigraphique pulmonaire du budésonide en poudre
sèche (Turbuhaler®) est de 29
Déposition ORL
Nous ne disposons pas de données concernant la déposition ORL des sprays de corticoïde, que ce soit
chez l'enfant ou chez l'adulte. Un spray nasal de téflon marqué au Tc99m obtient une déposition de 46,5 ur
la partie antérieure du nez [36]. Il semble que l'angulation de l'embout d'introduction modifie le dépôt. Le
devenir de la molécule au niveau de la fosse nasale n'est pas connu. Des études plus pertinentes sont
attendues grâce aux modèles de têtes plastinées [37].
Plan de l'article
Objectifs thérapeutiques et modalités de prescription et
d'adaptation de la corticothérapie inhalée chez le
nourrisson et le jeune enfant
L'asthme du nourrisson est défini par plus de 3 épisodes de sifflements dans l'année avant l'âge de 2 ans
[38]
. Ce chapitre concerne l'enfant âgé de moins de 4 ans. Chez l'enfant de 4-6 ans, la fonction respiratoire
est un moyen d'évaluation supplémentaire du traitement, principalement par le biais des résistances
pulmonaires. À partir de l'âge de 4 ans, le choix thérapeutique s'élargit avec la possibilité d'utiliser des
associations fixes (corticoïdes inhalés + β 2 de longue durée d'action) et rejoint la prise en charge des
enfants plus grands, la réalisation des EFR étant plus accessible, et en s'assurant du mode d'administration
le mieux adapté à cet âge.
Existe-t-il des critères objectifs de traitement de l'asthme du
nourrisson ?
Les résultats des études de cohorte, réalisées chez des enfants scolarisés (≥ 6 ans) et non traités par
corticoïdes inhalés (CI), suggèrent qu'une altération précoce du VEMS est un facteur prédictif de
persistance d'un syndrome obstructif à l'âge adulte [39][40]. Par conséquent, l'instauration très précoce d'un
traitement de fond pourrait modifier l'histoire naturelle de l'asthme et éviter le remodelage bronchique
[41][42]
Tableau 1.
Les objectifs du traitement chez le nourrisson sont constamment cliniques. La justification de traiter les
symptômes est de deux ordres : l'altération de la qualité de vie qu'ils provoquent et la dégradation de la
fonction respiratoire constatée à 7 ans lorsque les symptômes persistent [43]. Les nourrissons ayant un
asthme à début précoce et symptomatique au-delà de 3 ans constituent une population particulièrement à
risque de présenter un syndrome obstructif persistant, mais il n'existe pas de valeur prédictive individuelle
[44][45]
. Le traitement peut rarement être évalué par les explorations fonctionnelles respiratoires qui sont
techniquement difficiles chez le nourrisson, et ne peuvent être réalisées en routine. Les fonctions
respiratoires ne sont pas toujours corrélées à la clinique : leur altération dès les premiers mois de vie prédit
la survenue de symptômes pendant les 6 premières années, que le nourrisson soit ou non à haut risque
allergique [44][45][46][47] et inversement, l'absence de symptômes ne permet pas d'affirmer la normalisation de
la fonction respiratoire [48][49]. L'hyperréactivité bronchique peut être mesurée chez le nourrisson par un test
de provocation à la métacholine ou à l'air froid : elle n'est pas prédictive de l'évolution clinique et son
évaluation n'a aucune indication dans la prise en charge thérapeutique [45][50][51][52][53]. Le développement de
méthodes non invasives appréciant l'inflammation bronchique, notamment la mesure du NO exhalé, aurait
l'intérêt « théorique » d'être plus facilement réalisables que les EFR. Le NO exhalé a une bonne spécificité
dans l'asthme symptomatique et diminue sous traitement [54][55]. Mais les données sont insuffisantes pour en
faire un critère décisionnel thérapeutique [56]. Les autres marqueurs de l'inflammation (ECP sérique, EPX
urinaire) sont essentiellement des marqueurs de l'atopie [57][58][59].
Quels nourrissons traiter ?
Les recommandations internationales émises dans le NAEPP
de fond dans certaines conditions



[60]
ont proposé l'instauration d'un traitement
nécessité de traitement symptomatique plus de 2 fois par semaine ;
exacerbations graves de sifflements au moins toutes les 6 se-maines ;
plus de 3 épisodes de sibilants dans l'année passée, d'une durée supérieure à 1 jour, affectant
le sommeil, associés à des facteurs de risque (histoire familiale d'asthme, présence d'une
dermatite atopique, d'une rhinite allergique, sifflement en dehors des infections, et éosinophilie
périphérique) [61].
Cependant, en l'absence de critères d'évaluation objectifs, cette indication doit être modulée. La gravité
clinique doit primer sur les facteurs de risque afin d'éviter un traitement excessif des asthmes légers.
Quels traitements ?
Le traitement de fond de l'asthme du nourrisson repose sur la corticothérapie inhalée (CI). Elle améliore les
symptômes et la fonction respiratoire. Les objectifs du traitement de fond chez le nourrisson sont la
normalisation de l'examen clinique, l'absence de symptôme quotidien diurne et nocturne, une bonne qualité
de sommeil, le maintien d'une activité physique normale pour l'âge et la normalisation de la croissance
pondérale lorsqu'elle était modifiée. Une diminution du nombre et de la gravité des exacerbations est
attendue [62], mais dans des limites variables car elles dépendent essentiellement des infections virales. La
normalisation des EFR est recherchée dans les formes particulièrement graves justifiant la mesure des
fonctions respiratoires en milieu spécialisé.
En France, seules deux molécules ont obtenu une AMM chez le nourrisson : la fluticasone (forme AD
50 µg) et le budésonide (forme nébules 0,5 et 1 mg). Cependant, d'autres molécules (béclométasones,
budésonide AD) restent encore couramment utilisées. Seules deux modalités d'administration sont
recommandées : aérosol-doseur avec chambre d'inhalation adaptée (masque chez le nourrisson, embout
buccal chez le jeune enfant), nébulisation avec un générateur pneumatique.
L'analyse de la littérature révèle un nombre limité d'études menées dans cette tranche d'âge, avec des
populations hétérogènes et mal définies en terme de gravité [62][63][64][65][66][67][68][69]. Par ailleurs, les
évaluations sont faites uniquement sur des scores moyens cliniques journaliers, sans analyse du contrôle
de l'asthme. Au regard des effets-doses démontrés dans la littérature, la posologie initiale de CI est
proposée en fonction du niveau de gravité de la maladie [62][63][64][65][67][70][71][72]Tableau 2. La corticothérapie
orale est devenue un recours thérapeutique exceptionnel chez le nourrisson.
Dans une population de nourrissons asthmatiques légers à modérés, le traitement doit être initié avec une
dose journalière de 200 µg de fluticasone [64]. En cas de réponse non satisfaisante, une amélioration a été
démontrée jusqu'à 400 µg de fluticasone chez le jeune enfant de plus de 4 ans [72]. Dans les cas d'asthme
grave, de difficulté d'administration par chambre ou de non-réponse à un traitement bien conduit, la
nébulisation de budésonide peut être proposée en 2 prises quotidiennes de 0,5 à 1 mg [62][63][71]. L'utilisation
de la beclométasone en AD à la posologie de 500-1 000 µg/jour en 2 prises ou de budésonide AD 400800 µg/jour a montré son efficacité en pratique clinique mais n'a pas été validée par des études
randomisées chez le nourrisson et le jeune enfant. La non-réponse au traitement doit faire envisager une
stratégie ascendante en restant vigilant sur le ratio bénéfice/risque et dans le cadre des posologies
mentionnées ci-dessus. L'absence d'efficacité de doses maximales de CI doit faire rediscuter le diagnostic.
La durée minimale de traitement pour évaluer l'efficacité rapportée dans la littérature est de 8 semaines [63].
Il est possible de démontrer un effet rémanent de la CI sur les exacerbations à partir de 3 mois de
traitement [62]. En pratique il est essentiel de prendre en compte la période des infections virales (automne
et hiver), premier facteur déclenchant des exacerbations, pour la décroissance ou l'arrêt du traitement. Si
les objectifs de contrôle de l'asthme sont atteints, il est alors préférable de réduire ou d'interrompre le
traitement pendant la période estivale (avis d'expert) et rediscuter le traitement de fond si réapparaissent de
nouvelles exacerbations en tenant compte de leur fréquence et de leur gravité.
Objectifs thérapeutiques et modalités de prescription et
d'adaptation de la corticothérapie inhalée chez l'enfant
asthmatique de plus de 6 ans
Les recommandations du GINA 2002, complétées en 2003 [73], et celles du NAEPP [74], présentent un cadre
global concernant la prise en charge de l'asthme, de l'adulte comme de l'enfant. La nature inflammatoire de
l'asthme étant clairement démontrée, le traitement de première ligne repose sur les corticoïdes inhalés (CI),
seuls ou associés à une autre classe thérapeutique. Il faut ajouter le traitement des autres manifestations
allergiques, les mesures environnementales et intégrer les spécificités et l'évolutivité de la maladie
asthmatique de chaque enfant.
Objectifs du traitement
Les objectifs des recommandations du GINA sont d'obtenir le contrôle de l'asthme, défini par une absence
de symptômes et une normalisation de la fonction respiratoire (VEMS) [73]. Chez l'enfant, il paraît important
de rechercher une normalisation des débits distaux (DEM 50, DEM 25-75), d'autant plus qu'il existe une
réversibilité après broncho-dilatateur. L'évaluation initiale de la gravité de l'asthme, puis du niveau de
contrôle obtenu, est essentielle. Elle sous-tend la décision de traiter ou de modifier le traitement.
L'interrogatoire doit être rigoureux Tableau 3, car une analyse incomplète des symptômes conduit à une
sous-évaluation de la gravité de la maladie asthmatique. La gravité de la maladie asthmatique se définit en
quatre stades Tableau 4.
Modalités pratiques du traitement
Quelle stratégie ?
Le traitement de fond est indiqué dès le stade d'asthme persistant léger. Il repose en première intention et
au minimum sur une corticothérapie inhalée [73]. La dose de CI doit correspondre au stade de gravité de la
classification du GINA : faible, moyenne, ou forte Tableau 5.
À l'initiation du traitement, les CI sont habituellement prescrits en 2 prises par jour, seul le budésonide ayant
l'AMM en monodose dans l'asthme léger [75]. Dans l'asthme persistant léger à modérer, la stratégie
descendante (traitement d'attaque à forte dose puis diminution régulière) n'a pas montré, à moyen terme,
d'efficacité supérieure par rapport à un traitement délivré à dose constante [76]. Elle peut toutefois être
proposée en cas d'asthme sévère afin d'améliorer plus rapidement les symptômes [72].
Au stade d'asthme persistant modéré, ou d'asthme persistant léger non contrôlé par les CI seuls, il est
plutôt conseillé d'associer une autre classe de médicaments [73][74] que d'augmenter la posologie de CI.
Cette stratégie est reconnue comme épargnant la CI et limite leurs éventuels effets secondaires. Les β 2mimétiques de longue durée d'action (BDLA) sont alors recommandés en première intention. Les
antileucotriènes (ALT) sont une alternative. Il n'existe pas de critères permettant de choisir l'une ou l'autre
classe. Au stade d'asthme persistant sévère, l'association CI, forte dose -BDLA est d'emblée
recommandée.
Les travaux concernant l'efficacité des traitements associés ont essentiellement été réalisés chez l'adulte.
On dispose de quelques études pédiatriques en faveur de l'association BDLA-CI dans l'asthme instable,
et/ou dans l'asthme non contrôlé par les CI seuls [77][78][79][80]. Chez des enfants ayant un asthme de gravité
diverse, les associations ont montré une amélioration des symptômes, de la fonction respiratoire (DEP,
VEMS), de la qualité de vie, et une diminution du recours aux β 2-mimétiques de courte durée d'action et du
nombre d'exacerbations sévères. Les traitements combinant CI et BDLA dans un même dispositif sont
aujourd'hui disponibles (fluticasone et salmétérol ou budésonide et formotérol). Pour l'association
salmétérol-fluticasone, une étude a montré la même efficacité clinique et fonctionnelle, que le traitement
soit combiné (dans un même dispositif) ou associé (dans 2 dispositifs différents) [81]. Les données
pédiatriques concernant l'association CI-ALT sont peu nombreuses [82][83]. Dans une étude évaluant le
montelukast versus placebo chez des enfants présentant un asthme modéré non contrôlé par le
budésonide seul (400 µg/j), il n'a pas été montré de différence significative concernant le VEMS (analyse
sur l'ensemble des patients inclus), les exacerbations sévères, et l'évaluation « globale » de l'asthme. Pour
les autres paramètres étudiés (besoin en β 2-mimétiques de courte durée d'action, jours avec symptômes,
DEP), les résultats rapportés sont statistiquement en faveur du montelukast [82]. Chez l'enfant, on manque
de travaux comparant les deux schémas d'association, BDLA-CI ou ALT-CI. Chez l'adulte, plusieurs études
montrent que l'association des CI aux BDLA permet une amélioration plus significative des symptômes et
de la fonction respiratoire [84][85][86], une autre ne montrant pas de différence significative sur le critère de
survenue d'une exacerbation sévère [87].
Choix du dispositif
Il faut choisir un dispositif adapté à l'enfant. Théoriquement, tous les dispositifs sont possibles à cet âge,
mais il est indispensable de vérifier la bonne exécution de l'inhalation à chaque consultation, l'enfant
réalisant une inhalation devant le médecin [73][74].
Adaptation et suivi du traitement
Tout traitement initié, comme toute modification, doit être réévalué au bout de 3 mois. La fréquence de
surveillance doit ensuite être adaptée à la gravité de l'asthme. Tous les asthmatiques doivent bénéficier
d'une EFR au moins une fois par an, la normalisation des EFR étant un des objectifs du traitement [39]. Une
surveillance du DEP à domicile peut être utile, plus particulièrement dans les asthmes instables. Les
consultations doivent intégrer une démarche éducative. Pour certains enfants, il est conseillé de proposer la
participation à une Ecole de l'asthme. Une consultation spécialisée de pneumo-pédiatrie est recommandée
pour les enfants présentant un asthme persistant modéré, notamment en cas de mauvaise réponse au
traitement, ou un asthme persistant sévère.
L'objectif est d'obtenir un contrôle total de l'asthme avec la dose minimale de CI. Lorsque l'asthme est
stabilisé depuis au moins trois mois, il est conseillé d'amorcer la décroissance de la CI en première
intention, avant de modifier les traitements associés. On peut proposer une diminution par paliers de 25 0e
la dose initiale de CI [73]. Dans l'asthme stabilisé, un traitement par monodose est possible pour le
budésonide et la fluticasone [75]. Retirer le traitement associé au CI doit être géré au cas par cas, avec la
nécessité de le maintenir pour conserver le contrôle de l'asthme dans certains cas. Un suivi à long terme
est nécessaire, même lorsque le traitement de fond est arrêté : une consultation spécialisée par an avec
EFR [39]. En effet, il peut persister une inflammation bronchique infraclinique et donc un risque de récidive
des manifestations [88].
Perspectives
Un débat est aujourd'hui engagé sur les objectifs thérapeutiques. Afin de limiter les conséquences
délétères du remodelage bronchique sur la fonction respiratoire, l'intérêt d'un diagnostic et donc d'un
traitement précoce par CI est pressenti, sans être clairement démontré [89][90][91]. La place des BDLA est
également aujourd'hui discutée et envisagée à un stade plus précoce. En effet, des études menées chez
l'adulte ont montré le bénéfice de l'association BDLA-CI faible dose, dès le stade d'asthme persistant léger
[92][93]
. Enfin, une meilleure évaluation de l'inflammation permettrait d'affiner la gestion du traitement dans le
but d'obtenir un contrôle optimal de l'asthme. Chez l'adulte, des auteurs ont montré l'intérêt d'adapter le
traitement sur la mesure de la réactivité bronchique ou sur l'évaluation de l'inflammation sur l'expectoration
induite plutôt que sur les objectifs des recommandations [94][95]. Toutefois, cette approche peut requérir des
posologies élevées de CI, avec donc une exposition accrue aux effets secondaires des CI [94]. Des
techniques simples comme la mesure du NO expiré permettent de mesurer l'inflammation des voies
aériennes. Il pourrait s'agir d'une méthode intégrable chez le grand enfant aux mesures de la fonction
respiratoire, dont l'intérêt dans l'adaptation thérapeutique reste toutefois à évaluer [96].
Tolérance
La tolérance des corticoïdes inhalés s'apprécie en termes d'effets systémiques et d'effets locaux. Les effets
systémiques sont remarquablement rares eu égard à leur large utilisation. Sont concernées essentiellement
la croissance et la fonction surrénalienne.
La croissance
La surveillance de la courbe de croissance et surtout de la vitesse de croissance reste une obligation. Il
convient de tenir compte dans leur interprétation des ralentissements physiologiques de croissance propres
à chaque enfant, en particulier dans la période pré-pubertaire. Les données actuelles sur la taille finale
après utilisation au long cours de corticoïde inhalé à posologies moyennes et recommandées sont
rassurantes [97][98], même si un ralentissement transitoire de la croissance peut être observé lors de la
première année de traitement [99]. Le retard pubertaire classiquement décrit dans l'asthme ne semble pas
plus fréquent avec les traitements inhalés actuels, que celui constaté dans une population normale. Un
ralentissement au-delà de 6 mois de la vitesse de croissance doit conduire d'une part à évaluer le
traitement (posologie, technique d'inhalation, corticothérapie par voie générale, automédication...), et
d'autre part à envisager une autre cause que la corticothérapie inhalée. L'avis d'un pédiatre-endocrinologue
peut alors être sollicité. Enfin, rappelons que la knémométrie n'a aucune application pratique.
La fonction surrénalienne
L'administration d'un corticoïde est susceptible d'avoir des conséquences biologiques sur la fonction
surrénalienne par freination de l'axe corticotrope. Néanmoins, on n'observe habituellement pas de
retentissement clinique. Dans ces conditions, aucune investigation n'est justifiée.
Cependant, d'exceptionnels cas d'insuffisance surrénalienne aiguë ont été décrits lors de posologies
anormalement élevées ou de thérapeutiques associées (itraconazole) [100]. Il conviendra, dans ces
circonstances rares, d'hospitaliser un enfant présentant des symptômes susceptibles d'évoquer une
insuffisance surrénalienne à type d'asthénie, vomissements, perte de poids, douleurs abdominales,
déshydratation, perte de connaissance, hypoglycémie, etc.
Un dosage matinal de la cortisolémie est recommandé dans deux cas de figure : chez les enfants avec des
signes d'hypercorticisme iatrogène (devant une asthénie, une cassure de la courbe staturale en contraste
avec un excès pondéral...) ou lorsque l'administration de posologie très élevée (≥ à équivalent de
2 000 mcg de BDP) est nécessaire. Une cortisolémie basse ne suffit pas à porter un diagnostic et justifie
une exploration dynamique en milieu spécialisé et une prise en charge adaptée conduisant le plus souvent
aux recommandations habituelles fournies aux enfants sous corticothérapie.
Métabolisme osseux
Les marqueurs du métabolisme osseux (résorption et formation) peuvent être modifiés proportionnellement
à la dose de corticoïde inhalé [101][102][103]. Néanmoins, les études de densitométrie osseuse à notre
disposition, en particulier une étude menée avec la fluticasone, sont rassurantes et le risque de fracture est
négligeable [104].
Lors de l'administration de corticoïdes inhalés à posologie élevée, il conviendra de vérifier le statut
vitaminique D et les apports calciques. Comme pour les autres « cibles », les résultats obtenus avec un
corticoïde inhalé donné ne peuvent être généralisés à un autre corticoïde inhalé ou au même administré
par un système d'inhalation différent. Ainsi, nous manquons de données à long terme sur le métabolisme
osseux du QVAR®.
Effets locaux
Globalement, les effets secondaires locaux sont relativement fréquents chez l'enfant. Ils sont observés
dans près de 60 0es cas, et ce quel que soit l'âge de l'enfant [105][106]. Ces effets secondaires sont pour la
plupart indépendants du corticoïde inhalé mais, par contre, étroitement dépendants du système
d'inhalation. L'effet le plus gênant est la toux directement liée à l'emploi d'une chambre d'inhalation. Sa
constatation conduit à tester un autre système d'inhalation. La dermite péri-orale et l'hypertrophie de langue
sont spécifiques de la nébulisation. La candidose est rare et peut être prévenue par un rinçage de la
bouche après utilisation. Contrairement à ce que nous observons chez l'adulte, le retentissement
ophtalmologique est rarement décrit chez l'enfant.
Conclusion
Les propositions de traitement reposent ainsi essentiellement sur des avis d'experts, d'une part parce que
la recherche clinique dans l'asthme pédiatrique est encore insuffisante, d'autre part parce que la
classification de la sévérité de l'asthme reste à préciser chez l'enfant. En effet, les paramètres comme les
réveils nocturnes, quelle que soit leur fréquence, ou un VEMS inférieur à 80 ont dans notre expérience des
signes d'asthme sévère. La corticothérapie inhalée est le traitement de fond en première intention chez le
nourrisson, l'enfant et l'adolescent. Elle doit être prescrite sur une durée minimale de « mois, son efficacité
doit être évaluée cliniquement et fonctionnellement dès l'âge de 4 à 6 ans selon les moyens disponibles.
Enfin, la prescription des traitements associés ou combinés est clairement recommandée dès que les
posologies de corticoïdes inhalés nécessaires sont moyennes ou élevées.
NOTE
Groupe de Recherche sur les Avancées en Pneumo-Pédiatrie, créé avec le soutien du laboratoire GlaxoSmithKline : J.
de Blic (Paris), I. Boucot (Marly le Roi), F. Bremont (Toulouse), I. Chanal (Marly le Roi), M. Colle (Bordeaux), F. Counil
(Montpellier), C. Delacourt (Créteil), B. Delaisi (Paris), J. Derelle (Nancy), A. Deschildre (Lille), Ph. Devillier (Reims), J.C.
Dubus (Marseille), B. Fauroux (Paris), A. Juchet (Toulouse), A. Labbé (Clermont-Ferrand), M. Le Bourgeois (Paris), C.
Marguet (Rouen), F. Rancé (Toulouse), P. Scheinmann (Paris), D. Siret (Saint Nazaire), L. Weiss (Strasbourg).
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Lyon Pharmaceutique 2000 ; 51, 1, 31 - 41
31
NOUVEAUTE THERAPEUTIQUE
MONTELUKAST : PREMIER REPRESENTANT D’UNE
NOUVELLE
CLASSE THERAPEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DE
L’ASTHME
B.LENOIR-GOSSELIN, V.GROSSO
Pharmaciens, Service Pharmacie, Centre hospitalier Jacques Monod
Rue Eugène Garnier BP 219, 61 104 Flers cedex
Article reçu le 25-05-1999 ; accepté le 10-01-2000
Correspondance : : Bénédicte Lenoir-Gosselin
CH Jacques Monod, service pharmacie
Rue Eugène Garnier, BP 219
61 104 Flers cedex
Tel : 02.33.62.65.50
Résumé :
Le montelukast (Singulair®) constitue une innovation thérapeutique dans l’asthme. Antagoniste des
récepteurs des leucotriènes, le Singulair® est caractérisé par une action rapide et une efficacité
démontrée sur les exacerbations de la maladie qu’il diminue et sur la fonction respiratoire qu’il
améliore. Bien toléré sur le plan hépatique, il s’administre en une prise par voie orale. Sa place dans
l’arsenal thérapeutique se situe d’une part dans le traitement de fond de l’asthme persistant, léger à
modéré, en traitement additif chez les patients mal contrôlés par les corticoïdes inhalés. Et d’autre
part, dans l’asthme induit par l’effort en première intention chez les patients gênés dans leur activité
physique.
Mots clés : Montelukast – asthme – traitement – leucotriènes
MONTELUKAST : FIRST REPRESENTANT OF A NEW CLASS
OF TREATMENT OF ASTHMA
Summary :
Montelukast (Singulair®), a leukotriene receptor antagonist, is currently under development for the
treatment of asthma. Singulair® is caracterised by a rapid action and a demonstrated efficacity on
exacerbation of the guilt that is decreased, and on the respiratory function that is augmented. No
problems on the liver, the administration is one prise by day per os. The first indication is the
therapeutic of persistant asthma in additive treatment for patients bad controlled by inhaled
corticoïds. The second indication is the treatment of asthma induced by effort in first intention to
patients with a proble while physic activity.
Key-words : Montelukast – asthma – treatment – leukotrienes
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32
INTRODUCTION
L’asthme est défini par une hyperactivité trachéobronchique à divers stimuli
entraînant un rétrécissement diffus du calibre des voies respiratoires [1]. Cette
hyperactivité est médiée par une bronchoconstriction et une inflammation
bronchique plus ou moins aiguë aboutissant à une obstruction dont l’intensité peut
être très variable, et en général, réversible soit spontanément soit après traitement
médicamenteux. Les médicaments utilisés peuvent donc être des bronchodilatateurs,
des corticostéroïdes anti-inflammatoires ou des médicaments divers à usage
préventif [2]
D’un point de vue épidémiologique, l’incidence de la maladie est en augmentation
dans tous les pays industrialisés pour des raisons encore mal élucidées mais très
probablement en rapport avec l’augmentation de la pollution de l’air. Sa prévalence
est comprise entre 0,1 et 3% de la population, et on estime que chaque année l’asthme
est responsable de 1500 à 2000 décès par an en France [3].
Le traitement de fond, validé par les réunions internationales de consensus, repose
plus particulièrement, sur l’usage des anti-inflammatoires comme les
glucocorticoïdes, dès les stades précoces de la maladie [4]. Lors d’un asthme léger,
persistant nécessitant une prise régulière de béta2mimétiques (supérieure à 3 fois par
semaine), un traitement journalier avec des glucocorticoïdes inhalés est recommandé
[5,6]. Cependant, des problèmes d’observance ainsi que les risques d’effets
secondaires de traitements prolongés à forte dose sur le métabolisme osseux et sur la
croissance chez l’enfant ont suscité l’inquiétude des prescripteurs et ont motivé la
réalisation de nombreuses études [7,8,9]. Il y a donc place dans le traitement de
l’asthme pour de nouvelles voies thérapeutiques et, dans l’absolu, il faudrait qu’elles
soient efficaces, parfaitement tolérées, simples d’utilisation et si possible en une seule
prise orale quotidienne. Parmi les nombreux médiateurs de l’inflammation
(histamine, cytokines…) les leucotriènes occupent une place privilégiée par la
puissance de leurs effets inflammatoires et constricteurs du muscle lisse bronchique
[10,11]. Ces propriétés ont justifié le développement clinique d’inhibiteurs de leur
synthèse et d’antagonistes spécifiques de leurs récepteurs [12,13,14]. Une nouvelle
molécule a été synthétisée : le montelukast [15,16] commercialisé sous le nom de
spécialité Singulair®. Ce médicament appartient à une nouvelle classe
pharmacologique : les antagonistes des récepteurs des leucotriènes [17,18]. Il se
présente sous forme de comprimés à croquer, aromatisés à la cerise et dosés à 5 mg
pour les enfants et de comprimés à avaler dosés à 10 mg destinés aux adultes. Nous
étudierons successivement la structure chimique du montelukast, son mécanisme
d’action, sa pharmacocinétique, ses interactions médicamenteuses, son activité
pharmacologique, ses indications et sa tolérance, afin de savoir si ce nouveau
médicament se rapproche de l’antiasthmatique idéal.
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33
1 – STRUCTURE CHIMIQUE :
C’est en 1988 qu’apparaît la classe des inhibiteurs des récepteurs des leucotriènes.
Différentes molécules sont synthétisées (tableau I)[19] et le montelukast (Singulair®)
ou MK-0476 (figure I)[20] est utilisé chez l’homme à partir de 1992. Sa dénomination
chimique est la suivante : sel monosodique de l’acide [R-(E)-1-[[[1-[3-[2-(7-chloro-2quinolinyl)éthényl]phényl]-3-[2-(1-hydroxy-1-méthyléthyl) phényl]propyl] thio]
methyl] cyclopropane acétique.
2 – MECANISME D’ACTION :
Les leucotriènes sont des acides gras biologiquement actifs et leurs rôle dans l’asthme
et dans les réactions allergiques est soupçonné et décrit depuis presque 20 ans
[21,22]. Les leucotriènes cystéinés (LTC4, LTD4, LTE4) sont synthétisés à partir de
cellules clés telles que les mastocytes, les macrophages et les éosinophiles
[23,24,25,26]. Ils entrent en interaction avec au moins 2 types distincts de récepteurs
membranaires, de haute affinité, dénommés cysLT1 et cysLT2. Les récepteurs cysLT1
sont impliqués dans la plupart des effets biologiques des leucotriènes qui intéressent
le poumon (constriction bronchique, oedème, hypersecrétion de mucus, recrutement
d’éosinophiles).
Il existe deux grandes classes d’anti-leucotriènes avec 3 sites où les inhibiteurs
peuvent bloquer la synthèse ou bien l’action des leucotriènes (figure II)[18] :
- les inhibiteurs de synthèse qui inhibent directement l’activité de la 5-lipoxygénase
(B dans la figure II) ou qui bloquent la FLAP (five lipoxygenase activating protein) (A
dans la figure II), une protéine de la membrane nucléaire qui présente l’acide
arachidonique à l’enzyme pour induire la synthèse de leucotriènes A4 [27] ;
- les antagonistes spécifiques des récepteurs des leucotriènes qui agissent
directement sur le récepteur cysLT1 [28] (C dans la figure II). Le montelukast
(Singulair®) appartient à cette classe [29]. En bloquant ce récepteur, on empêche
l’action des leucotriènes C4, D4 et E4 et les effets inflammatoires qui en
découleraient.
3 – PHARMACOCINETIQUE :
3.1. Absorption
La biodisponibilité de Singulair® est d’environ 64% avec les comprimés pelliculés et
73% avec les comprimés à croquer [30,31]. L’absorption orale du montelukast n’est
pratiquement pas modifiée par l’alimentation. Sa demi-vie est comprise entre 2,7 et
5,5 heures.
3.2. Distribution
Le volume de distribution à l’état d’équilibre est en moyenne de 8 à 11 litres. Les
études de l’administration de montelukast radio-marqué chez le rat ont retrouvé un
faible passage à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, la concentration de
la substance marquée dans les autres tissus examinés était minime 24 heures après
l’administration [30]. La fixation aux protéines plasmatiques est très élevée (>99%) ce
qui peut conduire à une maniabilité difficile de ce produit.
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34
3.3. Métabolisme
Le montelukast est métabolisé par le foie en 6 dérivés. Les métabolites M1,M2 et M3
sont restés indétectables dans le plasma. Les métabolites M5 et M6 ont pu être
décelés dans le plasma (à des concentrations au moins 10 fois inférieures à celle du
montelukast) et dans la bile. Le métabolite M4 est la forme prédominante dans la
bile, mais il est indétectable dans le plasma. Les études in vitro ont montré la
participation du cytochrome P450 3A4 dans la formation du métabolite M5 et celle
du cytochrome P 450 2C9 dans la formation du métabolite M6 [32].
3.4. Elimination
La clairance plasmatique du montelukast est de 45 ml/minute en moyenne chez
l’adulte sain. L’excrétion du principe actif et de ses métabolites est presque
exclusivement biliaire [33].
3.5. Particularités
- Sujets âgés : aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé [34].
- Insuffisants hépatiques : chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à
modérée et présentant des signes cliniques de cirrhose, une diminution du
métabolisme a été noté. L’élimination du montelukast est un peu plus longue que
chez le sujet sain (demi-vie moyenne de 7,4 heures). Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée.
- Insuffisants rénaux : le montelukast et ses métabolites n’étant pas éliminés par voie
urinaire, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez ces patients.
4 – INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Des études ont été réalisées pour évaluer d’éventuelles interactions
pharmacocinétiques cliniquement importantes entre le montelukast et des
médicaments susceptibles d’être prescrits chez des patients atteints de maladies
respiratoires (théophylline, prednisone, prednisolone) ou sous contraceptifs oraux.
Théophylline : lors des études des interactions médicamenteuses, la dose de Singulair®
cliniquement recommandée n’a pas eu d’effet cliniquement notable sur la
pharmacocinétique de la théophylline [35].
Corticoïdes : les courbes des concentrations plasmatiques de la prednisone et de la
prednisolone après administration orale de 20 mg n’ont généralement pas été
modifiées par l’administration uni-quotidienne de 200 mg de montelukast pendant
six semaines [30].
Contraceptifs oraux : l ‘administration orale de 100 mg de Singulair® une fois par jour
pendant huit jours au cours d’un cycle normal de contraception orale n’a pas eu
d’effet pharmacocinétique sur 35 ug d’ethinylestradiol et 1 mg de norethindrone [30].
Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de montelukast s’il est associé à des
inducteurs des enzymes hépatiques mais la prudence est requise, en particulier chez
les enfants, lors de l’administration concomittante de médicaments tels que la
phénytoïne, le phenobarbital et la rifampicine [30].
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35
5 – ACTIVITES PHARMACOLOGIQUES ET INDICATIONS
5.1. Activités pharmacologiques
Les premières générations d’antagonistes des récepteurs cysLT1 souffraient d’une
activité inhibitrice relativement faible in vitro [36]. Les antagonistes de deuxième
génération dont fait parti le montelukast sont au moins 100 fois plus puissants in
vitro [28,37]. Cette plus grande activité a été confirmée lors d’études cliniques,
puisque les doses de LTD4 nécessaires pour reproduire une bronchoconstriction
similaire à celle obtenue sous placebo, étaient, sous traitement avec ces produits au
moins 10 fois supérieurs [38].
5.2. Effet bronchodilatateur
L’administration d’une dose unique de montelukast par voie orale à des patients
asthmatiques ayant une obstruction bronchique à l’état de base se traduit par une
amélioration du VEMS (volume expiratoire maximum seconde), paramètre
fonctionnel qui mesure la perméabilité des voie aérienne de plus de 2 mm de
diamètre interne [39]. Cet effet bronchodilatateur suggère que les leucotriènes
interviennent dans le contrôle du tonus bronchique de base de l’asthmatique [12]. Cet
effet relativement modeste (augmentation de 5 à 20 % du VEMS par rapport aux
valeurs de base), est inversement proportionnel au degré d’obstruction bronchique
et, surtout additif de celui des béta2 agonistes [39].
5.3. Etudes cliniques
a) Asthme persistant
- Essai versus placebo
Quatre essais ont comparé, durant 4 à 12 semaines, le montelukast à un placebo
[40,41,42]. Les effectifs de ces essais varient de 80 à 681 patients, pour un total de
1323, dont 336 enfants. Trois essais ont été réalisés chez des adultes, avec une dose
quotidienne de 10 mg de montelukast ; un chez des enfants âgés de 6 à 14 ans, avec
une dose quotidienne de 5 mg de montelukast [41]. Trois de ces essais montrent une
supériorité statistiquement significative du montelukast sur le placebo pour la
majorité des paramètres étudiés : amélioration de tests fonctionnels respiratoires
(VEMS, débit de pointe), amélioration de certains scores cliniques et de qualité de vie
(prenant en compte l’activité, les symptômes diurnes ou nocturnes), la nécessité
d’utiliser un béta2stiumlant d’action brève à la demande, les exacerbations de
l’asthme, etc…) [41,42]. Le quatrième essai montre une possibilité de diminution de
doses quotidiennes de corticoïdes inhalés, statistiquement plus importante avec le
montelukast (de 976 à 526 ug, soit moins 46%) qu’avec le placebo (de 1079 à 727 ug,
soit moins 33%)[40].
- Essais versus corticoïde
Pour établir la place du montelukast dans la stratégie thérapeutique de l’asthme, il
faudrait disposer d’essais comparatifs avec les médicaments actuels de référence :
corticoïdes inhalés, du moins dans l’asthme persistant léger à modéré ;
bronchodilatateurs d’action prolongée dans l’asthme persistant modéré à sévère ;
autres traitements préventifs de l’asthme d’effort ; etc… Ces essais sont balbutiants
Lyon Pharmaceutique 2000 ; 51, 1, 31 - 41
36
[43]. Les auteurs font état, avec le montelukast, de résultats égaux [44,45] ou
inférieurs [46] à ceux obtenus avec un corticoïde inhalé.
En conclusion, la prescription de montelukast chez des patients traités ou non par
corticoïde permet une réduction des symptômes cliniques dont l’importance reste à
déterminer. Un essai montre que la prise de montelukast permet de réduire la dose
quotidienne de corticoïde inhalé. Les trois essais versus corticoïde inhalé ne
permettent pas de savoir si le montelukast peut remplacer la prise de corticoïde
inhalé dans certaines formes d’asthme. On peut noter le peu de recul que l’on
dispose et notamment le peu d’essais versus traitement de référence ( corticoïdes
inhalés). D’autre part, on ne retrouve pas dans la littérature de diminution du
nombre d’hospitalisations ce qui est un critère de qualité de vie pour les patients.
b) prévention de l’asthme d’effort :
Une étude de pharmacologie clinique et un essai en double aveugle ont étudié,
versus placebo, l’effet du montelukast en prévention de l’asthme d’effort [47,48].
L’étude a inclus 27 enfants traités durant 2 jours selon le principe du traitement
croisé [47]. L’essai clinique a inclus 110 patients de 15 à 45 ans traités durant 12
semaines [48]. Dans les deux cas, un bénéfice du montelukast statistiquement
supérieur à celui du placebo pour limiter la brochoconstriction liée à l’effort (mesurée
par le VEMS) et pour réduire le temps de retour du VEMS à la normale après l’effort,
a été enregistré dans les 24 heures suivant la prise du médicament. Sous montelukast,
le nombre de patients ayant besoin d’un béta2-stimulant durant un exercice a été
statistiquement inférieur.
Deux autres essais ont comparé le montelukast au salmétérol (Serevent® ), un béta2stimulant inhalé d’action prolongé, dans la prévention de l’asthme d’effort [49,50].
Dans les deux cas, sur la base de résultats préliminaires, les auteurs ont conclu à une
supériorité du montelukast sur le salmétérol.
5.4. Indications
Traitement additif chez les patients présentant un asthme persistant léger à modéré
insuffisamment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui les béta-2 mimétiques
à action immédiate et de courte durée administrés à la demande n’apportent pas un
contrôle suffisant de l’asthme. De plus, ils sont indiqués en traitement préventif de
l’asthme induit par l’effort.
5.5. Posologies
Chez l’adulte et l’adolescent de plus de 15 ans : la posologie préconisée est de un
comprimé à 10 mg par jour à prendre de préférence le soir au coucher. Chez l’enfant
de 6 à 14 ans, la posologie préconisée est de un comprimé à croquer à 5 mg par jour à
prendre de préférence le soir au coucher, à distance des repas (une heure avant ou
deux heures après).
6 –TOLERANCE
De façon globale le montelukast semble bien toléré alors que les premières
générations d'antagonistes des récepteurs aux leucotriènes présentaient des effets
Lyon Pharmaceutique 2000 ; 51, 1, 31 - 41
37
indésirables gastriques ou hépatiques [51,52]. Cependant, n’ayant pas de recul
supérieur à deux ans pour ce médicament, une surveillance plus longue, en
particulier de la biologie hépatique, semble s’imposer.
CONCLUSION
Le montelukast, qui est un médicament coûteux, non remboursé par la sécurité
sociale et non agrée aux collectivités, constitue une innovation thérapeutique dans
l’asthme. Antagoniste des récepteurs des leucotriènes, le Singulair® est caractérisé
par une action rapide et une efficacité démontrée sur les exacerbations de la maladie
qu’il diminue et sur la fonction respiratoire qu’il améliore. Bien toléré sur le plan
hépatique, il s ‘administre en une prise par voie orale. Sa place dans l’arsenal
thérapeutique se situe d’une part dans le traitement de fond de l’asthme persistant,
léger à modéré, en traitement additif chez les patients mal contrôlés par les
corticoïdes inhalés. Et d’autre part, dans l’asthme induit par l’effort en première
intention chez les patients gênés dans leur activité physique.
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40
Tableau I : les antileucotriènes [19]
Generic name
Code name Trade name Mode of action Manufacturer
Zileuton A-64077 Zyflo 5-Lo inhibitor Abbott
Zafirlukast ICI/ZD-204219 Accolate CysLT1
antagonist
Zeneca
Montelukast MK-0476 Singulair CysLT1
antagonist
Merck
Pranlukast* ONO-1078 Onon CysLT1
antagonist
Ono
SB-205312 Ultair CysLT1
antagonist
SKB
* Pranlukast is developed outside Japan by SmithKline Beecham and within Japan by Ono
Pharmaceuticals.
Figure 1 : Formule chimique du montelukast [20]
Lyon Pharmaceutique 2000 ; 51, 1, 31 - 41
41
Figure 2 : Mécanismes de régulation de la synthèse des leucotriènes. Des inhibitions peuvent
être réalisés en A, B et C (18)
21.
Des corticostéroïdes inhalés ou des antagonistes des
récepteurs des
leucotriènes en cas d'asthme persistant?
Ducharme FM. Inhaled glucocorticoids versus leukotriene receptor antagonists as single agent asthma
treatment:
systematic review of current evidence. BMJ 2003;326:621-5.
Analyse: JP Sturtewagen
Question clinique
Chez des adultes et des enfants présentant un asthme léger
à modéré, existe-t-il une différence dans le nombre d’exacerbations
asthmatiques lors d'un traitement par antagoniste
des récepteurs des leucotriènes utilisé en monothérapie
versus corticostéroïdes inhalés?
Contexte
Il existe un consensus pour le traitement de base de tous
les asthmatiques, à l’exception de ceux qui souffrent de
la forme la plus légère, par un anti-inflammatoire. Les
corticostéroïdes sont la pierre angulaire de ce traitement.
Bien que la place précise des antagonistes des récepteurs
des leucotriènes reste discutée, certains voudraient les utiliser
comme alternative aux corticostéroïdes inhalés dans
le cas de l’asthme léger.
Méthode
Synthèse méthodique et méta-analyse.
Sources consultées
L’auteur a cherché dans Medline, Embase,CINAHL et
la Cochrane Library. En outre, elle a contacté les firmes
pharmaceutiques qui produisent des antagonistes des récepteurs
des leucotriènes et des corticostéroïdes inhalés.
Etudes sélectionnées
Ont été sélectionnées, les études contrôlées, randomisées,
d’une durée d'au moins 28 jours, qui ont comparé des antagonistes
des récepteurs des leucotriènes à des corticostéroïdes
inhalés à des doses équivalentes à 400-450 μg
de béclométasone. Seuls les ß2-mimétiques et les corticostéroïdes
oraux étaient autorisés comme médication
d’urgence.Treize études (dont une chez des enfants) ont
été sélectionnées sur base de ces critères.
Population étudiée
Adultes et enfants (de plus de deux ans) présentant un
asthme léger à modéré.
RÉSUMÉ
Minerva janvier 2005, volume 4, numéro 1 5 f
Numéro à thème: le traitement de l'asthme
Mesure des résultats
Le critère de jugement primaire est le nombre d’exacerbations
pour lesquelles l’utilisation de corticostéroïdes systémiques
est nécessaire. Les différences entre les groupes
sont appréciées avec le modèle d'effet fixe et le modèle
d'effet aléatoire.
Résultats
Les patients soignés avec des antagonistes des récepteurs
des leucotriènes ont 60% de risque en plus de présenter
une exacerbation nécessitant un recours aux corticostéroïdes
systémiques (RR 1,6; IC à 95% de 1,2 à 2,2;
NNH 27; IC à 95% de 13 à 81). En outre, les utilisateurs
de corticostéroïdes inhalés présentent plus d’amélioration
du VEMSet du débit expiratoire de pointe matinal, par
rapport aux valeurs initiales, que les utilisateurs des antagonistes
des récepteurs des leucotriènes: différence
moyenne pondérée de respectivement 130 ml (80 à 170
ml) et 19 l/min (14 à 24 l).L’utilisation de corticostéroïdes
inhalés entraîne moins de réveils nocturnes, nécessite
un usage moindre de ß2-mimétiques et donne plus de jours
sans plaintes.Pas de différence quant à la survenue d'effets
indésirables.
Conclusions de l'auteur
L'auteur conclut que les corticostéroïdes inhalés pris à une
dose équivalente à 400-450 μg de béclométasone par jour
sont plus efficaces que les antagonistes des récepteurs des
leucotriènes comme traitement de base pour les adultes
présentant un asthme léger à modéré.Les données sont
insuffisantes pour se prononcer sur l’efficacité des antagonistes
des récepteurs des leucotriènes en monothérapie
dans le traitement de l’asthme chez l’enfant.
Financement
L’auteur n’a pas reçu de soutien financier pour cette étude.
Conflits d’intérêt
L’auteur mentionne un soutien financier antérieur
d’AstraZeneca (producteur du zafirlukast), de Merck
Frosst (producteur du montélukast) et de GlaxoSmithKline
(producteur des corticostéroïdes inhalés auxquels les antagonistes
des récepteurs des leucotriènes sont comparés).
Qualité de la méta-analyse
Cet auteur a publié en 2002 une synthèse Cochrane sur
le même questionnement et arrivait à la conclusion que
le traitement de l’asthme par des corticostéroïdes inhalés
était plus efficace que celui par antagonistes des récepteurs
des leucotriènes1. Depuis lors, de nouvelles études
ont été publiées et l’actualisation de la synthèse
existante s’imposait. Des treize études incluses dans cette
méta-analyse, dix sont de haute qualité méthodologique.
Trois études ne sont pas en aveugle. A l’exception de deux
études, la randomisation a été effectuée correctement et
est détaillée. Les populations incluses dans les différentes
études sont composées de façon assez homogène
quant à l’âge, le sexe et le dosage de corticostéroïdes inhalés.
Les résultats étaient, à l’exception d’une étude,
analysés en intention de traiter.Ni le choix de l’usage d’antagonistes
des récepteurs des leucotriènes ou des corticostéroïdes
inhalés, ni les différences dans le niveau de
sévérité de l’asthme ne paraissent responsables, après
contrôle statistique, des différences constatées entre les
traitements. Tout ceci nous amène à considérer cette
méta-analyse comme fiable.
Le rôle des antagonistes des récepteurs des leucotriènes
dans les guides de pratique
Les patients sélectionnés souffraient d’asthme léger à modéré.
L’asthme léger est défini comme un asthme occasionnant
des symptômes diurnes plus d'une fois par semaine,
mais moins d’une fois par jour, avec des crises qui
peuvent limiter les activités. Les symptômes nocturnes
surviennent plus de deux fois par mois.Le VEMS est de
80% de la valeur prédite.L’asthme modéré est celui qui
occasionne des symptômes diurnes quotidiens avec des
accès qui limitent les activités quotidiennes. Les symptômes
nocturnes y surviennent plus d’une fois par semaine.
Le VEMS se situe entre 60% et 80% de la valeur prédite2.
Les guides de pratique actuels pour le traitement
de l’asthme ne reconnaissent aux antagonistes des récepteurs
des leucotriènes qu’une place très restreinte ou
pas de place du tout. Dans le guide de pratique du
GINA3, le rôle des antagonistes des récepteurs des leucotriènes
dans le traitement de l’asthme chez l’adulte est
considéré comme encore imprécis. La monothérapie
n’est pas conseillée. Il y a peu d’évidence que les antagonistes
des récepteurs des leucotriènes, utilisés comme
thérapie «add-on» puissent permettre de réduire le besoin
en corticostéroïdes inhalés chez des patients présentant
un asthme persistant léger à modéré. Les antagonistes
des récepteurs des leucotriènes sont à cet égard
moins efficaces que les ß2-mimétiques à longue durée d’action4
(voir page 3).Les auteurs du NHG-Standaard5 arrivent
également à la conclusion que la place des antagonistes
des récepteurs des leucotriènes est imprécise et
ne les recommandent pas pour le traitement de l’asthme.
Enfin, la recommandation de bonne pratique élaborée par
la WWVH pour le traitement de l’asthme chez l’adulte6
mentionne, elle aussi, que la question de la place des antagonistes
des récepteurs des leucotriènes dans la gestion
de l’asthme reste discutée. En ce qui concerne la prise en
charge de l’asthme chez les enfants, le guide de pratique
du GINA3 conclut qu’il n’y a pas de données permettant
de justifier l’usage des antagonistes des récepteurs des leucotriènes
en monothérapie.
DISCUSSION
6 Minerva janvier 2005, volume 4, numéro 1 f
Numéro à thème: le traitement de l'asthme
RECOMMANDATION POUR LA PRATIQUE
D’après cette synthèse de la littérature, les antagonistes des récepteurs des leucotriènes ne
semblent pas être une alternative aux corticostéroïdes inhalés dans le traitement de fond de
l’asthme persistant léger à modéré. Le traitement de référence reste les corticostéroïdes inhalés
à une dose active la plus faible possible.
La rédaction
Références
1. Ducharme FM, Di Salvio F.Anti-leukotriene agents compared
to inhaled corticosteroids in the management of recurrent
and/or chronic asthma in adults and children. The Cochrane
Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1. Art. No.:
CD002314.pub2.DOI: 10.1002/14651858.CD002314.pub2.
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richtlijnen voor astma bij de volwassene. Tijdschr Geneesk
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Management and Prevention. Update oktober 2004.
http://www.ginasthma.com (consulté le 24.11.2004).
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dans l’asthme modéré persistant. MinervaF 2005;4(1):2-4.
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NHG-Standaard Astma bij volwassenen: Behandeling.
Huisarts Wet 2001;44:153-64.
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voor goede medische praktijkvoering. Astma bij volwassenen.
Huisarts Nu 2003;32:275-300.
«Step-down» des corticostéroïdes inhalés en cas d'asthme
stabilisé
Hawkins G, McMahon AD, Twaddle S et al. Stepping down inhaled corticosteroids in asthma:
randomised
controlled trial. BMJ 2003;326:1115-20.
Analyse: E. Kegels
22
Principales Réalisations
SINGULAIR®
SINGULAIR® (montélukast sodique) représente une percée considérable dans le traitement de l'asthme.
Maintenant offert sur ordonnance dans plus de 75 pays, SINGULAIR ® a été découvert et mis au point par les
chercheurs du Centre de recherche thérapeutique de Merck Frosst à Montréal. Sa création résulte d'un travail
intensif de 19 années, de l'investissement de plusieurs dizaines de millions de dollars et du talent d'une équipe
multidisciplinaire de plus de 250 personnes. L'histoire de SINGULAIR® illustre bien les efforts immenses
qu'entraîne tout processus de découverte et de mise au point de nouveaux médicaments.
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Mis au point à partir d'un concept révolutionnaire, SINGULAIR® inhibe l'action des leucotriènes, des médiateurs
importants de l'inflammation présente dans l'asthme et d'autres allergies. Il aide ainsi les personnes asthmatiques
à exercer une fonction physiologique qui, pour nous, semble aller de soi : respirer.
Statistique Canada rapporte que la prévalence de l'asthme au Canada augmente chaque année. Déjà, 10 % de la
population âgée entre 5 et 14 ans et 5 % de la population de plus de 15 ans souffrent d'asthme.
L'asthme reste encore mal maîtrisé, en raison principalement de la non-observance du traitement par les patients.
Jusqu'à tout récemment, le traitement de l'asthme reposait presque entièrement sur l'utilisation de pompes et
d'inhalateurs. Malheureusement, certains patients, comme les personnes âgées ou les jeunes enfants, éprouvent
généralement de la difficulté à les utiliser convenablement. De plus, certains autres patients ont tendance à
réduire ou à arrêter leur traitement en raison des fortes réactions défavorables entraînées par les corticostéroïdes
en inhalation. Ainsi, la recherche d'un traitement contre l'asthme qui soit efficace et commode a toujours été au
coeur même des préoccupations de la recherche sur les maladies respiratoires.
À LA RECHERCHE D'UN MEILLEUR TRAITEMENT CONTRE L'ASTHME
L'histoire de SINGULAIR® débute en 1938 lorsqu'un chercheur britannique, Charles Halliley Kellaway, découvrit
la substance SRS-A (slow-reacting substance anaphylaxis) dans les poumons de certains animaux. Une
quarantaine d'années plus tard, en 1979, un chercheur suédois de l'Institut de Karolinska, Bengt Samuelsson,
soutint que le SRS-A était un mélange des leucotriènes LTC4, Ltd4 et LTE4, des médiateurs biochimiques
probables de la réponse asthmatique. En 1982, le Dr Samuelsson reçut un Prix Nobel pour des recherches
reliées à ce domaine.
Les affirmations du Dr Samuelsson suscitèrent beaucoup d'excitation chez les chercheurs de Merck Frosst, qui
s'étaient d'ailleurs déjà penché sur le SRS-A et son effet possible dans l'asthme. Il était évident qu'il était
maintenant possible de découvrir un médicament qui inhiberait l'activité de ces leucotriènes et soulagerait les
symptômes de l'asthme.
Mais d'abord, les chercheurs devaient découvrir une façon de synthétiser les leucotriènes, de comprendre leur
fonctionnement et d'établir la cible des inhibiteurs éventuels. Pendant ce temps, une autre équipe de recherche
faisait concurrence à l'équipe de Merck Frosst. Cette équipe était composée, entre autres, du D r Elias Corey de
l'Université Harvard, un ancien collègue du Dr Samuelsson et futur récipiendaire du Prix Nobel de chimie de 1990.
Les deux équipes rivales réussirent à synthétiser les leucotriènes presque au même moment, soit durant les
vacances de Noël de 1979, et furent les premières à publier des articles sur leur synthèse. Dès 1981, Merck
Frosst produisait suffisamment de leucotriènes pour en distribuer aux chercheurs du monde entier et, ainsi, aider
à faire progresser les connaissances sur leur mécanisme d'action.
Durant les années qui suivirent, les chercheurs de Merck Frosst à Montréal ont confirmé le rôle primordial des
leucotriènes dans les maladies respiratoires. Ce fut l'une des premières équipes à définir l'activité des
leucotriènes et à démontrer cliniquement l'efficacité des antagonistes des récepteurs des leucotriènes dans le
traitement de l'asthme.
VERS LA DECOUVERTE DE SINGULAIR®
Les leucotriènes sont produits dans l'organisme par les leucocytes (globules blancs du sang) à partir de l'acide
arachidonique, un acide gras essentiel. Cette conversion est produite par des réactions « en cascade »
catalysées par une série d'enzymes, dont la 5-lipoxygénase.
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Une fois libérés dans les tissus, les leucotriènes se lient à des récepteurs à la surface des cellules des voies
respiratoires. Comme une clé d'allumage, ils déclenchent une réponse immunitaire à médiation cellulaire
conduisant à la réaction asthmatique, avec contraction des muscles des voies respiratoires, gonflement de la
paroi des voies respiratoires et production excessive de mucus.
Les chercheurs de Merck Frosst s'appuyèrent sur deux méthodes pour tenter de découvrir un moyen de contrer
ces réactions asthmatiques.
La première méthode consistait à prévenir la biosynthèse des leucotriènes dans les poumons en inhibant
l'enzyme 5-lipoxygénase (stratégie d'inhibition). La seconde méthode, quant à elle, consistait à empêcher la
stimulation du récepteur cible et l'activation de la réaction asthmatique par les leucotriènes (stratégie
d'antagonisme compétitif).
Ces deux méthodes entraînèrent de bons résultats durant les dix années qui suivirent; cependant en 1991, le
montélukast sodique (qui deviendra plus tard SINGULAIR®) se révéla supérieur à tous les autres composés et la
première méthode (inhibition) fut définitivement abandonnée.
Avant donc de découvrir le montélukast sodique, les scientifiques de Merck Frosst se mirent à la recherche d'un
antagoniste efficace pour le récepteur cible. Ils analysèrent tout d'abord des dizaines de milliers de composés
provenant de la collection d'échantillons de Merck & Co.
Tous les composés pouvant bloquer l'action des leucotriènes sur les tissus et les cellules furent analysés,
modifiés chimiquement puis examinés à nouveau jusqu'à ce que soit créé un antagoniste potentiellement
efficace. Durant ce processus assidu, qui dura plusieurs années, plus de 14 000 composés furent étudiés en
détail. Seulement sept d'entre eux furent par la suite évalués dans des études cliniques chez l'humain.
Finalement, l'équipe de Merck Frosst choisit la quinoléine pour constituer la base de son composé, car elle
possédait des affinités avec les leucotriènes Ltd4.
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Durant le cours de leurs travaux, les chercheurs de Merck Frosst réussirent à identifier, à quantifier et à
synthétiser les métabolites des leucotriènes chez les animaux et les humains; ils identifièrent et caractérisèrent
les récepteurs des leucotriènes. En outre, ils contribuèrent à cloner, à exprimer et à caractériser l'enzyme 5lipoxygénase et devinrent des experts mondiaux pour ce qui est de son métabolisme. Enfin, ils furent les premiers
à identifier un co-facteur essentiel à la synthèse des leucotriènes dans les cellules, soit la protéine membranaire
activant la 5-lipoxygénase (FLAP ou 5-lipoxygenase activating protein).
CONFIRMER L'HYPOTHESE
Les premières études cliniques eurent lieu en 1985 avec les composés
L-648,051 et L-649,923. Malheureusement, les résultats furent décevants. Les concurrents de Merck Frosst
essuyèrent cependant les mêmes revers et plusieurs parmi ceux-ci abandonnèrent même l'idée de mettre au
point des antagonistes des leucotriènes. D'ailleurs, l'hypothèse initiale voulant que les leucotriènes jouent un rôle
essentiel dans l'asthme restait encore, à ce moment, incertaine.
Merck Frosst n'abandonna pas ses recherches. Sa persévérance fut récompensée avec la découverte du MK571 en 1988, soit près d'une décennie après le début des recherches. Ce composé se révéla environ cinquante
fois plus puissant que les antagonistes existants. De plus, il permettait enfin de prouver l'efficacité d'un
antagoniste des leucotriènes dans le traitement de l'asthme.
Bien qu'il permit de confirmer l'hypothèse initiale, le MK-571 fut lui aussi cause de déception. En effet, des tests
menés sur des souris de laboratoire révélèrent que le MK-571 entraînait une prolifération des peroxysomes
hépatiques. Ce risque, même s'il était faible chez l'être humain, mit un terme aux travaux en cours.
De retour à la case départ, les scientifiques découvrirent que le MK-571 comprenait en fait deux isomères, soit
deux composantes à l'image inverse l'une de l'autre. En soutenant l'hypothèse selon laquelle un seul de ces
isomères entraînait une prolifération au niveau du foie, les chercheurs de Merck Frosst synthétisèrent et
analysèrent chacun des isomères séparément. L'hypothèse fut confirmée et un nombre d'isomères purs, incluant
le MK-679, appelé ultérieurement Venzair, furent alors étudiés dans le cadre de recherches cliniques. Ce dernier
composé semblait être aussi efficace que le MK-571. Malheureusement, on observa chez certains patients ayant
pris Venzair une faible élévation des enzymes hépatiques. Le nouveau composé fut donc lui aussi abandonné.
LE PRIX DE LA PERSEVERANCE
L'équipe de chercheurs de Merck Frosst avait donc maintenant pour défi de découvrir un composé qui
n'affecterait pas la fonction hépatique, aurait une action plus efficace sur les récepteurs et répondrait aux
standards de qualité extrêmement rigoureux de la compagnie. De plus, le composé idéal devait convenir à un
mode d'administration oral monoquotidien.
Dans l'année qui suivit, des centaines de composés furent synthétisés, analysés et soumis à des tests
précliniques de toxicité.
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Puis, en avril 1991, la persévérance de l'équipe de Merck Frosst fut récompensée lorsque celle-ci découvrit le L706,631, qui deviendra plus tard le MK-476 et, finalement, le montélukast sodique. Ce terme, par les quatre
premières lettres qui le composent, est un hommage direct à la ville qui a vu naître le nouveau composé :
Montréal. Le montélukast sodique est une molécule organique extrêmement complexe. Son poids est de 608,2 g
par mole et sa formule moléculaire est C35H35CINNaO3S. Vingt-trois étapes sont nécessaires à sa synthèse.
L'ingrédient actif à l'état pur est une poudre hygroscopique de couleur blanc cassé. Restait maintenant les étapes
subséquentes, soit adapter ce composé à la forme posologique désirée (un comprimé à prendre une fois par jour,
par voie orale).
Pour ce faire, les membres de l'équipe de R-D pharmaceutique devaient prendre en considération les propriétés
biologiques, physiques, chimiques et mécaniques de la molécule, sa biodisponibilité, de même que le peu de
temps qui leur était alloué. Mais leur défi majeur était de découvrir une forme posologique qui serait facile à
prendre, surtout pour les enfants. Ils parvinrent à créer un comprimé de petite taille, facile à avaler, pour les
adultes, et un comprimé à croquer à saveur de cerise pour les enfants.
En 1994, des études sur l'innocuité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du nouveau médicament
eurent lieu (Phase I). Puis, l'efficacité et le profil de tolérance général de SINGULAIR ® dans le traitement de
l'asthme chez les adultes (15 ans et plus) et les enfants (6 à 14 ans) furent démontrés dans une séries d'études
cliniques (Phase II et Phase III).
Finalement, tous les buts que la compagnie s'était fixés furent atteints : la mise au point d'un traitement oral de
l'asthme répondant à tous les critères de qualité, d'efficacité et d'innocuité. L'équipe avait enfin mis au point un
médicament hautement sélectif et à action prolongée pouvant être administré une fois par jour et dont les effets
indésirables étaient comparables à ceux d'un placebo, c'est-à-dire à peu près inexistants.
Le 23 février 1997, Merck & Co., Inc. fit une demande d'autorisation de mise en marché à la FDA (Food and Drug
Administration) des États-Unis pour le montélukast sodique, maintenant appelé SINGULAIR ®. Ce dernier fut
homologué aux États-Unis le 20 février 1998 et au Canada le 17 juin de la même année.
En 2000, SINGULAIR® remporta le Prix Galien Canada 2000 - Produit innovateur. Les chercheurs ayant mis au
point SINGULAIR® remportèrent quant à eux le Prix Galien - Recherche pour leurs travaux.
® Marque déposée de Merck & Co., Inc., utilisée sous licence.
L'HERITAGE LEGUE PAR SINGULAIR®
SINGULAIR® a contribué de façon remarquable à l'enrichissement du savoir scientifique. En effet, durant les
19 années que dura la recherche sur les leucotriènes, près de 800 articles furent publiés dans des revues
scientifiques prestigieuses et près de 1 000 étudiants du premier cycle et plus de 25 étudiants des études
supérieures et post-doctorales furent accueillis et formés chez Merck Frosst.
De plus, la recherche biomédicale connut une avancée importante. Ses gains sont considérables, que l'on songe
seulement aux travaux sur la synthèse des leucotriènes, les antagonistes des récepteurs des leucotriènes et les
inhibiteurs des leucotriènes, sur le clonage de l'enzyme 5-lipoxygénase, la découverte de la protéine
membranaire activant la 5-lipoxygénase (FLAP), la prolifération peroxysomale et la mise au point d'un dosage
évaluant la liaison aux protéines qui aide à prédire l'activité thérapeutique chez les animaux.
En posant les bases nécessaires aux recherches actuellement menées par Merck Frosst sur les maladies
inflammatoires et respiratoires et la neurodégénérescence, SINGULAIR ® aura contribué de façon notoire aux
prochaines découvertes qui amélioreront notre futur.
« SINGULAIR® est une réussite importante et connaît beaucoup de succès. Il a été homologué dans plus de soixante-quinze
pays. Son impact sur la santé des gens est considérable. »
Dre Robert Young
Vice-président, Chimie thérapeutique
Site à l'usage unique des résidents canadiens / Ce site a été mis à jour le 16 mai 2008.
Carte du Site - Renseignements Personnels - Modalités D’Utilisation - © Merck Frosst Canada ltd., 2006 Merck & Co.
24.
http://www.masson.fr/masson/portal/bookmark;jsessionid=40F39E4F175376D18BFAD87321469558
.lbmastin2?Global=1&Page=18&MenuIdSelected=106&MenuItemSelected=0&MenuSupportSelected
=&CodeRevue4=RMR&CodeProduct4=715&Path=REVUE/RMR/2006/23/5C2/ARTICLE116411080111.
xml&Locations=&Pos=11
Facteurs prédictifs de la réponse et de la
tolérance au traitement de l’asthme
O. Molinier
[1] Centre Hospitalier Général, avenue Rubillard, 72037 Le Mans cedex 9.
Tirés à part :
[2] Email [email protected]
Comme dans toutes autres pathologies, définir des indicateurs thérapeutiques
reposant sur les phénotypes et génotypes des patients, a un double intérêt : cela
permet de faciliter les traitements individuels, notamment en diminuant le taux des
non-observants, tout en diminuant les effets secondaires, c’est-à-dire en épargnant
les effets néfastes de certains traitements chez les non-répondeurs. En asthmologie,
on dispose de deux critères d’études : les phénotypes qui reposent sur des
considérations cliniques (atopie, date de début de la maladie par exemple), sur des
biomarqueurs (NO, IgE…) ou des valeurs fonctionnelles respiratoires (VEMS,
hyperréactivité bronchique non spécifique…) ;

et les génotypes qui restent encore dans le domaine de la recherche.
L’objectif de ce chapitre est de faire une mise au point sur ces deux critères prédictifs
d’efficacité et de tolérance pour chacun des principaux traitements préconisés dans
l’asthme et sur les nouveautés présentées à l’ATS 2006.
Plan de l'article
Les glucocorticoïdes inhalés
Caractérisation phénotypique
Sur une population d’asthmatiques chronique avec un VEMS de base évoluant entre
50 et 85 % et bénéficiant soit de béclométhasone à la dose de 200 µg/jour soit de
montelukast à 10 mg/jour, Malmström a décrit le taux de réponses à ces
2 traitements : si l’efficacité supérieure du corticoïde inhalé sur l’antagoniste du
récepteur aux leucotriènes était indéniable, l’auteur constatait l’absence
d’amélioration du VEMS dans 22 % des cas des patients prenant le corticoïde inhalé
[1].
Szefler et coll. [2] ont analysé les facteurs prédictifs de réussite d’un traitement par
corticoïdes inhalés ; cette étude s’est intéressé à des enfants asthmatiques légers à
modérés et qui, après randomisation, bénéficiaient soit de fluticasone à la dose de
100 µg/jour et d’un placebo oral, soit de 5 à 10 mg/jour de montelukast et d’un
placebo inhalé : 55 % des enfants ne retiraient aucun bénéfice de ces 2 traitement,
23 % amélioraient leurs valeurs fonctionnelles respiratoires avec le corticoïde inhalé
seulement. Sans surprise, ce sont les témoins d’une inflammation bronchique qui
sont les meilleurs indicateurs d’efficacité de la fluticasone : en effet, les 23 % de
participants ne répondant qu’à la fluticasone avaient avant traitement un taux de NO
exhalé, d’éosinophiles dans l’expectoration, d’IgE sérique, d’ECP (protéine
cationique des éosinophiles) plus élevés, des doses plus faibles de métacholine
dans un test de bronchoconstriction non spécifique, et une fonction pulmonaire plus
dégradée.
Lors du congrès de l’ATS 2006, nous sont parvenus les résultats de l’étude PACT
(the Pediatric Asthma Controller Trial, Sorkness CA, Boston, États-Unis) : la
méthodologie, comparant 3 bras (un 1er groupe avec une corticothérapie inhalée à
dose pleine, un 2e groupe associant une corticothérapie à demi-dose avec un
bronchodilatateur de longue durée d’action et un 3 e groupe avec un inhibiteur des
leucotriènes est représentée ci-dessous Fig 1).
Les résultats sont nettement à l’avantage des 2 premiers groupes ce qui confirme
que les corticoïdes inhalés, au moins à moitié dose sont indispensables pour assurer
le contrôle de l’asthme Fig 2.
L’analyse des phénotypes corrélés à la réussite d’un traitement par fluticasone
donne des résultats très concordants avec l’étude de Szefler et coll. : les
biomarqueurs de l’allergie et de l’inflammation bronchique prédisent le mieux
l’efficacité d’un traitement par corticoïdes inhalés. En effet, avant randomisation, les
auteurs ont déterminé le phénotype allergique et inflammatoire de chacun des
enfants : tests épicutanés, VEMS, hyperréactivité non spécifique (PC20 > ou ≪ à
2 mg/ml), NO exhalé (> ou ≪ 25 ppm) et le taux d’éosinophiles sanguins.
En termes de jours de contrôle de l’asthme, les enfants ayant un prick-test positif,
ayant une PC20 ≪ 2 mg/mL, un taux de NO exhalé > 25 ppb (partie par milliard), et
un taux d’éosinophiles sanguins élevé tirait un bénéfice du traitement par fluticasone
supérieur à celui d’un traitement par montelukast. La supériorité du traitement
combiné était prédite par un taux de NO exhalé augmenté et un taux d’éosinophiles
≥ 4 %.
En revanche, concernant l’amélioration du VEMS, la supériorité de la fluticasone était
significative quel que soit le phénotype initial de chaque participant. Deykin et coll.
[3]
avaient recherché les critères phénotypiques pouvant annoncer une dégradation du
contrôle d’un asthme après arrêt d’un traitement par corticoïdes inhalés : 164
patients atteints d’un asthme modéré à léger continuaient leur corticothérapie ou
changeaient leur traitement soit par un β2-agoniste de longue durée d’action soit par
un placebo pendant 16 semaines. Là aussi, les critères de l’inflammation, évalués
avant sevrage du corticoïde inhalé, sont importants, puisque sont retrouvés comme
facteurs prédictifs d’une dégradation rapide du contrôle de l’asthme dans les 4 mois :
le NO exhalé, l’hyper réactivité bronchique à la métacholine, le taux initial des
éosinophiles dans l’expectoration, et la variation rapide de ce même taux dans les
jours qui suivent l’arrêt de la corticothérapie inhalée.
Dans le même ordre d’idée, l’étude SLIMSIT (Salmeterol and Leucotriens Modifier vs
Salmeterol and Inhaled Corticosteroids Treatment: Deykin A, Boston, États-Unis) a
évalué chez des patients asthmatiques légers à modérés bénéficiant initialement de
l’association CSI et antileucotriènes, les effets d’un arrêt des corticoïdes en
randomisant les participants soit dans un groupe où le traitement associait
corticoïdes inhalés, β2-agoniste de longue durée d’action et un placebo oral, soit
dans un groupe où les patients prenaient un β2-agoniste de longue durée d’action,
un antileucotriène et un placebo inhalé. La méthodologie incluait un cross-over après
14 semaines de traitement et une période de wash-out de 4 semaines. Le taux
d’échec, défini par la perte de contrôle de l’asthme était significativement plus
important dans le groupe des patients ne prenant pas de corticostéroïde inhalé.
Parmi les facteurs prédictifs d’échec dans ce groupe, on retrouvait un VEMS
significativement plus bas (p = 0,05), un taux d’éosinophiles dans l’expectoration
statistiquement plus élevé (0,8 % vs 0,2 %, p = 0,009), un taux d’éosinophiles
sanguin également plus élevé (345/mm3 contre 200/mm3, p = 0,006). Une autre
caractéristique plus étonnante était la perte de contrôle plus rapide chez le sujet afroaméricain que chez le Caucasien. Les explications possibles à ce phénomène ont
déjà été avancées par les auteurs de l’étude SMART qui évaluaient, chez des
patients asthmatiques, les bénéfices représentés par l’apport de salbutamol au
traitement habituel [4]. Les auteurs ont constaté que la population afro-américaine
avait plus de décès liés à l’asthme ou d’épisodes d’exacerbations graves. Les deux
explications apportées étaient un moins bon accès aux soins, mais aussi un
polymorphisme génétique encore mal compris et défavorable aux noirs américains.
Caractérisation génotypique
Les études de pharmacogénétique évaluant l’association unissant la présence de
certains gènes et la réponse aux glucocorticoïdes chez les asthmatiques sont en
pleine expansion. L’équipe de la Chidhood Asthma Management Program a testé,
sur trois études successives, 861 polymorphismes nucléotidiques simples provenant
de 116 gènes différents pouvant intervenir dans la réponse aux glucocorticoïdes :
28 gènes ont pu être ciblés, parmi lesquels 13 gènes ont été associés à une réponse
aux glucocorticoïdes [5]. Le récepteur aux glucocorticoïdes est une protéine
cytosolique, qui, lorsqu’il n’est pas lié à son ligand habituel, forme un
hétérocomplexe, incluant les « heat shock protéine 70 et 90 », des immunophilines,
comme les FKBP 51 et 52 (pour FK 506 Binding Proteins 51 et 52) et d’autres
protéines. La fixation d’un glucocorticoïde sur son récepteur en situation intracytoplasmique permet de phosphoryler le complexe puis de le dissocier ;
l’association GC-récepteur entre dans le noyau, et inhibe la transcription de certaines
molécules pro-inflammatoires telles que TNF-α, NF-κB et certaines interleukines
telles que l’IL-1 à 6, 11, 13 et 16. Hawkins a étudié l’influence des gènes intervenant
dans l’hétérocomplexe formé par le récepteur aux glucocorticoïdes et ses protéines
de liaison (gènes des immunophilines, gènes des Heat shok protein 90 et 70 et
autres protéines). Ces protéines associées au récepteur sont codées par une
quantité importante de gènes tels que HSPA8, HSPCA, HSPCB (gènes codant pour
la famille des « heat shock protein »), ou FKBP4, FKBP5, TEBP, STIP1, et DNAJB1.
Les défauts des gènes codant pour ces protéines participant à l’hétérocomplexe
seraient susceptibles de réduire la réponse aux corticoïdes. Après une première
sélection sur 46 sujets pour déterminer différents polymorphismes, 59
polymorphismes dans les 8 gènes mentionnés ci-dessus étaient génotypés dans une
étude de 470 asthmatiques recevant ou non des corticoïdes à dose conventionnelle :
seuls les gènes STIP1 et HSPCB semblent pouvoir influer sur l’efficacité d’un
traitement par corticoïdes inhalés car leur présence est corrélée à des variations
significatives du VEMS [6]. De nombreux travaux portant sur la pharmacogénétique
des glucocorticoïdes sont en cours ; ils devraient aboutir à la sélection d’un nombre
très important de polymorphismes dans les années futures.
Plan de l'article
Les anti-leucotriènes
Pharmacogénétique de la voie des
leucotriènes
En association avec les corticoïdes inhalés et dans le cas de l’asthme d’effort ou de
l’asthme persistant non sévère, les antagonistes aux récepteurs des leucotriènes,
surtout par leurs propriétés bronchodilatatrices, ont des effets bénéfiques sur les
paramètres cliniques, les valeurs fonctionnelles et le contrôle de l’asthme
[7].
Selon
Malmström, pour des patients asthmatiques ayant un VEMS situé entre 50 et 85 %,
42 % des patients retiraient un bénéfice d’une prescription de montelukast avec un
gain d’au moins 11 % du VEMS, alors que 34 % ne seraient jamais répondeurs à
cette thérapie [1]. Szefler et coll. [2] démontrent que les critères prédictifs d’une
réponse aux antagonistes des récepteurs aux leucotriènes sont beaucoup plus
difficiles à caractériser que les glucocorticoïdes. Parmi les enfants répondant
uniquement aux anti-leucotriènes (soit 5 % de l’ensemble des participants), l’auteur
retient 2 critères : un âge moins avancé et un passé asthmatique moins long. Par
conséquent, et contrairement aux corticoïdes, les caractères phénotypiques ne
peuvent constituer des critères fiables. Les critères génotypiques constituent donc
les principaux témoins d’efficacité des anti-leucotriènes. Les gènes responsables de
ces différences d’efficacité sont, en théorie, nombreux et peuvent coder pour de
multiples complexes moléculaires : enzymes intervenant dans la cascade des
leucotriènes, transporteurs trans-membranaires (MRP1), récepteurs aux
leucotriènes, transduction du signal après stimulation du récepteur, facteurs protranscriptionnels.
Le premier gène découvert concerne l’ALOX-5, qui est une enzyme déterminant
partiellement l’action bronchoconstrictrice des leucotriènes dans les voies aériennes,
en assurant la production des leucotriènes cystéinylées (LTC4, LTD4 et LTE4) et
LTB4. En effet, la région promotrice de ce gène, qui se lie à des facteurs
transcriptionnels, est le siège d’un polymorphisme assez riche, avec notamment des
motifs répétitifs en tandem : certaines séquences peuvent diminuer la transcription
de l’ALOX-5 et donc diminuer l’efficacité thérapeutique des anti-leucotriènes, comme
les inhibiteurs de l’ALOX-5 (Zileuton). Dans une étude regroupant 221 patients
asthmatiques et qui recevaient des hautes doses de cet inhibiteur ou un placebo, les
patients possédant un génotype sauvage avaient un VEMS nettement amélioré
comparativement aux patients ayant un allèle mutant (possédant notamment des
séquences répétitives GGGCGG) [8]. De plus, les patients ayant une intolérance à
l’aspirine et porteurs de l’allèle mutant de cette zone promotrice semblent avoir une
hyperréactivité bronchique supérieure aux patients possédant un génotype sauvage
[9].
Un autre polymorphisme nucléotidique simple pouvant influer l’efficacité d’un
traitement par anti-leucotriènes a été déterminé dans la région promotrice du gène
de la LTC4 synthase : il s’agit de l’allèle – 444C, dont la forme mutante C est
présente dans 19 % des sujets normaux et 27 % des sujets asthmatiques sévères.
Chez des patients intolérants à l’aspirine, les sujets porteurs d’un génotype mutant
C/C ou C/A ont une synthèse augmentée de leurs leucotriènes cystéinylés par les
éosinophiles ; si l’on traite ces patients par Zafirlukast, on s’aperçoit que le VEMS
s’améliore nettement plus dans la population de génotype mutant C/C ou C/A que
dans celle porteuse du génotype sauvage A/A
[10].
Lors de l’ATS 2006, Lima
(Jacksonville, États-Unis) nous a présenté les résultats d’une étude très ambitieuse
évaluant la relation entre des polymorphismes nucléotidique simples des gènes
participant à la synthèse des leucotriènes et efficacité thérapeutique. Sur 252
patients asthmatiques :



88 étaient randomisés pour recevoir du montelukast à 10 mg/jour ;
77 recevaient de la théophylline à 300 mg/jour ;
et 86 un placebo oral.
Vingt-huit polymorphismes nucléotidiques simples ont été typés, (dont les gènes de
l’ALOX-5, de la LTA4-Hydroxylase, de la LTC4 Synthase, de la protéine MRP1 qui
transporte la LTC4 dans l’espace extra-cellulaire et le récepteur cysLT1qui est la
cible des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes) et 1 polymorphisme
nucléotidique répétitif. Plusieurs gènes semblent intervenir : chez les patients
porteurs du génotype G/G au sein du polymorphisme rs2115819 de l’ALOX-5, du
génotype C/T du polymorphisme rs119774 de la protéine MRP1, les auteurs notaient
une amélioration significative du VEMS sous montelukast (respectivement p = 0,017
et 0,004). De même, les porteurs de l’allèle G du polymorphisme rs2660845 de la
LTA4 Hydroxylase diminuaient significativement leur taux d’exacerbation sous
montelukast. Quant aux homozygotes C/C de l’allèle 444-C (polymorphisme
rs730012 de LTC4 Synthase, leur taux d’exacerbation était réduite, mais de manière
non significative, probablement parce qu’il s’agit d’un génotype rare Fig 3.
Influence du polymorphisme du récepteur
aux β2-agonistes sur la réponse aux
antileucotriènes
Le polymorphisme nucléotidique simple correspond au changement d’un seul
nucléotide au sein d’un gène, cette seule variation aboutissant à la formation d’un
acide aminé différent. 2 polymorphismes simples ont surtout attiré l’attention dans
l’asthme ces dernières années : le nucléotide en situation 46 dans le gène du
récepteur β2-adrénergique, codant pour la synthèse de l’acide aminé en position 16,
(qui peut être selon le cas soit Arg, soit Gly) et le nucléotide 79 codant pour l’acide
aminé en position 27 (soit Glu, soit Gln) ; la forme homozygote Arg/Arg en position
16 est corrélée à un effet paradoxal lorsque le β2-mimétique est utilisé de façon
prolongée, avec une baisse des débits bronchiques et un moins bon contrôle de
l’asthme. Toutefois, l’étude ponctuelle de la répercussion de chaque polymorphisme
de ce récepteur sur l’efficacité ou le caractère délétère d’un traitement par β2mimétique ne peut donner qu’une vision trop parcellaire. C’est pourquoi, Drysdale eut
l’idée d’étudier les haplotypes qui correspondent à des combinaisons linéaires de
différents polymorphismes nucléotidiques simples sur un même chromosome :
l’étude des haplotypes est donc plus complexe que celle concernant un
polymorphisme nucléotidique particulier, mais elle peut renforcer la détection des
corrélations entre phénotypes et génotypes. Pour le récepteur au β2-agonistes, on
retrouve une dizaine d’haplotypes, chacun étant la combinaison de plusieurs
polymorphismes nucléotidiques Fig 4.
L’haplotype 4 est le plus répandu dans la population générale. Les porteurs de cet
haplotype font partie des patients qui codent pour l’acide aminé Arg en position 16 du
récepteur aux β2-agonistes. Drysdale a montré que les sujets asthmatiques
homozygotes 4/4 (qui représentent 11,6 % de la population asthmatique)
répondaient moins bien aux β2-agonistes que les autres génotypes [11].
Martinez FD (Tucson, États-Unis) a repris 2 études récentes où des enfants
recevaient des corticoïdes inhalés ou du montelukast : l’étude PACT dont la
méthodologie a déjà été exposée au paragraphe 1a et l’étude CLIC, qui se proposait
d’évaluer la corrélation entre les réponses à la fluticasone et au montélukast : les
enfants recevaient l’un des 2 traitements pendant 8 semaines puis un cross-over
permettait d’échanger les traitements [12]. Il a constaté plusieurs phénomènes :
d’abord, les enfants présentant la forme Arg/Arg en position 16 du récepteur aux β2adrénergiques avait un taux de NO exhalé plus élevé, ce qui tend à prouver qu’un
polymorphisme nucléotidique simple de ce récepteur peut influer sur l’inflammation
Fig 5. Parmi les enfants porteurs d’un polymorphisme Arg/Arg, la présence d’une
double haplotypie 4/4 pour le récepteur au β2-agonistes pouvaient perturber les
effets d’un traitement par inhibiteur des récepteurs aux anti-leucotriènes. En effet, s’il
existe une corrélation linéaire entre les répondeurs au montélukast et les répondeurs
à la fluticasone, les taux de réponse ne sont plus les mêmes au sein de la population
porteuse du génotype 4/4 : dans ce cas précis, les enfants prenant du montelukast
uniquement n’améliorent pas voire aggravent leur VEMS. Ce résultat se reproduit
pour l’étude PACT, où les auteurs ont constaté un taux d’exacerbation
significativement augmenté dans le sous-groupe de double haplotype 4/4 prenant du
montelukast.
Comment les gènes codant pour la synthèse des β2-agonistes peuvent-ils influer sur
la composante inflammatoire, notamment sur la voie de synthèse des leucotriènes ?
L’explication, purement spéculative, est inspirée des théories de McGraw : la
présence de ce double haplotype pourrait paradoxalement renforcer l’inflammation
via l’ERK (extracellular signal-regulated kinase) et la phospholipase C-β qui
augmentent l’expression de chimiokines et l’hyperréactivité bronchique ; l’une des
conséquences est la diminution de sensibilité du récepteur aux antileucotriènes LT
pour son antagoniste spécifique.
Plan de l'article
Pharmacogénétique des β2-agonistes
Plusieurs études parues les années précédentes indiquent que les β2-agonistes
engendrent des effets à long terme, tels que la diminution du débit de pointe ou
l’augmentation du taux d’exacerbations si le patient est porteur de la forme Arg/Arg
en 16e position parmi les acides aminés du récepteur aux β2-agonistes. Ainsi, les
asthmatiques légers prenant régulièrement des bouffées d’albuterol ont un débit de
pointe, un VEMS et des symptômes détériorés si on les compare à des asthmatiques
ayant les mêmes caractéristiques mais prenant un placebo [12]. De même, les
patients prenant des β2-mimétiques de longue durée d’action et porteurs de
l’homozygotie Arg/Arg ont un moins bon contrôle de l’asthme (cette perte de contrôle
se caractérisant pas un moins bon débit de pointe matinal, une VEMS plus bas et un
usage accru des doses d’albuterol comparativement au placebo), que le sujet prenne
ou non des corticoïdes inhalés [13].
Zhang et coll. [14] se sont intéressés à l’influence des haplotypes des polymorphismes
des récepteurs aux β2-agonistes (en l’occurrence des acides aminés 16 et 27) sur
l’hyper-réactivité bronchique et la fonction respiratoire sur une cohorte de 180
enfants. Les résultats sont éloquents : à l’âge de 6 ans, il existe une association
étroite entre l’haplotype arg16gln27 et l’existence dune hyperréactivité bronchique à
l’âge de 6 ans. Les enfants porteurs de cet haplotype ont un VEMS très nettement
diminué à l’âge de 11 ans. En revanche, les enfants qui possèdent l’haplotype
gly16gln27 ont un VEMS nettement augmenté à l’âge de 6 et 11 ans ; de plus, le
diagnostic d’asthme leur est moins fréquemment porté à l’âge de 11 ans (OR :
0,029 ; p = 0,034).
Une autre explication tentant d’expliquer les effets paradoxaux d’un traitement
chronique par β2-agonistes été avancé par Ligett SB (Baltimore, États-Unis). Sa
théorie repose sur la régulation des voies de transduction du signal. Les récepteurs
aux β2-agonistes sont liés à une protéine Gs qui permet d’activer l’AMPcyclique et
synthétiser dans la cellule l’inositol triphosphate (IP3), à l’origine de la
bronchodilatation ; d’autres récepteurs, tel que le récepteur muscarinique M3 par
exemple, entraine une bronchoconstriction via l’activation d’une protéine Gq et la
formation intracellulaire de la phospholipase C (PLC). Or, de manière surprenante,
l’auteur a constaté que, chez une souris dépourvue des gènes codant pour le
récepteur aux β2-agonistes, l’absence de voie transmettant le signal
bronchodilataeur s’accompagnait paradoxalement d’une diminution de l’effet
bronchoconstricteur ; inversement, les souris surexprimant le gène de ce récepteur
avaient une augmentation de la PLC. Ainsi, il pourrait exister une interaction
dynamique jusqu’alors méconnue entre les récepteurs aux β2-agonistes et les
récepteurs agissant pour provoquer la constriction des voies aériennes : la diminution
du signal intracellulaire de la bronchodilatation entraîne une régulation négative de la
transduction du signal bronchoconstricteur ; de même, la suractivité du signal
broncho-dilatateur engendre une augmentation de la réponse contractile. Dans
certaines circonstances, comme l’infection ou l’allergie, le signal initié par la protéine
Gq peur être renforcé et provoquer une bronchoconstriction brutale. Cette hypothèse
est schématisée dans la Fig 6.
Plan de l'article
Conclusion
Il existe donc un critère assez fiable, permettant d’affirmer une efficacité des
glucocorticoïdes inhalés : c’est la présence d’une inflammation bronchique que l’on
peut diagnostiquer à partir d’une hyperréactivité bronchique ou d’un taux de NO
exhalé élevé. Toute réapparition de cette inflammation après sevrage en corticoïdes
inhalés laisse présager d’une perte de contrôle précoce. Les résultats concernant la
pharmacogénomique semblent indiquer que l’on pourrait établir dans les années à
venir des corrélations entre la présence de certains gènes et l’efficacité de certains
médicaments.
Certes, actuellement, on ne dispose que de quelques classes thérapeutiques dans le
traitement de fond de l’asthme, mais il n’est pas inutile de proposer aux patients les
traitements adaptés, afin d’assurer une efficacité maximale et d’éviter les
intolérances ; par ailleurs, de nouveaux traitements émergent, comme les anti-IgE, et
il ne sera pas superflu de réserver ces traitements aux patients ne répondant pas aux
traitements classiques.
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25
http://www.minerva-ebm.be/fr/author_articles.asp?author=Kips%20J.
Antagonistes des leucotriènes dans
l'asthme chronique persistant
Minerva 2003; 2(1):
7-9
Analyse de
ROBINSON DS, CAMPBELL D, BARNES PJ. Addition of leukotriene antagonists to therapy in chronic
persistent asthma: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 2001;357:2007-11.
Question clinique
Quel est l’effet des antagonistes des leucotriènes en traitement additif de l’asthme chronique insuffisamment
contrôlé par les corticoïdes et/ou les ß2-mimétiques de longue durée d’action et/ou la théophylline ?
Conclusion Minerva
Les preuves de l’utilité des antagonistes des récepteurs CysLT1 (leucotriènes) comme traitement additionnel
des corticoïdes inhalés dans l’asthme sont insuffisantes. En cas d’asthme modéré à sévère chez les adultes,
le traitement standard reste une association de corticostéroïdes inhalés avec des ß2-antagonistes à longue
durée d’action.
Contexte
Cinq pour cent des asthmatiques continuent à présenter des symptômes et une
diminution des capacités pulmonaires malgré de hautes doses de corticoïdes
inhalés, de corticoïdes oraux, de ß2 mimétiques à longue durée d’action et de
théophylline. Les études contrôlées ont déjà montré un rôle possible pour les
antagonistes des leucotriènes dans la prévention de l’asthme d’effort. Chez des
patients asthmatiques, ils pourraient également réduire les symptômes, améliorer
la fonction respiratoire et permettre de réduire la dose de corticoïdes. Cependant
le rôle des antagonistes des leucotriènes comme thérapie additionnelle n’est pas
encore démontré.
Population de l’étude
Cent personnes âgées de 22 à 79 ans, avec un âge moyen de 52,3 ans, dont 62
femmes ont été sélectionnées parmi une population de patients d’une polyclinique
d’un hôpital britannique. Les patients asthmatiques restant symptomatiques
malgré un traitement ont été inclus. Ont été exclus les patients présentant une
exacerbation aiguë nécessitant une corticothérapie orale ou ceux qui avaient
présenté une exacerbation dans le mois précédent. Tous les patients prenaient
des corticostéroïdes inhalés. Septante trois patients utilisaient en plus des ß2
agonistes de longue durée d’action, associés à de la théophylline pour 18 d’entre
eux, à des corticostéroïdes pour 17 et aux deux substances pour 15 parmi ceuxci. En début d’étude, le VEMS médian était de 59,9 % (IQR 48-80,5) et le débit
expiratoire de pointe moyen de 63,6 % (IQR 50,3-86,1) de la valeur prévue. Chez
43 des 72 patients ayant terminé l’étude, l’obstruction des voies respiratoires était
clairement réversible lors de l’utilisation de ß2 agonistes de courte durée d’action.
Trois patients étaient fumeurs et 41 connus pour présenter une atopie.
Protocole d’étude
Il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo,
avec permutation (cross-over). Un groupe (n = 53) reçoit pendant 2 semaines 10
mg de montélukast quotidien et ensuite un placebo durant 2 semaines. Dans
l’autre groupe (n = 47) la succession des traitements est inversée. Les participants
scorent pendant 4 semaines la survenue des symptômes (toux, expectorations,
dyspnée, sifflements, symptômes nocturnes) : absence de symptômes = 0, léger =
1, modéré = 2, sévère = 3. Ils notent également le nombre de bouffées de ß2
mimétiques de courte durée d’action utilisées ainsi que les éventuels effets
secondaires. Il leur était préalablement demandé de mesurer le débit expiratoire
de pointe (DEP) 2 fois par jour (le matin et le soir).
Mesure des résultats
Les scores quotidiens et les débits expiratoires de pointe ont été comparés pour
chaque patient durant les traitements actifs et placebo. De ceux-ci, une valeur
moyenne des 3 et 7 derniers jours a été isolée afin de distinguer un effet immédiat
et un effet à long terme. Pour chaque patient, on calcule également la différence
de DEP matinal entre la période de traitement et celle pendant laquelle le placebo
était administré. Une réponse était définie comme une augmentation du DEP
moyen d’au moins 15 %.
Résultats
Des 100 patients, 72 ont été inclus dans l’étude ; 9 patients ont quitté l’étude en
raison d’un accroissement des symptômes (n = 2 dans la phase placebo) ou en
raison de céphalées ou de symptômes gastro-intestinaux (2 dans la phase de
traitement actif, 4 dans la phase placebo) ; 19 avaient trop peu de mesures et
d’annotations exigées au départ. Comparé au placebo, l’administration de
montélukast n’a pas influencé significativement le score des symptômes, ni
l’utilisation de ß2 mimétiques, ni le DEP vespéral ou matinal. La différence
moyenne sur les 7 derniers jours entre le traitement actif et le placebo a été de
0,05 (IC à 95 % de -0,86 à 1,14 avec p = 0,73) pour les scores des symptômes, et
de 0,41 (IC à 95 % de -0,29 à 0,57 avec p = 0,06) pour l’utilisation de ß2
antagonistes à courte durée d’action. La différence moyenne pour le DEP matinal
a été de 1,18 l/min (IC à 95 % de -14,29 à 17,14 avec p = 0,82) et de -0,50 l/min
(IC à 95 % de -17,42 à 12,86 avec p = 0,81) pour le DEP vespéral. Une
comparaison du DEP matinal moyen sur une période de 7 jours entre la phase de
traitement actif et la phase placebo, montre une réponse (amélioration > 15%)
pour 4 patients sous montélukast et 7 sous placebo. Les valeurs moyennes des 3
derniers jours ne mentionnent pas de différence entre les 2 groupes. Aucune
différence n’a non plus été notée dans les valeurs de VEMS mesurées (à l’hôpital)
en début et en fin d’étude. Les auteurs concluent à l’absence d’avantage de
l’utilisation du montélukast comme traitement additionnel dans l’asthme modéré à
sévère.
Conflits d’intérêt/financement
Aucun n’est rapporté.
Discussion
La place des antagonistes des récepteurs CysLT1 dans l’asthme reste
controversée. Les leucotriènes (LTs) sont des médiateurs puissants
bronchoconstricteurs et pro-inflammatoires observés en concentration majorée
dans les voies respiratoires des asthmatiques. Les antagonistes spécifiques de
ces substances semblaient donc présenter un apport thérapeutique intéressant.
Des études cliniques chez des patients présentant un asthme léger à modéré ont
depuis lors démontré que les antagonistes des récepteurs CysLT1 présentaient
une efficacité thérapeutique significative versus placebo. Cet effet semble
comparable à celui de faibles doses de corticoïdes inhalés (équivalent à < 400 µg
de beclometasone quotidien), sans différence d’effets secondaires mais à un prix
substantiellement plus élevé.
Ces antagonistes des récepteurs CysLT1 ont également été proposés comme
ajout utile à un traitement de base par corticostéroïdes inhalés chez des patients
présentant un asthme modéré à sévère insuffisamment contrôlé par ces
corticostéroïdes inhalés. Un des arguments avancés pour justifier cette
proposition est une étude rapportant une inhibition incomplète de la production
endogène de LTs par les stéroïdes dans l’asthme, laissant supposer que les
antagonistes de ces récepteurs CysLT1 pourraient avoir un effet thérapeutique
fortement complémentaire 1. Quelques études cliniques, à nouveau chez des
patients présentant un asthme modéré à sévère, ont montré en effet que l’addition
des antagonistes des récepteurs CysLT1 à des corticoïdes inhalés à faible dose
avait quelque effet complémentaire entre autres sur le contrôle des symptômes et
sur la sévérité de la bronchoconstriction : ainsi dans l’étude de LAVI OLETTE et
coll., une augmentation complémentaire du VEMS de 4,32 % a été observée 2 . À
l’inverse, LÖFDAHL et coll. ont montré que, versus placebo, l’ajout d’antagonistes
des récepteurs CysLT1, permettait de diminuer davantage les doses de
corticoïdes avant de déstabiliser l’asthme (respectivement 30 versus 47 %)3.
Pour déterminer la valeur ajoutée des antagonistes des récepteurs CysLT1 en
association avec les corticoïdes inhalés, une comparaison avec le golden
standard actuel, les ß2 mimétiques à longue durée d’action, est cependant
essentielle. Plusieurs études importantes, à long terme, parmi lesquelles les
recherches FACET 4 et OPTIMA 5 ont clairement montré, chez des patients
présentant un asthme modéré à sévère, et insuffisamment contrôlés par des
faibles doses de corticoïdes inhalés, l’avantage de l’addition de ces ß2
mimétiques à longue durée d’action par rapport à l’accroissement des doses de
corticoïdes inhalés. Dans une étude multicentrique américaine récente, l’addition
de salmétérol ou de montélukast a été comparée chez 948 patients restant
symptomatiques malgré une dose élevée de corticoïdes inhalés. Sur les 12
semaines de l’étude, l’addition de salmétérol semblait avoir un effet
significativement supérieur sur les symptômes et la fonction respiratoire à celui du
montélukast 6. L’étude de ROBINSON et coll. analysée ici semble franchir un pas
supplémentaire. Leur but était de préciser l’efficacité du montélukast en traitement
de 3 e ligne chez des patients asthmatiques sévères demeurant symptomatiques
malgré de hautes doses de corticoïdes inhalés, associés à des ß2 mimétiques à
longue durée d’action, à de la théophylline ou même à des corticoïdes oraux.
L’efficacité du montélukast n’a pas été supérieure à celle du placebo. Il faut noter
que les patients inclus dans cette étude ont été recrutés dans un centre de
référence de 3 e ligne au Royaume Uni. Tous présentaient un asthme persistant
fort sévère et étaient donc non représentatifs des patients dans la pratique
ambulatoire habituelle. Cependant, cette étude illustre à nouveau la place
imprécise des antagonistes des récepteurs CysLT1 dans le traitement d’entretien
de l’asthme.
Recommandations pour la pratique
Les preuves de l’utilité des antagonistes des récepteurs CysLT1 (leucotriènes)
comme traitement additionnel des corticoïdes inhalés dans l’asthme sont
insuffisantes. En cas d’asthme modéré à sévère chez les adultes, le traitement
standard reste une association de corticostéroïdes inhalés avec des ß2
antagonistes à longue durée d’action 7.
La rédaction
Références
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CDD8.lbmastin3?Global=1&Page=18&MenuIdSelected=106&MenuItemSelected=2&MenuSupp
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Vol 22 - N° 2-C3 - Avril 2005
p. 40 - 42
© Masson, Paris, 2005
Doi : 10.1019/200504085
Prise en charge de l’asthme
Contrôle de l’inflammation bronchique de
l’asthme : Pourquoi ? Comment ?
Control of bronchial inflammation on asthma: why ? and how ?
P. Devillier
[1] Service de Pharmacologie-Toxicologie, Hôpital Maison Blanche, CHU, Reims
Tirés à part : P. Devillier
[2] , Service de Pharmacologie-Toxicologie, Hôpital Maison Blanche, Centre
Hospitalier Universitaire de Reims, 45, rue Cognacq-Jay, 51092 Reims Cedex Email
[email protected]
L’asthme est une maladie chronique inflammatoire des voies aériennes qui les rend
hyperréactives à toutes sortes de stimuli (pollens, air froid, exercice, fumée de
tabac…). Ces stimuli vont provoquer une obstruction bronchique ou une aggravation
de cette dernière lorsqu’elle pré-existe expliquant en bonne partie pourquoi l’asthme
est une maladie variable dont l’histoire naturelle est marquée par la survenue de
crises plus ou moins sévères. Cette obstruction bronchique peut aboutir dans les
formes les plus graves de crises d’asthme à une fermeture complète ou quasi
complète de nombreuses voies aériennes notamment par des bouchons de mucus.
Sur le plan clinique, l’obstruction bronchique se traduit par des épisodes récidivants
de toux, de sifflements, de difficultés respiratoires (dyspnée) et, dans les formes les
plus graves, par une détresse respiratoire. L’obstruction bronchique est liée à trois
mécanismes principaux qui interviennent à des degrés divers en fonction de la
sévérité de l’asthme, du type et de la durée de la crise : la contraction des muscles
lisses bronchiques, l’inflammation de la paroi bronchique (œdème, remaniement de
la structure bronchique avec infiltration par des cellules inflammatoires) et une
sécrétion excessive d’un mucus épais dans la lumière bronchique. Ces trois
mécanismes sont des conséquences de la réaction inflammatoire dont l’intensité
peut-être évaluée par différentes méthodes : tests d’hyperréactivité bronchique
directs (métacholine) ou indirects (adénosine 5’-monophosphate), mesure du NO
dans l’air exhalé ou évaluation des éosinophiles dans l’expectoration induite. Ces
méthodes ne sont pas facilement transposables à la pratique médicale courante mais
peuvent contribuer à l’amélioration du suivi et de la prise en charge thérapeutique
des patients les plus sévères [1][2][3][4]. De plus, elles peuvent permettre d’identifier des
phénotypes inflammatoires et cliniques particuliers (« asthme sans éosinophile et
avec neutrophiles ») dont la sévérité et l’évolution apparaissent différents du
phénotype inflammatoire classique à éosinophiles [5][6][7].
Le traitement de l’asthme a pour objectifs de lutter contre le spasme permanent ou
paroxystique du muscle lisse bronchique et de diminuer l’inflammation bronchique
lorsque cette dernière est avérée (asthme persistant, asthme aigu grave). Le spasme
bronchique est directement traité par les bronchodilatateurs, essentiellement les
agonistes β2-adrénergiques de courte ou longue durée d’action. Deux classes de
médicaments anti-inflammatoires sont actuellement disponibles, les glucocorticoïdes
et les anti-leucotriènes. Les mécanismes d’action de ces deux types de médicaments
sont complètement différents.
Les glucocorticoïdes (GC) sont les médicaments anti-inflammatoires de référence [8],
[9]
dans le traitement de l’asthme. Leur efficacité anti-inflammatoire repose sur leur
capacité d’action sur la majeure partie des cellules impliquées dans la réaction
inflammatoire, notamment allergique, et sur les cellules de structure de la bronche.
Les propriétés anti-inflammatoires des GC résultent essentiellement de l’inhibition de
la synthèse de nombreuses protéines pro-inflammatoires (cytokines, chimiokines,
molécules d’adhésion, cyclooxygénase de type 2, NO synthase) importantes dans la
physiopathologie de l’inflammation bronchique
[11][12][13].
L’inhibition de la production
de tous ces médiateurs explique l’effet anti-inflammatoire majeur des GC qui se
traduit en clinique par l’amélioration de la fonction ventilatoire, la diminution des
symptômes et de la consommation de bronchodilatateurs et surtout par la diminution
du nombre des exacerbations et de l’hyperréactivité bronchique non spécifique.
L’apparition des formes inhalées a transformé la prise en charge du traitement de
l’asthme en améliorant de façon importante le rapport bénéfice/risque des GC,
justifiant la recommandation de leur usage dès le stade d’asthme persistant léger. Il
est important de souligner que le tabagisme est un facteur important de
« résistance » à la corticothérapie inhalée par l’altération d’une étape clé de l’action
moléculaire des corticoïdes.
La combinaison dans un même système d’inhalation d’un corticoïde et d’un agoniste
β2 de longue durée d’action répond aux recommandations du traitement de l’asthme
persistant modéré à sévère avec une administration facilitée permettant d’espérer
une meilleure observance notamment de la corticothérapie. Deux combinaisons ont
été developpées : fluticasone-salmétérol (Sérétide) et formotérol-budésonide
(Symbicort). De nombreuses études cliniques ont montré l’intérêt de l’association β2mimétiques de longue durée d’action-corticothérapie inhalée. Cette association
permet d’obtenir un meilleur contrôle de l’asthme que le doublement de la dose
quotidienne de corticoïdes inhalés [14], [15] et une moindre incidence des
exacerbations que sous corticothérapie isolée [15][16][17][18]. Ces résultats suggèrent
que les agonistes β2 de longue durée d’action renforcent l’effet anti-inflammatoire
des corticoïdes inhalés [19], [20] et traduisent la coopération pharmacologique entre
ces deux classes thérapeutiques démontrée dans des modèles expérimentaux
[21][22][23].
Les leucotriènes cystéinés (leucotriènes C4-D4-E4) participent à la réaction
inflammatoire bronchique. Ces leucotriènes induisent une contraction des muscles
lisses bronchiques, un oedème de la paroi bronchique, un afflux de polynucléaires,
en grande majorité des éosinophiles, et stimulent la sécrétion de mucus. Les effets
bronchoconstricteurs et inflammatoires des leucotriènes cystéinés sont médiés par
les récepteurs CysLT1 expliquant l’intérêt clinique du blocage de ces récepteurs par
des antagonistes sélectifs (montelukast (Singulair), zafirlukast (Accolate), pranlukast
(Ultair)). Ce mécanisme d’action est sélectif et complémentaire de celui des
glucocorticoïdes car ces derniers ne contrôlent pas directement la synthèse des
leucotriènes et ont peu d’influence sur leur production dans l’asthme
[24][25][26][27][28].
Cette notion est importante car elle permet de comprendre les effets cliniques additifs
de ces deux classes d’anti-inflammatoires [29], [30] et l’indication actuelle en Europe
des antagonistes des leucotriènes en tant que traitement additif chez des patients
souffrant d’un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par une
corticothérapie inhalée et un agoniste β2 de courte durée d’action administré à la
demande. Dans une étude sur un an [31], la fréquence et la sévérité des
exacerbations, l’amélioration de la qualité de vie et la réduction des réveils nocturnes
liés à l’asthme étaient similaires sous l’association montelukast - fluticasone
(200 µg/j) et sous l’association salmétérol - fluticasone (200 µg/j) suggèrant une
même efficacité anti-inflammatoire chez des asthmatiques persistants légers à
modérés et démontrant un effet anti-inflammatoire additif entre anti-leucotriènes et
corticoïdes inhalés. Ce résultat est intéressant car l’association salmétérol fluticasone (200 µg/j) est plus efficace que 500 µg/j de fluticasone pour prévenir le
risque d’exacerbation chez des asthmatiques de sévérité comparable. Néanmoins,
d’autres études suggèrent que l’association β2 de longue durée d’action - corticoïde
inhalé serait plus efficace que l’association anti-leucotriènes - corticoïde inhalé [32].
Par ailleurs, l’efficacité des anti-leucotriènes démontrée dans la rhinite allergique
saisonnière permet d’envisager une prise en charge concomitante de la rhinite
allergique et de l’asthme [33][34]. Ce dernier point est intéressant car ces deux
pathologies sont fréquemment associées et la rhinite allergique est impliquée dans
l’altération de la qualité de vie des asthmatiques et dans le renforcement de
l’inflammation bronchique.
Le traitement de l’asthme a progressé de façon spectaculaire en 20 ans avec la mise
à disposition des corticoïdes inhalés, des agonistes β2 de longue durée d’action et
récemment des anti-leucotriènes. Le contrôle des symptômes est obtenu dans la très
grande majorité des cas avec une prescription adaptée à la sévérité de la maladie.
Les échecs sont le plus souvent associés à une mauvaise observance et, pour les
dispositifs d’inhalation, à une mauvaise utilisation.
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28
29
Les antileucotriènes et asthme chez l'enfant d'âge
préscolaire
Revue Française d’Allergologie et d’Immunologie
Clinique, Volume 44, Issue 7, November 2004, Pages
601-607
J. Brouard, A. Arion, S. Sfez, J.-F. Duhamel
Abstract
Résumé
Les leucotriènes sont de puissants inducteurs de la
bronchoconstriction et des médiateurs de
l'inflammation, ils favorisent l'augmentation de la
perméabilité microvasculaire et la production de mucus.
Ces molécules potentialisent l'influx de cellules
inflammatoires dans les voies aériennes des patients
souffrant d'asthme. Les inhibiteurs de la synthèse et les
antagonistes des récepteurs des leucotriènes sont
apparus récemment dans l'arsenal thérapeutique. Les
études cliniques publiées chez le jeune enfant sont
particulièrement rares. Malgré des effets bénéfiques
significatifs lors du traitement de l'asthme chronique
voire des sifflements viro-induits, il reste très difficile à
ce jour de déterminer leur place effective dans la prise
en charge de l'asthme de l'enfant préscolaire. Une
évaluation et une expertise clinique complémentaire
permettraient de bien les placer parmi les options
thérapeutiques pédiatriques.
Leukotrienes are potent inducers of
bronchoconstriction and mediators of
inflammation, and they increase vascular
permeability and mucus production. These
substances potentiate the influx of inflammatory
cells in the airways of patients with asthma.
Leukotriene synthesis inhibitors and receptor
antagonists—antileukotrienes—are among the
new class of antiasthmatic drugs. There are at
present few published studies on the treatment
of preschool children with antileukotrienes.
While they seem to be effective in the
management of chronic asthma and perhaps in
the treatment of infants with virus-induced
wheezing, it is still difficult to place them in the
treatment of asthma in preschool children.
Further evaluation and clinical experience
should allow us to determine their place in the
treatment of children with asthma.
Purchase PDF (201 K)
Role du Montelukast dans le traitement de l'asthme
de l...
Revue Francaise d'Allergologie et d'Immunologie
Cliniqu...
Rôle du Montelukast dans le traitement de l'asthme
de l'enfant en âge préscolaire. Réflexions sur l'étude
PREVIA
Revue Française d'Allergologie et d'Immunologie
Clinique, Volume 45, Issue 7, November 2005, Pages
538-541
J.M. Lopes dos Santos
Abstract
Résumé
Les antagonistes des récepteurs aux leucotriènes sont
une nouvelle classe de médicaments, dont le
montelukast est le seul approuvé jusqu'à présent pour
usage pédiatrique avant l'âge de 12 ans. Son efficacité a
été démontrée dans l'asthme persistant des enfants de
6 à 14 ans et de 2 à 5 ans. Plus récemment, l'étude
PREVIA a démontré son potentiel dans la prévention des
exacerbations virales de l'asthme léger intermittent
chez les enfants âgés de deux à cinq ans, effet qui reste
à confirmer pour les corticoïdes inhalés (CI). Le
montelukast peut donc jouer un rôle utile dans le
traitement de l'asthme chez le petit enfant, soit comme
adjuvant des CI dans l'asthme persistant, soit en
monothérapie dans l'asthme intermittent, à
déclenchement viral. Il est souhaitable de pouvoir
identifier les différents phénotypes de l'asthme du
nourrisson et du petit enfant dès leur début afin
d'évaluer l'efficacité des traitements disponibles et
parvenir à un traitement rationnel et individualisé.
Leukotriene receptor antagonists are a new
class of drugs, of which, montelukast is the only
one so far approved for paediatric use under
the age of 12 years. Its efficacy has been
demonstrated in persistent asthma in 6 to 14
and 2 to 5 year old children. The PREVIA study
also recently demonstrated its potential in the
prevention of viral exacerbations of mild
intermittent asthma in children aged 2 to
5 years, an effect not verified for inhaled
corticosteroids (IC). Montelukast may thus play
a useful role in the management of asthma in
young children, either as an add-on treatment
to IC in persistent asthma or as single therapy
in intermittent viral induced asthma. Different
wheezing phenotypes in infancy and early
childhood should desirably be identifiable at
their onset in order to allow proper testing of
the available treatments so that treatment
options may in the future be rationally
established.
Purchase PDF (127 K)
Effets synergiques et additifs entre les differentes cl...
Revue Francaise d'Allergologie et d'Immunologie
Cliniqu...
Effets synergiques et additifs entre les différentes
classes d'anti-inflammatoires de l'asthme
Revue Française d'Allergologie et d'Immunologie
Clinique, Volume 45, Issue 5, September 2005, Pages
416-421
P. Devillier
Abstract
Résumé
L'asthme persistant est une maladie inflammatoire
chronique des voies aériennes qui nécessite un
traitement anti-inflammatoire adapté. Les
corticostéroïdes inhalés représentent la pierre angulaire
du traitement anti-inflammatoire. Des études cliniques
ont clairement montré que les patients asthmatiques
traités avec un agoniste β2 de longue durée d'action et
un corticostéroïde inhalé avaient moins d'exacerbations
que ceux traités par une corticothérapie à plus forte
posologie, suggérant un effet anti-inflammatoire
synergique. La compréhension des actions moléculaires
de ces deux classes de médicaments permet d'expliquer
au moins en partie l'augmentation de l'effet antiinflammatoire observée lors de l'association de ces deux
traitements. Cependant, la production des LT cystéinés
est faiblement contrôlée par la corticothérapie. Les
antagonistes des LT, en bloquant les effets des LT
cystéinés, exercent une activité anti-inflammatoire
complémentaire de celle des corticostéroïdes.
L'efficacité des antileucotriènes sur les symptômes des
rhinites allergiques saisonnières devrait permettre
d'améliorer la qualité de vie et le contrôle de l'asthme
chez des asthmatiques légers à modérés ayant une
rhinite allergique au moment de la saison pollinique et
justifiant, pour leur asthme persistant, d'un traitement
par antileucotriène.
Persistent asthma is a chronic airway
inflammatory disease that requires treatment
with anti-inflammatory drugs. Inhaled
corticosteroids are the cornerstone of the
treatment of airway inflammation. Clinical
studies have shown that asthmatic patients
treated with long-acting β2-agonists and inhaled
corticosteroids have more reduced
exacerbations than those given higher doses of
corticosteroids suggesting synergistic effects
on the inflammatory process. The
understanding of the molecular modes of action
of these two classes of drugs explained part of
the enhanced anti-inflammatory activity of the
combination therapy. However, the production
doi:10.1016/S03357457(01)800277
Copyright © 2001
Published by Éditions
scientifiques et
médicales Elsevier
SAS. All rights
reserved.
Traitement de
l'asthme de
l'enfant :
actualités et
perspectives
Antileucotriènes
A. Labbé
Unité de
réanimation et
des maladies
of cysteinyl-leukotrienes is not well controlled
by corticosteroids. Antileukotrienes, by the
blockade of the effects of cysteinylleukotrienes, exert therefore a complementary
antiinflammatory action. In addition, the efficacy
of antileukotrienes for the symptomatic
treatment of allergic seasonal rhinitis can
improve both the quality of life and asthma
control in mild to moderate persistent asthmatic
patients, with seasonal allergic rhinitis, who are
already treated with an antileukotriene as
maintenance treatment for their asthma.
respiratoires de
l'enfant, Hôtel-
Purchase PDF (326 K)
Dieu, 11,
boulevard LéonMalfreyt, 63003,
Clermont-Ferrand
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Available online 29
October 2002.
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Résumé
Les antileucotriènes constituent une nouvelle approche thérapeutique dans
l'asthme. Ils disposent en effet d'une double action anti-inflammatoire et
bronchodilatatrice. Les leucotriènes sont synthétisés de novo lors de l'activation de
cellules cibles. Ils agissent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques. Les
principales actions des leucotriènes concernent la contraction des muscles lisses
des voies aériennes, l'augmentation de leur réactivité, la stimulation des sécrétions
muqueuses, la majoration de la perméabilité microvasculaire, des interactions
importantes avec d'autres médiateurs pro-inflammatoires. Les antileucotriènes
appartiennent à deux classes principales selon qu'ils inhibent leur synthèse ou
qu'ils interagissent avec les récepteurs cellulaires. Les antagonistes des
récepteurs des leucotriènes (ARLT) sont disponibles en France chez l'enfant dès
l'âge de six ans. Les premiers travaux cliniques montrent qu'ils sont utilisables par
voie orale en une prise unique, de préférence à distance des repas. Leur tolérance
générale est excellente. L'amélioration de la fonction respiratoire et de la qualité de
vie, la diminution du nombre de crises et de la consommation en β2 mimétiques
sont démontrés, de même que la protection vis-à-vis du bronchospasme induit par
l'exercice. La place de cette nouvelle famille thérapeutique doit être précisée. Il est
en effet essentiel de déterminer si les ARLT doivent constituer une première ligne
de traitement où s'ils doivent être réservés, comme le prévoit leur autorisation de
mise sur la marché actuelle, comme adjuvant d'une corticothérapie inhalée.
Mots-clé: asthme / enfant / antileucotriènes
Article Outline
• Bibliographie
Revue Française d’Allergologie et d’Immunologie Clinique
Volume 41, Issue 1, January 2001, Pages 85-89
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30
Les antileucotriènes sont-ils utiles ?
Auteur : M. Gil C. Vermeulen C. Hauser
Numéro : 2433
Sujet: Immunologie
Les antagonistes des leucotriènes (ALT) représentent une
nouvelle classe de médicaments destinés au contrôle au long
cours de l’asthme chronique. Les récentes données de la
littérature suggèrent également une place de ces substances dans
des maladies inflammatoires des voies aériennes supérieures
(rhinite allergique et polypose naso-sinusienne) ainsi que dans
l’urticaire chronique et la dermatite atopique. Le mécanisme
d’action de ces substances associe un effet anti-inflammatoire et
bronchodilatateur. Si l’on tient compte de leur coût et efficacité,
leur place dans l’asthme chronique se situe après les stéroïdes
inhalés ; les ALT pourraient cependant servir comme médicaments
d’épargne de ceux-ci. En première intention, ils ont une place
dans certaines formes d’asthme d’effort. Dans les autres
indications, ils pourraient être utiles en seconde intention.
Introduction
Ces dernières décennies les cystéinyl leucotriènes, auparavant connus
sous le terme de «slow-reacting substance of anaphylaxis» (SRS-A), ont
été reconnus comme d'importants médiateurs de l'inflammation des voies
aériennes inférieures. Ils représentent une famille d'acides gras issue du
métabolisme de l'acide arachidonique dans de nombreuses cellules
(éosinophiles, mastocytes, macrophages et fibroblastes). Leurs effets
biologiques sont bien connus dans l'asthme aigu et chronique où ils sont
synthétisés en quantité augmentée. Quelques-uns de ces effets sont
énumérés dans le tableau 1. Il existe deux classes de médicaments
modifiant les propriétés des leucotriènes : 1) les antagonistes des
récepteurs des leucotriènes (ALT) comme le montélukast et le zafirlukast
(tableau 2), les seuls à disposition sur le marché suisse, ont pour effet de
bloquer les leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sur leur récepteur ; 2) les
inhibiteurs de la 5-lipooxygénase, comme le zileuton, médicament
commercialié‚ aux Etats-Unis, bloquent la synthèse des leucotriènes mais
aussi du LTB4 (fig. 1). Dans cet article nous reverrons les indications
reconnues et émergentes des ALT d'une part et discuterons brièvement
de l'association ALT et syndrome de Churg-Strauss.
Antagonistes des leucotriènes et asthme
Le zileuton, le zafirlukast et le montélukast ont tous montré une efficacité
supérieure pour l'amélioration du VEMS par rapport au placebo dans
l'asthme léger à modéré. Les autres effets observés étaient la diminution
de la nécessité de b2-agonistes et l'amélioration des symptômes
nocturnes.1,2,3,4
Des résultats similaires ont été retrouvés dans des études pédiatriques
avec le montélukast à 5 mg par jour.5,6
Asthme chronique : ALT en première intention
Une étude multicentrique, publiée en 2002, en double aveugle contrôlée
versus placebo en groupes parallèles a comparé la béclométhasone
inhalée 200 µg 2 x/j au montélukast 10 mg/j sur les fonctions
pulmonaires et le contrôle clinique de l'asthme.7 Sur les 782 patients
randomisés, tous avec un asthme léger à modéré (VEMS 50-85% de la
valeur prédite), l'effet du montélukast était superposable à celui des
stéroïdes dans le contrôle de l'asthme et les deux étaient supérieurs au
placebo sur la diminution du nombre d'exacerbations et de recours à des
corticostéroïdes systémiques. L'effet de la béclométhasone était toutefois
significativement supérieur au montélukast sur l'amélioration du VEMS.
Ces résultats divergent de ceux d'une étude comparant la fluticasone
inhalée à petite dose (88 µg 2 x/j) avec le montélukast 10 mg/j.8 Dans
cette étude la fluticasone était plus efficace pour diminuer la nécessité de
recourir aux b2-agonistes et sur les symptômes. Toutefois ces deux
études concordent sur l'amélioration significative du VEMS aussi bien sous
corticostéroïdes inhalés que sous ALT.
Une étude de la Cochrane Library a récemment comparé selon des
critères d'«evidence based medicine» l'effet des corticoïdes inhalés et des
antileucotriènes dans l'asthme chronique.9 Cette revue de la littérature
(1966 à février 2000) a évalué 137 études dont dix ont comparé au
moins pendant trente jours les deux types de traitement avec évaluation
de l'efficacité objective et subjective. Deux de ces études ont été
publiées. Les résultats ne faisaient pas état de différence significative en
terme d'exacerbations nécessitant une corticothérapie orale. Les
corticoïdes étaient plus efficaces pour améliorer les fonctions
respiratoires, la qualité de vie, pour diminuer les réveils nocturnes et la
fréquence d'utilisation de b2-agonistes de courte durée d'action. Il était
noté d'importants taux d'abandon avec les antileucotriènes.
Asthme chronique : ALT en seconde intention
Une revue systématique de treize études contrôlées chez l'adulte et
l'enfant comparant l'association d'ALT ou de placebo à un traitement de
corticostéroïdes inhalés a récemment été publiée.10 On peut en retirer les
conclusions suivantes :
I L'ajout d'ALT aux doses recommandées n'aboutit pas à une réduction
significative du risque de décompensation asthmatique nécessitant des
corticoïdes systémiques.
I Les ALT n'ont pas permis une différence d'utilisation des corticoïdes
inhalés par rapport au groupe placebo ; dans les groupes sous
montélukast le nombre de malades avec un mauvais contrôle de leur
asthme, et donc sortis de l'étude, était moindre.
I L'intérêt de l'association du montélukast (10 mg/j) à un traitement de
fond par béclométhasone (200 µg 2 x/j) a été étudié par Laviolette et
coll.11 Dans une étude sur seize semaines quatre groupes ont été
comparés : un en bithérapie (n = 193), deux en monothérapie (n = 201
et 200) et un placebo (n = 48). Une amélioration significative du VEMS
était vue dans le groupe bithérapie par rapport aux deux groupes en
monothérapie. Une diminution du VEMS était observée dans le groupe
montélukast par rapport au groupe béclométhasone.
L'intérêt éventuel du montélukast résiderait dans l'association aux
corticoïdes inhalés mais pas dans leur substitution.
Asthme induit par l'effort
Le refroidissement des voies aériennes ou le contact avec de l'air sec peut
aboutir à la libération de médiateurs mastocytaires dont l'histamine et la
formation de leucotriènes. Ces derniers, puissants bronchoconstricteurs
ont été trouvés à des taux augmentés dans les urines après l'exercice.
Les patients avec un asthme léger n'ont le plus souvent qu'une
bronchoconstriction induite par l'effort, marqueur d'un contrôle inadéquat
de leur asthme. Des études chez l'enfant et l'adulte ont montré le
bénéfice des ALT dans la bronchoconstriction induite par l'effort.12,13 A
l'arrêt du traitement, si l'on ne constate pas d'effet protecteur résiduel il
n'y a toutefois pas d'effet rebond.12 L'intérêt des ALT par rapport aux b2agonistes de longue durée d'action a été démontré dans deux études. 14,15
Celles-ci soulignent l'absence d'induction de tolérance avec le
montélukast per os 10 mg/j à huit semaines de traitement alors que dans
le groupe salmétérol 2 x 50 µg/j on observait une tolérance et une
diminution de la durée de bronchoprotection dans le temps. Cette
dernière passait de 12 heures en début de traitement16 à 6-9 heures à
quatre semaines. Une tolérance aux b2-agonistes de courte durée
d'action à l'effort s'observe déjà après une semaine d'utilisation
régulière.17 Le bénéfice des ALT dans l'asthme d'effort a pu être observé
déjà deux heures après une première prise orale.14 La bronchoprotection
avec le telukast tout comme avec le salmétérol n'est toutefois pas
maximale et une adjonction prophylactique de b2-agonistes de courte
durée d'action, avant un effort, s'avère parfois nécessaire.14 Ainsi les ALT
ont un intérêt dans la prévention à long terme de la bronchoconstriction
induite par l'effort. En cas de traitement intermittent, selon la fréquence
d'utilisation, on préférera un b2-agoniste de longue ou de courte durée
d'action.
Asthme induit par l'aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens
L'asthme induit par l'aspirine affecte environs 10% des adultes avec un
asthme.18 Il s'intègre le plus souvent dans une triade connue sous le nom
de syndrome de Widal qui associe un asthme, une hypersensibilité à
l'aspirine et une polypose naso-sinusienne. L'exposition de ces patients à
l'aspirine ou un autre AINS inhibant la cyclooxygénase 1 serait associée à
un relargage excessif de leucotriènes. Une surexpression de LTC4
synthétase (fig. 1) dans les éosinophiles et les mastocytes bronchiques de
même qu'une excrétion urinaire de LTE4 nettement augmentée chez les
asthmatiques intolérants à l'aspirine ont pu être démontrées.18,19 La
fréquence avec laquelle les inhibiteurs de la cyclooxygénase 1 provoquent
des crises d'asthme dépend de la dose administrée, la puissance du
médicament et la sensibilité individuelle.18 Ces observations, qui
suggéraient un rôle crucial des leucotriènes dans l'asthme induit par
l'aspirine, n'ont pas amené à des résultats cliniques probants. Si les
études contrôlées révèlent effectivement une efficacité clinique,20 la
protection est dans de nombreux cas incomplète et des réactions
anaphylactoïdes graves avec bronchospasme restent possibles.21 On
retrouve par ailleurs, dans un nombre significatif de cas, une
augmentation des réactions au niveau des voies aériennes supérieures
après test de provocation sous ALT.20 Néanmoins, chez des patients avec
une intolérance à l'aspirine qui ont un asthme seulement partiellement
contrôlé sous corticostéroïdes, Dahlen et coll. ont démontré un bénéfice
significatif sur les symptômes pulmonaires, le VEMS et le peak flow avec
l'adjonction d'ALT.22
Antagonistes des leucotriènes, rhinite allergique
saisonnière et polypose naso-sinusienne
On estime que 20% de la population mondiale souffre de rhinite
allergique. Elle se manifeste classiquement par une congestion nasale,
des éternuements, une rhinorrhée et/ou un prurit nasal saisonniers. Elle
peut considérablement réduire la qualité de vie des malades. Le profil
inflammatoire de la rhinite allergique est relativement proche de celui de
l'asthme.23 On a ainsi observé la présence de LTC4 dans les sécrétions
nasales de sujets atopiques après des tests de provocation nasale
allergénique.24 De plus l'instillation de leucotriènes dans le nez produit
une obstruction nasale et une rhinorrhée.
Ces constatations qui montrent le rôle potentiel des leucotriènes dans la
pathogenèse de la rhinite allergique ont donc donné lieu à plusieurs
études randomisées contrôlées versus placebo, en majorité dans des
populations souffrant de rhinite allergique saisonnière. Les résultats de
ces études dans la rhino-conjonctivite saisonnière allergique semblent
peu probants avec peut-être un intérêt en complément des traitements
classiques.
Donnelly et coll.25 ont conduit une étude en double aveugle chez 164
malades avec rhino-conjonctivite saisonnière à l'ambroisie comparant le
zafirlukast à un placebo. Une amélioration significative était notée sur
l'obstruction, la rhinorrhée et les éternuements.
Pullerits et coll.26 ont fait une étude randomisée contre placebo sur trente
malades comparant zafirlukast et béclométhasone en spray nasal dans la
rhino-conjonctivite printanière. La béclométhasone était plus efficace pour
contrôler tous les symptômes. Il n'y avait pas de différence significative
entre zafirlukast et placebo pour les scores nasaux.
Wilson et coll.27 ont étudié trente-huit adultes avec rhinite saisonnière
sans asthme. L'étude randomisée en simple aveugle comparait trois
groupes parallèles prenant tous de la cétirizine avec ajout soit de
mométasone intranasal, montélukast ou placebo. Une efficacité
significative par rapport au placebo était retrouvée pour tous les groupes
traités par rapport aux scores cliniques et aux peak flow nasaux. Il n'y
avait pas de différence entre les groupes avec traitement.
Meltzer et coll.28 ont comparé chez 460 malades avec rhino-conjonctivite
printanière plusieurs traitements soit montélukast (10 mg/jour) et
loratadine (10 mg/jour) soit montélukast à double dose (20 mg/jour),
soit loratadine (10 mg /jour), soit placebo. La bithérapie était plus
efficace que le placebo et les monothérapies sur les signes nasaux et
conjonctivaux.
Une autre étude29 en simple aveugle avec cross-over a comparé, chez
trente-sept malades avec une rhino-conjonctivite saisonnière aux pollens
de graminées, l'association montélukast (10 mg/ jour) et loratadine (10
mg/jour) à un autre antihistaminique seul, la fexofénadine (120 mg), par
périodes de deux semaines et à un placebo. Les malades étaient
comparés selon une échelle clinique quotidienne nasale et oculaire et le
PIF (Peak flow nasal inspiratoire). Les périodes avec les deux traitements
étaient plus efficaces que les périodes de placebo. Une efficacité
comparable était trouvée pour les deux schémas thérapeutiques. Dans
une étude multicentrique effectuée sur 1302 patients avec une rhinite
allergique saisonnière,30 Philip et coll. observaient une baisse significative
des éosinophiles dans le sang périphérique sous montélukast 10 mg/j. A
noter que la loratadine, anti-histaminique non sédatif, permettait aussi
d'améliorer les différentes données mesurées à la fin de l'étude.
Une seule étude31 non contrôlée a comparé un ALT (pranlukast) à un
antihistaminique (méquitazine) chez seize malades souffrant d'une rhinite
allergique perannuelle aux acariens. Une amélioration significative du
blocage mesuré à la rhino-manométrie était observée avec le pranlukast.
Dans la polypose naso-sinusienne il n'y a pas d'étude contrôlée versus
placebo en double aveugle. Une étude compare les ALT avec les
corticostéroïdes intra-nasaux associés aux antihistaminiques, après
ablation des polypes chez des patients présentant un syndrome de
Widal.32 Les résultats montrent un bénéfice identique dans les deux
groupes par rapport au score clinique, et d'obstruction nasale avec une
absence de récidive des polypes au CT après sept mois de traitement. Les
patients sous montelukast relevaient en plus une diminution de l'usage
des corticostéroïdes et brochondilatateurs inhalés pour leur asthme.
Antagonistes des leucotriènes et urticaire
chronique
Pour des malades avec une urticaire chronique résistant aux antihistaminiques, certains auteurs préconisent l'utilisation de traitements
moins classiques comme des immunosuppresseurs (corticostéroïdes,
ciclosporine) ou des perfusions d'immunoglobulines voire des
plasmaphérèses. Les causes et la pathogenèse de l'urticaire chronique
sont encore mal comprises. Il a été postulé que des médiateurs différents
de l'histamine (kinines, prostaglandines, leucotriènes) pouvaient jouer un
rôle non négligeable dans ces cas résistant aux anti-histaminiques. Ces
dernières années, quelques études ouvertes et cas isolés de traitement
de l'urticaire chronique ont été rapportés avec le zafirlukast, le
montélukast et le zileuton. Toutes ont révélé des cas d'amélioration ou de
guérison de l'urticaire chronique. Certaines montraient un taux de
réponse dans plus de 50% des cas résistant aux anti-histaminiques.33
Plus récemment des études contrôlées en simple ou double aveugle ont
été publiées34,35,36 mais les résultats sont divergents. Deux de ces études
montrent, sous montélukast, une amélioration significative des scores
cliniques dans l'urticaire chronique idiopathique35 et dans l'urticaire
chronique avec intolérance aux additifs alimentaires et/ou l'aspirine.34
Une autre étude qui a comparé chez quarante-six patients le zafirlukast
20 mg 2 x/j au placebo sur six semaines puis en cross-over36 concluait à
l'absence de bénéfice de cet ALT sur la base d'un score clinique de
symptômes, du status, et de la nécessité à recourir à un antihistaminique en supplément. Ici, on observait des rémissions dans le
groupe placebo et zafirlukast dans 40% des cas. Cette divergence entre
les études contrôlées fait surgir la question de l'évolution naturelle
hautement variable de l'urticaire chronique. Une rémission spontanée
pourrait en effet expliquer l'efficacité relative des ALT dans certaines de
ces études. On remarque également dans la plupart des cas l'utilisation
concomitante d'un anti-histaminique avec les ALT. Un éventuel effet
synergique en prise simultanée pourrait également expliquer ce bénéfice.
Antagoniste des leucotriènes et dermatite
atopique (DA)
Sur la base d'observations d'augmentation prolongée de LTE4 dans les
urines de patients avec une DA et d'infiltration d'éosinophile dans les
lésions de DA, plusieurs études tentent de montrer une efficacité des ALT
dans cette indication. Les résultats de deux études contrôlées versus
placebo en double aveugle avec des collectifs de huit22 et vingt21 patients
ont été rapportés. Ils montrent une diminution modeste mais significative
des scores cliniques subjectifs et objectifs (SCORAD) sous montélukast 10
mg/j par rapport au placebo dans la DA légère ou modérée37 à sévère38
après environ un mois de traitement. Comparé à un traitement associant
un anti-histaminique oral, un macrolide oral, des émollients et
corticostéroïdes topiques, le montélukast 10 mg/j était aussi efficace dans
la DA chez l'adulte.39
Chez l'enfant, une étude placebo contrôlée en cross-over démontre
également une efficacité des ALT par rapport au placebo.40 Bien
qu'encourageants, ces résultats nécessitent d'être confirmés dans des
études à plus large échelle.
ALT et pathologies rares
Plusieurs cas d'utilisation anecdotique d'ALT méritent également d'être
mentionnés.
Ainsi, on rapporte la disparition sous montélukast 10 mg/j de symptômes
digestifs liés à une gastroentérite à éosinophiles.41 Le mécanisme d'action
présumé est l'inhibition du LTD4, puissant facteur chimiotactique des
éosinophiles.
Les malades souffrant du syndrome de Sjögren-Larson (ichtyose
congénitale avec retard mental et spasticité) pourraient également
bénéficier des ALT. Le zileuton permettrait en effet une diminution
significative du prurit, particulièrement invalidant, dans cette maladie. 42
En effet, elle est liée à un déficit de l'alcool NADH oxydoréductase qui
intervient dans la dégradation du LTB4.
ALT et syndrome de Churg-Strauss
L'association de syndrome de Churg-Strauss à l'usage d'ALT a été décrite
dans la littérature dans un nombre important de cas. La signification de
cette association reste cependant peu claire. Certains auteurs sont d'avis
que les ALT permettent de diminuer les corticostéroïdes et démasquent
ainsi un syndrome de Churg-Strauss latent.43 D'autres auteurs
soutiennent un rapport de causalité en se référant à l'absence de cas
rapportés avec le zileuton, inhibiteur de la 5-lipooxygénase, qui permet
également d'inhiber la formation de LTB4, puissant facteur chimiotactique
des éosinophiles (fig. 1).44 Pour ajouter à la controverse, très peu de cas
ont été décrits en absence de diminution des corticostéroïdes et certains
se sont déclarés lors de la diminution des corticostéroïdes en absence
d'ALT. Dans plusieurs cas on relève que l'apparition de la phase
vasculitique pourrait coïncider avec l'évolution naturelle de la maladie,
indépendamment de la présence d'ALT.45
Conclusions
Dans l'asthme chronique, l'effet bénéfique des ALT par rapport aux
corticostéroïdes est moindre sur les paramètres de contrôle clinique de
l'asthme en première intention.7,8 En seconde intention, les ALT associés
aux corticostéroïdes inhalés pourraient améliorer de manière modeste le
contrôle de l'asthme par rapport aux corticostéroïdes seuls.10 L'adjonction
d'ALT ne devrait ainsi pas être recommandée comme substitut à une
augmentation des stéroïdes inhalés. Si l'adjonction d'ALT entraîne
potentiellement un meilleur contrôle clinique de l'asthme, l'effet sur
l'épargne des corticostéroïdes n'est pas quantifiable pour l'instant.10,46
Si dans l'asthme d'effort, les ALT se différencient des autres traitements
(b2-agonistes de longue ou courte durée d'action, chromones) par
l'absence de diminution du degré de bronchoprotection à long terme, ils
n'ont pas une efficacité optimale dans la protection de la
bronchoconstriction induite par l'aspirine et il est donc préférable d'éviter
les AINS plutôt que de prescrire des ALT. Toutefois, en cas d'asthme mal
contrôlé, l'adjonction d'ALT au traitement stéroïdien inhalé peut apporter
un bénéfice dans le contrôle d'asthmes associés à une hypersensibilité à
l'aspirine.
Concernant l'urticaire chronique, les ALT seuls ne semblent pas
représenter de bénéfice aux doses usuelles par rapport aux antihistaminiques. En revanche en association, un effet synergétique est
possible.
Dans la dermatite atopique, les études ont été conduites avec des
collectifs de patients réduits ne permettant pas pour l'instant de conclure
quant à l'utilité en première intention des ALT dans cette indication.
Dans le syndrome de Churg-Strauss, l'implication des ALT reste
controversée, mais la tendance va plutôt vers l'absence de causalité. Une
attitude prudente reste cependant de règle.
En résumé, ce rapide survol des ALT permet de se rendre compte qu'il
s'agit d'une classe de médicaments dont le premier avantage est son
profil pharmacologique et sa bonne tolérance. Que ce soit dans l'asthme
chronique, l'urticaire chronique idiopathique, la rhinite allergique, la
polypose naso-sinusienne ou la dermatite atopique, les ALT peuvent être
utiles en seconde intention en association avec un autre traitement. En
première intention, il n'y a pas d'équivalence avec les traitements de fond
habituellement prescrits dans les pathologies qui ont été énumérées à
l'exception de l'asthme d'effort.
W
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Cet article vient de la Revue Médicale Suisse
http://titan.medhyg.ch/mh/formation/www.medhyg.ch
L'adresse de cet article est :
www.medhyg.ch/formation/article.php3?sid=22931
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Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 419-25 © 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Doi : 10.1019/20064255
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Revue générale
Observance thérapeutique
chez l’enfant asthmatique
Recommandations pour la pratique clinique
J. de Blic, pour le Groupe de Recherche sur les Avancées
en PneumoPédiatrie (GRAPP)
Introduction
Parfois désignée sous les termes de compliance ou
d’adhésion thérapeutique, l’observance correspond au respect
des instructions et des prescriptions médicales. Comme pour
la plupart des maladies chroniques, l’observance reste un
paramètre clé de la prise en charge de l’asthme de l’enfant.
Elle est bien souvent inadéquate, puisqu’elle est de l’ordre de
50 % chez l’enfant asthmatique.
Cette réunion d’experts, au vu de l’analyse des moyens
d’évaluation et des principaux déterminants, l’enfant, le
médecin et les types de traitements, propose un certain nombre
de pistes pour améliorer l’observance thérapeutique chez
l’enfant asthmatique.
Mesure de l’observance
Définition
L’observance est « l’action d’observer une prescription, une
coutume, de se conformer à une règle de conduite » (Larousse).
C’est le respect des instructions et des prescriptions du médecin.
Le terme de compliance, souvent utilisé, est un mot
anglais qui connote en français une idée de soumission.
L’observance thérapeutique correspond à l’ensemble des comportements
de santé qui sont observés par le patient [1].
L’adhésion thérapeutique est une autre dimension puisqu’elle
indique que le patient est partie prenante de son traitement.
Comme dans toutes les maladies chroniques, l’observance est
souvent inadéquate dans l’asthme. De plus l’observance réelle
doit tenir compte de l’utilisation optimale du dispositif [2].
Il n’existe pas de standard pour définir l’observance inadéquate.
Néanmoins, on dénombre différents types de défaut
d’observance [3] :
– l’observance erratique, liée au rythme de vie et aux interférences
de la vie quotidienne ;
Groupe de Recherche sur les Avancées en PneumoPédiatrie,
créé avec le soutien du laboratoire GlaxoSmithKline :
Rola Abou Taam (Paris), Céline Barge (Marseille),
Jacques de Blic (Paris), Isabelle Boucot (Marly le Roi),
François Brémont (Toulouse), Isabelle Chanal (Marly le Roi),
Valérie David (Nantes), Christophe Delacourt (Créteil),
Antoine Deschildre (Lille), Jean-Christophe Dubus (Marseille),
Ralph Epaud (Paris), Emmanuelle Fleurence (Créteil),
Agnès Juchet (Toulouse), André Labbé (Clermont-Ferrand),
Pascal Le Roux (Le Havre), Yves Magar (Paris),
Christophe Marguet (Rouen), C Murat (Marly le Roi),
Brigitte Perrin (Montpellier), Isabelle Pin (Grenoble),
Guillaume Pouessel (Lille), Fabienne Rancé (Toulouse),
Daniel Siret (Saint Nazaire), Laurence Weiss (Strasbourg).
Correspondance : J. de Blic
Société de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques,
Hôpital Necker Enfants Malades, 149 rue de Sèvres, 75015 Paris.
Réception version princeps à la Revue : 28.11.2006.
ère demande
de réponse aux auteurs : 23.01.2007.
Réception de la réponse des auteurs : 29.01.2007.
Acceptation définitive : 29.01.2007.
1
[email protected]
Groupe de Recherche sur les Avancées en PneumoPédiatrie (GRAPP)
420 Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 419-25
– l’inobservance inconsciente (prescription ou intérêt d’un
traitement continu non compris, mauvaise utilisation des dispositifs
d’inhalation…) ;
– la non-observance délibérée (déni de la maladie et du traitement,
crainte des effets secondaires, refus des contraintes liées
au traitement…).
Moyens d’évaluation
Différentes méthodes d’évaluation ont été décrites dans
la littérature mais aucune ne réunit des critères acceptables de
faisabilité et de fiabilité.
Les questionnaires de mesure de l’observance
La nature de l’interrogatoire et le type de personne le
réalisant vont influer sur le résultat obtenu. Dans le travail de
Garber, l’interrogatoire par une tierce personne est moins fiable
que les questionnaires remplis par l’enfant et sa famille
[4].
Malgré leur simplicité et leur faible coût ces approches
ont l’inconvénient de toujours surestimer l’observance [5]. En
pédiatrie, il peut y avoir des différences dans l’observance rapportée
par les parents et les enfants.
Il est important que les questions posées au patient
soient ouvertes et neutres, non culpabilisantes et que des
échelles visuelles analogiques soient éventuellement incluses
dans les questionnaires [6]. Il n’y a pas à ce jour de questionnaire
standardisé, validé en français et utilisable en pratique
clinique. Le questionnaire ACT en anglais a été utilisé dans
certaines situations [7]. Seul le questionnaire PMAQ-3W qui
évalue le respect des prises de médicaments ou l’absence de
prise au cours des 3 derniers jours et du dernier week-end précédant
le moment où le questionnaire est rempli, est utilisé en
France dans le cadre d’études cliniques [8].
Les méthodes d’évaluation indirectes
En dehors du dosage de la théophylline (désormais
exceptionnellement prescrite chez l’enfant), les dosages
sanguins ne sont pas applicables. Le pesage des dispositifs ou
les compteurs de doses peuvent être faussés par une utilisation
inappropriée (dispositif actionné mais non inhalé,…)
[5]. Il en est de même des évaluations basées sur la délivrance
ou le renouvellement des ordonnances en pharmacie [9].
Les mesures les plus objectives des prises médicamenteuses
inhalées reposent sur les dispositifs électroniques couplés
aux aérosols doseurs (DoserMD, MDILogMD, SmartMistM…) [10]. La plupart permettent de connaître la date et
l’heure de prise et si la dose a effectivement été inhalée.
Cependant, ces matériels ne sont pas utilisables en pratique
clinique en raison de leur coût et des contraintes techniques.
De plus, il n’existe pas de système évaluant les médicaments
sous forme de poudre sèche.
• L’interrogatoire par un tiers est moins fiable
que les questionnaires remplis par l’enfant
et sa famille : cette méthode surestime l’observance.
• Les méthodes d’évaluation indirecte ne sont
pas fiables (sauf le dosage de la théophyllinémie,
maintenant très peu utilisée).
• Les méthodes objectives utilisent des dispositifs
électroniques, fiables mais onéreux et difficiles d’emploi.
Les déterminants de l’observance
Facteurs liés au patient
Il a été décrit dans les années 1960-1980 des profils psychologiques
types d’enfants asthmatiques observants ou non
[11]. Ces profils ne se sont pas avérés pertinents dans la pratique
[12]. Il convient en effet de reconnaître le caractère singulier
du vécu de la maladie asthmatique pour chaque enfant et
pour chaque famille. La maladie reste constamment pour
l’enfant, et aussi pour sa famille, quelque chose de difficile à
penser. Pour lutter contre l’impensable, l’enfant construit
donc une interprétation de sa maladie souvent infiltrée d’une
forte culpabilité [13].
Dans une étude récente [14], les enfants ont rapporté
que la maladie asthmatique avait un impact sur leur bien-être
et sur leurs interactions avec les autres. Dans cette étude, les
principaux points attachés à une mauvaise observance étaient
communs à beaucoup de maladies chroniques :
– la sensation de l’enfant d’être perçu comme différent, marginalisé
par rapport à ses camarades ;
– l’ambivalence concernant l’intervention parentale, à la fois
attendue et rejetée ;
– la limitation dans leurs activités ;
– les contraintes liées aux traitements (horaires et nombre de
prises essentiellement).
La non-observance peut être aussi l’expression d’un malêtre
[15] et amener à une prise en charge psychologique spécifique.
Il existe aussi des mouvements de déni de la maladie, l’adolescent
s’estimant alors seul juge de ses besoins thérapeutiques.
L’observance est de l’ordre de 50 % chez l’enfant
[16-18].
L’observance diminue avec l’âge. Elle est plus élevée chez
le nourrisson et le jeune enfant : 77 % dans l’étude de Gibson
[4, 19] et 75 % dans l’étude de Butz [20]. Dans le travail
d’Iqbal [2], l’observance vraie, qui tient compte de l’utilisation
adéquate du dispositif d’inhalation (nébulisation ou chambre
d’inhalation), est encore plus faible (23 % et 36 % respectivement).
Récemment, Walders [18] a montré que l’observance
moyenne mesurée sur un mois par MDI-LOGMT était de
46 % chez des enfants âgés de 8 à 16 ans et qu’elle était inversement
proportionnelle à l’âge. Ceci confirme les résultats
d’autres études où l’observance, mesurée par le compte des
Observance thérapeutique chez l’enfant asthmatique
421
doses restantes, était plus faible chez les grands enfants et les
adolescents que chez les plus jeunes [21]. En pédiatrie, c’est
donc chez l’adolescent que ce phénomène est le plus critique
[22], avec une observance encore plus faible que chez l’adulte
(30 % vs 57 % [23]). L’étude de Leickly et coll. [24] chez 344
enfants âgés de 4 à 9 ans montrait que l’implication des
parents dans la délivrance du traitement améliorait l’observance.
Cependant, même si les adolescents recherchent une
autonomie, ils éprouvent un soulagement lorsque les parents
leur rappellent de prendre leurs traitements [14, 15].
L’observance diminue avec le temps, la diminution de
l’observance étant proportionnelle à la durée du traitement.
Dans le cadre d’un essai clinique mené chez des enfants de 7 à
16 ans, l’observance passe de 77 % à 3 mois à 54 % à 9 mois
et 48 % à 27 mois de traitement [21].
L’inobservance concerne tous les degrés de sévérité de
l’asthme. Ainsi, sur une population de 433 enfants vus aux
urgences pour une exacerbation, le niveau d’observance est le
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même quel que soit le niveau de sévérité de l’asthme [25]. Par
contre, les patients les moins observants sont ceux dont
l’asthme est le moins bien contrôlé. L’inobservance est associée
à une augmentation de la consommation de corticoïdes
par voie orale, à la fréquence du recours aux soins et à l’absentéisme
scolaire [18, 26]. Dans le travail de Bauman ayant conjugué
2 échelles, l’une de non-observance admise, l’autre de
facteurs de risque de non-observance, il existe une bonne corrélation
entre les niveaux d’observance (bon, moyen et mauvais)
et différents marqueurs de morbidité de l’asthme [17].
Chez 167 enfants asthmatiques âgés en moyenne de 9,5 ans
et suivis prospectivement pendant 3 ans, le contrôle des
symptômes et des débits de pointe était associé à la compréhension
du mode d’action des médicaments et à la prise des
doses prescrites [27].
Il existe plusieurs facteurs de mauvaise observance, propres
à l’enfant : enfant se sentant perçu comme différent,
ambivalence (besoin et refus) concernant l’intervention parentale,
limitation des activités, contraintes liées aux traitements.
• L’observance est de l’ordre de 50 % chez l’enfant,
et diminue chez l’adolescent.
• L’implication des parents améliore l’observance.
• La compréhension du mode d’action des médicaments
améliore l’observance.
Facteurs liés au médecin
Un obstacle indirect à l’observance du patient est la nonconnaissance
et/ou la non-adhésion du médecin aux recommandations
sur le traitement de l’asthme [28-30].
Une formation spécifique en asthmologie et la spécialisation
du médecin améliorent l’adhésion à ces recommandations
[31-33], la prise en charge des patients [34] et peut-être
l’observance [35]. Ces programmes éducatifs proposés aux
médecins ont des objectifs complémentaires : suivi des recommandations
[36], réflexion sur l’observance [37], qualité du
suivi du patient [35].
Outre la formation du médecin, la qualité de la relation
médecin/patient joue un rôle prédominant [33, 38]. Dans
une large étude randomisée concernant 2 509 patients asthmatiques
dont 721 enfants, les principaux déterminants de
l’observance pour un traitement inhalé étaient la qualité de
l’explication du schéma thérapeutique, le temps consacré à la
consultation, la sensation qu’a le patient d’être associé au
choix du traitement, la régularité du suivi, la délivrance d’un
plan d’action écrit et le fait d’être spécialiste [33]. À ces déterminants,
s’ajoute l’explication des effets secondaires des traitements
[39]. Le médecin ne doit pas hésiter à aborder de façon
non culpabilisante les difficultés du patient à prendre régulièrement
son traitement [40, 41]. En conclusion, il apparaît
que la qualité et la régularité des consultations sont les éléments
clés d’une bonne observance [42].
• L’observance est moins bonne quand le médecin
ne se réfère pas aux recommandations
sur le traitement de l’asthme.
• La formation des médecins est essentielle
et doit porter sur le suivi des recommandations,
la réflexion sur l’observance et la qualité du suivi.
• La qualité et la régularité des consultations
sont des facteurs de bonne observance.
Facteurs liés au médicament
Peu de données sont disponibles en ce qui concerne
l’influence du traitement sur l’observance. La plupart de ces
données sont américaines et reposent essentiellement sur la
délivrance des produits par les pharmacies et leur taux de
renouvellement, ce qui ne permet de calculer qu’une observance
maximale théorique. Globalement, les bêta2-mimétiques
de courte durée d’action semblent mieux pris que les
corticoïdes inhalés [26].
Il semble que la simplicité du traitement améliore
l’observance. Au-delà de deux prises quotidiennes, l’observance
diminue fortement : 18 % d’observance pour un traitement
en quatre prises par jour, 34 % en cas de trois prises par
jour et 71 % en cas de deux prises par jour [43]. Aucune donnée
ne permet de dire si la monoprise améliore encore un peu
plus l’observance en comparaison à deux prises par jour [44].
L’augmentation du nombre de molécules prescrites sur
une ordonnance nuit à l’observance [24, 45]. Une seule étude
prospective, utilisant un mouchard électronique, ne confirme
pas ces données [46]. Toutefois, lorsque le traitement d’un
enfant nécessite le recours à une corticothérapie inhalée et un
bronchodilatateur de longue durée d’action, la forme combinée
améliore l’observance en multipliant par plus de 3 le
nombre de jours où le traitement est correctement pris [47].
Peu d’études comparent l’impact des différents systèmes
d’inhalation sur l’observance. Dans une étude chez de jeunes
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enfants (moins de 36 mois) ne reposant que sur un faible effectif
(14 patients), et sur une durée de traitement courte
(2 semaines), la nébulisation, et donc la durée de prise de traitement,
ne semblait pas limiter l’adhésion au traitement, même si
les parents déclaraient préférer la chambre d’inhalation [2].
De façon générale, la voie orale (anti-leucotriènes, théophylline
retard) permet une meilleure observance par rapport à
la voie inhalée [9, 45, 47-50]. Cependant, les indications respectives
de ces molécules dans l’asthme de l’enfant ne sont pas
les mêmes. Par ailleurs, la voie inhalée reste la voie privilégiée
dans le traitement de l’asthme, compte tenu de son meilleur
rapport bénéfice/risque.
• La simplicité du traitement améliore l’observance.
• La voie orale permet une meilleure observance
que la voie inhalée.
Comment améliorer l’observance ?
L’amélioration de l’observance est un problème difficile
et complexe. En effet, l’observance n’est pas un comportement
toujours facile à adopter pour les patients et, comme
tout nouveau comportement, il demande du temps et passe
par les étapes décrites dans le modèle de Prochaska (fig. 1) et
reprises dans le modèle PADIM (fig. 2) [51].
L’amélioration de l’observance nécessite donc d’agir tout
au long de la chaîne de soins, d’une part au moment de la
consultation et d’autre part, parfois, dans des structures spécialisées
d’éducation thérapeutique. Pour bien mener ces
actions, le médecin doit connaître les recommandations sur la
maladie et avoir une formation de communication adaptée.
Au moment de la consultation
Le rôle du médecin prescripteur est fondamental car il
est l’interlocuteur privilégié pour conseiller le patient, et sa
façon de négocier le traitement garantit au mieux le succès de
l’observance. Il est le « pivot » et la « personne référente ».
Lors de l’entretien
Dans l’asthme de l’enfant, la relation médecin-patient se
joue à trois. Le médecin doit développer une relation de confiance
et établir un partenariat aussi bien avec les parents
qu’avec l’enfant. Ce partenariat passe par une attitude empathique,
c’est-à-dire une écoute attentive, active et bienveillante.
Le médecin peut aider l’enfant et sa famille à exprimer
leurs craintes en posant quelques questions « ouvertes » déculpabilisantes,
comme par exemple :
– « Il n’est pas toujours facile de prendre son traitement tous les
jours… et toi, t’arrive-t-il de l’oublier ? »
– « Depuis une semaine, combien de fois as-tu oublié ton
traitement ? »
– « Certains parents ont peur des effets secondaires du traitement…
Et vous, qu’en pensez-vous ? »
– « Certains de mes patients ont peur de prendre leur traitement
de crise à l’école. Et toi ? »
Le médecin recherchera toujours les actions positives du
patient et les valorisera : « Tu oublies peut-être ton traitement de
temps en temps mais tu penses à prendre ton bêta2 avant le
sport… Je te félicite. Nous pourrions maintenant chercher ensemble
un moyen pour que tu penses à prendre ton traitement tous les
jours ». Il est alors utile de mettre en place avec l’enfant et ses
parents des routines, c’est-à-dire des moyens pour intégrer le
traitement dans les habitudes de vie familiale, comme par
exemple : mettre le traitement dans la salle de bain à côté de la
brosse à dent et le prendre matin et soir avant le lavage des
dents, faire sonner son téléphone portable, mettre le traitement
à côté du bol au petit-déjeuner, etc.
L’observance du traitement de fond sera d’autant
meilleure que le système d’inhalation sera approprié et que le
patient aura activement participé à ce choix.
Certains systèmes d’inhalation présentent des difficultés
d’utilisation ou nécessitent un temps de prise prolongé
(nébulisations), autant de facteurs qui peuvent représenter un
frein à l’utilisation quotidienne du traitement, décourager le
patient et diminuer l’observance. De même, l’absence de goût
particulier des corticoïdes inhalés utilisés en poudre sèche
peut également représenter un frein à la prise régulière du
traitement [52], en faisant douter le patient sur la prise du
traitement et par là même de son efficacité. Il est donc indispensable
de l’en informer.
Décision d’un changement
Rechute (préparation à l’action)
(reprise d’un comportement
antérieur ou non observance)
Non-implication
Adhésion à l’information
(se sentir « concerné »)
Initiation du changement
(mise en place d’un nouveau
comportement)
Maintien du
changement
Dégagement
(le nouveau comportement devient
une habitude)
Fig. 1.
Le modèle de Prochaska et Di Clemente [52].
- Posséder une information
- Adhérer à l’information
- Décider le changement
- Initier le changement
- Maintenir le changement
Fig. 2.
Modèle de PADIM [52].
Observance thérapeutique chez l’enfant asthmatique
423
Le choix du dispositif doit donc tenir compte d’un
ensemble de facteurs liés à la fois au système d’inhalation et au
patient :
– facilité d’utilisation des systèmes proposés : la facilité et la rapidité
d’administration du traitement favorisent habituellement
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l’observance d’un traitement ;
– adaptation du dispositif à l’âge de l’enfant, à ses capacités
(par exemple, masques adaptés aux nourrissons et aux petits
enfants, embouts buccaux chez l’enfant plus grand) ;
– caractère plus ou moins attrayant du système, en
fonction des goûts, de la personnalité de l’enfant (aspect ludique,
poids, volume, couleur, forme…) ;
– le fait que l’enfant connaît ou pas le système : certains enfants
préféreront un système qui leur est familier et qu’ils jugent
efficace ; inversement, d’autres enfants préféreront un
nouveau dispositif ayant l’attrait de l’inconnu et porteur d’un
espoir de meilleure efficacité ;
– une meilleure visibilité de la prise du traitement avec certains
inhalateurs comportant des compteurs de doses intégrés. Cette
possibilité de vérification de l’utilisation du système par le patient
lui-même, ses parents, voire l’équipe soignante, devrait
également contribuer à améliorer l’observance thérapeutique.
Ainsi, chez le petit enfant, pour lequel l’utilisation d’une
chambre d’inhalation est recommandée, il convient de choisir
une chambre facile d’utilisation et d’entretien, non encombrante,
aisément transportable et si possible attrayante.
Dans tous les cas, la démonstration de la technique
d’inhalation est indispensable lors de la prescription initiale et
l’utilisation adéquate du système doit être vérifiée lors de chaque
consultation [53].
D’une façon générale, la simplification du traitement de
fond est un bon moyen d’améliorer l’observance.
Explication de l’ordonnance
Il faut prendre le temps de relire l’ordonnance à haute
voix avec l’enfant et ses parents, et de s’assurer de la bonne
compréhension de son contenu, en particulier la posologie et
la durée. Lorsqu’un Plan d’Action Personnalisé Ecrit (PAPE)
est mis en place, il faut revoir avec le patient les différentes
modalités de son application.
Place du suivi
La régularité des consultations peut améliorer l’observance
en renforçant le partenariat médecin/patient [54-57].
Plusieurs facteurs permettent d’améliorer l’observance :
attitude empathique du médecin, mise en place de « routines »
dans la vie quotidienne, choix de la meilleure présentation du
médicament, administration simple, explication claire des
modalités et objectifs du traitement, suivi régulier.
En complément de la consultation
En relais de l’éducation délivrée en individuel lors de la
consultation, il est profitable d’avoir recours à des structures
collectives telles que les écoles de l’asthme. Dans ces structures,
les enfants et les parents peuvent bénéficier d’une
dynamique de groupe et de la compétence d’une équipe pluridisciplinaire
formée spécifiquement à la pédagogie (médecins,
infirmières, kinésithérapeutes, psychologues).
Par ailleurs, les enfants et les familles sont confrontés à
d’autres personnes qui partagent les mêmes inquiétudes et les
mêmes problèmes quotidiens. Ils se sentent ainsi moins isolés
et des solutions d’amélioration de leur vie quotidienne peuvent
naître du partage des expériences de chacun.
Cette éducation, dont les modalités varient selon les centres,
vise essentiellement à développer les compétences et les
savoir-faire pratiques des patients pour les aider à mieux vivre
leur asthme au quotidien. La question des traitements et de
leur observance y tient une place centrale. Les critères de qualité
de cette éducation sont développés dans les recommandations
de l’ANAES 2002 [53].
Outre son impact positif sur l’évolution de la maladie,
l’éducation thérapeutique a prouvé son efficacité dans l’amélioration
de l’observance [56]. En revanche, les programmes
simplifiés d’éducation (information seule) ne sont pas efficaces
en terme d’observance [58].
La mise en place de réseaux de soin permet d’offrir au
patient un parcours éducatif cohérent et adapté à ses besoins,
à la fois individuel, auprès de son médecin traitant, et collectif,
dans les écoles de l’asthme.
Des structures éducatives collectives telles que les écoles
de l’asthme utilisent une dynamique de groupe et la compétence
d’une équipe pluridisciplinaire formée spécifiquement à
la pédagogie avec de bons résultats sur la compliance et l’évolution
de la maladie.
Formation du professionnel de santé
Il existe des recommandations internationales sur le traitement
de l’asthme [59] que le professionnel doit connaître et
appliquer [60, 61]. Concernant la relation médecin-malade, le
clinicien peut utiliser des techniques de communication spécifiques
qui permettent d’améliorer les échanges. L’acquisition
de ces techniques peut se faire par le biais de formations spécifiques
qui vont permettre au clinicien de développer ses qualités
d’empathie, d’écoute active, de communication non
verbale, de motivation et de négociation. On a pu montrer que
la qualité de la communication entre le médecin et le patient
est un facteur clé d’amélioration de l’observance [33, 37, 38].
Conclusion
La tendance à l’inobservance est la règle au cours de
l’asthme de l’enfant. Il est donc important de l’évaluer et de
l’intégrer systématiquement dans la prise en charge globale de
l’enfant asthmatique. L’évaluation objective est difficile et
passe principalement par le dialogue avec l’enfant et sa
famille. L’élaboration d’un outil simple, utilisable aussi bien
par le patient que par l’ensemble des acteurs de la prise en
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424 Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 419-25
charge, apparaît nécessaire. L’écoute attentive, le respect du
choix de l’enfant par le soignant, la simplicité des prescriptions,
la régularité des consultations, l’assurance d’une bonne
compréhension du traitement sont des facteurs essentiels
pour une bonne observance. Tous les moments de consultation
programmée ou non, doivent être l’occasion de relancer
l’adhésion au traitement, qu’il s’agisse du traitement de fond
ou du plan d’action [53, 62].
ÀRETENIR
• L’évaluation de l’observance utilise plusieurs
méthodes : questionnaires, méthodes d’évaluation
indirecte et méthodes objectives.
• L’observance dépend de facteurs liés au patient,
au médecin et à chaque médicament.
• Elle est de 50 % chez l’enfant.
• Le problème d’observance se pose surtout
chez l’adolescent.
• L’observance ne dépend pas du degré de sévérité
de l’asthme.
• La formation du médecin et la qualité
de la relation médecin/patient sont essentielles.
• La présentation du médicament et sa simplicité
d’emploi sont des facteurs de bonne observance.
• Les conseils du médecin concernant l’observance
sont essentiels.
• Une attitude empathique du médecin,
le choix de traitements simples et un suivi étroit
sont essentiels.
• L’éducation des patients dans des structures
éducatives, sous responsabilité de professionnels
de soins est très efficace sur l’évolution de la maladie
et l’observance.
• Toute occasion est bonne pour rappeler
l’importance de la compliance au traitement.
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32
Randomized Comparison of Strategies for Reducing
Treatment in Mild Persistent Asthma
The American Lung Association Asthma Clinical Research Centers
Background Treatment guidelines recommend the use of inhaled corticosteroids in
patients with asthma who have persistent symptoms and the "stepping down" of
therapy to the minimum needed to maintain control of asthma. Whether patients with
asthma that is well controlled with the use of inhaled corticosteroids twice daily can
receive a step-down treatment with once-daily montelukast (our primary hypothesis)
or once-daily fluticasone propionate plus salmeterol (our secondary hypothesis) has
not yet been determined.
Methods We randomly assigned 500 patients with asthma that was well controlled by
inhaled fluticasone (100 µg twice daily) to receive continued fluticasone (100 µg twice
daily) (169 patients), montelukast (5 or 10 mg each night) (166 patients), or
fluticasone (100 µg) plus salmeterol (50 µg) each night (165 patients). Treatment was
administered for 16 weeks in a double-blind manner. The primary outcome was the
time to treatment failure.
Results Approximately 20% of patients assigned to receive continued fluticasone or
switched to treatment with fluticasone plus salmeterol had treatment failure, as
compared with 30.3% of subjects switched to montelukast. The hazard ratio for both
comparisons was 1.6 (95% confidence interval, 1.1 to 2.6; P=0.03). The percentage
of days on which patients were free of asthma symptoms (78.7 to 85.8%) was similar
across the three groups.
Conclusions Patients with asthma that is well controlled with the use of twice-daily
inhaled fluticasone can be switched to once-daily fluticasone plus salmeterol without
increased rates of treatment failure. A switch to montelukast results in an increased
rate of treatment failure and decreased asthma control; however, patients taking
montelukast remained free of symptoms on 78.7% of treatment days.
(ClinicalTrials.gov number, NCT00156819 [ClinicalTrials.gov] .)
Des directives de Traitement de Fond recommandent l'utilisation de corticostéroïdes inhalés chez
des patients avec l'asthme qui a des symptômes persistants et "la réduction" de thérapie au
minimum a eu besoin de maintenir(d'entretenir) le contrôle d'asthme. Si les patients avec l'asthme
qui est bien contrôlé avec l'utilisation de corticostéroïdes inhalés peuvent deux fois par jour recevoir
un traitement d'abaissement avec une fois - quotidiennement montelukast (notre hypothèse
principale(primaire)) ou une fois que - quotidiennement fluticasone le propionate plus salmeterol
(notre hypothèse secondaire) n'a pas encore été décidé. Des méthodes Nous avons aléatoirement
assigné 500 patients avec l'asthme qui a été bien contrôlé par fluticasone inhalé (100 µ G deux fois
par jour) pour recevoir fluticasone continu (100 µ G deux fois par jour) (169 patients), montelukast (5
ou 10 mg chaque nuit) (166 patients), ou fluticasone (100 µ G) plus salmeterol (50 µ G) chaque nuit
(165 patients). Le traitement a été administré pendant 16 semaines dans une façon en double
aveugle. Le résultat principal(primaire) était le temps à l'échec de traitement. Les résultats
qu'Approximativement 20 % de patients ont assignés pour recevoir fluticasone continu ou commuté
au traitement avec fluticasone plus salmeterol avaient l'échec de traitement, en comparaison de 30.3
% de sujets commutés à montelukast. La proportion de danger(hasard) pour les deux comparaisons
était 1.6 (l'intervalle de confiance de 95 %, 1.1 à 2.6; P=0.03). Le pourcentage de jours lequels les
patients étaient sans symptômes d'asthme (78.7 à 85.8 %) était semblable à travers les trois groupes.
Les patients de Conclusions avec l'asthme qui est bien contrôlé avec l'utilisation de fluticasone deux
fois par jour inhalé peuvent être commutés à une fois - quotidiennement fluticasone plus salmeterol
sans taux accrus d'échec de traitement. Un commutateur à montelukast aboutit à un taux accru
d'échec de traitement et le contrôle d'asthme diminué; cependant, les patients prenant montelukast
sont restés sans symptômes sur 78.7 % de jours de traitement. (ClinicalTrials.gov numéro(nombre),
NCT00156819 [ClinicalTrials.gov].)
33
http://www.swiss-paediatrics.org/paediatrica/vol12/n3/rall-fr.htm
Les rhinites allergiques : conceptions
nouvelles : des affections saisonnières ou
pérennes ?
adaptation d'un article paru dans Médecine et Enfance, 23(3) ;2001 :155-160
La tradition veut que l'on oppose les rhinites allergiques saisonnières (sous-entendu
"polliniques") et pérennes dues aux allergènes "permanent" tels que les acariens de
la poussière de maison ou les phanères d'animaux. En fait, les données acquises au
cours des dix dernières années font apparaître que les conditions d'exposition aux
allergènes se sont modifiées ou même que la "pression allergénique" a augmenté.
La question est donc posée de savoir si, comme pour l'asthme, il ne faut pas
envisager les rhinites allergiques sous un jour nouveau.
Définitions des rhinites allergiques
Les rhinites allergiques sont classées en deux groupes pérennes et saisonnières.
Les rhinites perannuelles sont dues aux acariens et aux phanères d'animaux ; les
rhinites saisonnières sont surtout provoquées par les pollens, mais aussi par des
moisissures comme Alternaria alternata responsable de symptômes saisonniers ou "
rhino-conjonctivite pseudo-pollinique ". En fait cette dichotomie est critiquable pour
de nombreuses raisons : des allergènes pérennes peuvent provoquer des
symptômes pseudo-saisonniers lors d'expositions occasionnelles mais fortes
(acariens, animaux) et, inversement, l'exposition aux allergènes polliniques dépasse
souvent la période classique de la " grande saison " des pollens de graminées (marsavril-mai).
L'évolution des conceptions incite à ne plus opposer les rhinites allergiques en
formes pérennes ou saisonnières, mais à considérer qu'elles sont presque toutes
plus ou moins pérennes. Ainsi, comme pour l'asthme, il est possible de les classer
selon la durée et l'intensité des symptômes qu'elles provoquent en 2 stades de
gravité croissante (1,2) : selon la durée on distingue, les rhinites intermittentes
(symptômes moins de 4 jours / semaine et moins de 4 semaines / an) et les rhinites
persistantes (symptômes plus de 4 jours / semaine et plus de 4 semaines / an).
Selon l'intensité des symptômes, on peut décrire les formes légères (absence de
symptômes associés tels que troubles du sommeil, retentissement sur les activités
quotidiennes, scolaires, ludiques ou sportives) et les formes modérées à sévères
(troubles du sommeil, retentissement sur une ou plusieurs des activités quotidiennes,
altération de la qualité de vie).
Les mêmes symptômes (éternuements, rhinorrhée, obstruction nasale) sont présents
au cours des infections virales du rhinopharynx (rhinovirus, virus respiratoire
syncytial, adénovirus), dans le cadre d'affections autonomes (dyskinésésie ciliaire
primitive, mucoviscidose, rhinites non allergiques à éosinophiles ou NARES) ou
d'agressions extérieures non-spécifiques (air froid, médicaments, polluants) (3)
(Tableau I).
Tableau 1 : Classification des rhinites et des rhinosinusites selon
leur cause (3)
1. Infectieuses
o
o
o
Virales (+++)
Bactériennes
Autres rhinites infectieuses (mycosiques)
2. Allergiques
o
o
Intermittentes
Persistantes
3. Professionnelles
4. Médicamenteuses
o
o
Aspirine
Autres médicaments
5. Hormonales
6. Autres causes
o
o
o
o
o
o
NARES (Non Allergic Rhinitis Eosinophilic Syndrome)
Irritants
Aliments
Émotions
Atrophie muqueuse
Reflux gastro- œsophagien
7. Idiopathiques
Rhinites allergiques et qualité de vie
Au cours des rhinites, les répercussions sur la qualité de vie sont plus importantes
qu'il n'y paraît. Parmi les préoccupations de l'initiative de l'OMS " Allergic Rhinitis and
its Impact on Asthma " ou en plus bref " ARIA " figurent 5 priorités : Améliorer nos
connaissances sur la rhinite allergique ; approfondir les relations entre rhinite et
asthme ; appliquer à la rhinite les données récentes de la " médecine fondée sur les
preuves " (" Evidence Based Medicine ") ; établir des recommandations
thérapeutiques par paliers comme dans l'asthme ; informer les patients (4).
La notion de répercussions sur la qualité de vie apparaît en filigrane. Un
questionnaire a été développé par Juniper et al. (5) permettant d'estimer la qualité de
vie chez 83 adolescents, 39 filles et 44 garçons, âgés de 12 à 17 ans, souffrant de
pollinose. Pour prévenir les symptômes au cours de la saison précédente, ils avaient
majoritairement utilisé des antihistaminiques seuls (45,8 %). Les associations
utilisées par les patients restants avaient été : antihistaminiques + gouttes oculaires
(13,3%), antihistaminiques + corticoïdes nasaux (6%) , antihistaminiques + gouttes
oculaires + corticoïdes nasaux (6%). Environ 1 adolescent sur 5 (soit 21,7%) utilisait
d'autres formules thérapeutiques et seulement 7,2% ne prenaient aucun traitement.
Ce questionnaire fut mis au point en demandant aux adolescents de dire l'importance
qu'ils accordaient aux "items" proposés. Bien sûr des réponses étaient attendues ;
par exemple : obstruction nasale (92,8%), larmoiement et prurit oculaires (88%),
insomnie (78,3%), irritabilité (86,7%). D'autres symptômes portant sur la qualité de
vie furent fréquemment rapporté : difficulté de concentration (86,7%), fatigue
(84,3%), gêne pour les activités récréatives en extérieur (81,9%). L'enquête montra
également que les adolescents rapportaient fréquemment des altérations de leurs
performances à l'école ou au travail (Tableau II) qu'il était facile de relier, au moins
partiellement, aux problèmes pratiques posés par leurs symptômes (Tableau III).
Tableau II.
Perturbations des activités au travail et/ou à l'école
Items
%
Impossibilité d'accomplir le travail scolaire aussi bien
78,3
que d'habitude
Difficulté de se concentrer sur les problèmes
Performances diminuées
Difficultés relationnelles au travail ou à l'école
Absentéisme au travail ou à l'école
74,7
69,9
44,5
37,3
19,3
Diminution des gains financiers
Tableau III.
Problèmes pratiques liés à la rhinoconjonctivite
Items
%
Nécessité de se frotter les yeux et le nez
94
Nécessité de se moucher de façon répétée
86,7
Obligation de toujours se munir de mouchoirs
81,9
Obligation de prendre des médicaments
73,5
Gêné par la lumière
57,8
Nécessité de vivre avec de l'air conditionné
49,4
Difficultés à se maquiller
25,3
Finalement, le questionnaire conçu par Juniper et al. (5) pour apprécier l'efficacité
des médicaments de la pollinose comprenait 25 items. La réponse à chaque item est
assortie d'un score de 1 (pas de gêne) à 7 (gêne permanente). Dans cette étude, les
auteurs canadiens ont pu démontrer l'efficacité de leur questionnaire qui est capable
de visualiser des changements dans les différents scores, évalués à trois reprises,
au début, puis après 2 et 4 semaines de traitements antiallergiques. Il apparaît ainsi
que les rhinites allergiques non traitées sont des affections invalidantes,
compromettant les activités de la vie courante et la performance des patients. Dans
l'étude de Juniper tous ces paramètres furent améliorés au bout de 2 puis 4
semaines de traitement antiallergique. D'autres études ont montré des résultats
semblables (6).
Il n'est donc pas étonnant que les patients atteints d'asthme que nous arrivons
facilement à équilibrer avec les traitements de fond actuels et une bonne éducation
nous disent, car ils ne sont plus gênés que par leur rhinite : " et mon nez ? ".
Le diagnostic simple des rhinites allergiques
L'association prurit nasal + éternuements + écoulement nasal clair (hydrorrhée) +
obstruction nasale caractérise la rhinite mais, le plus souvent, les patients sont gênés
par un symptôme dominant. Schématiquement, il ; y a ceux qui ont " le nez bouché "
et ceux qui ont " le nez qui coule ". Les troubles de l'odorat sont rarement rapportés
par les enfants.
Anamnèse
Lorsque l'exposition aux allergènes est continue et à des taux constants, les patients
peuvent s'habituer à leurs symptômes (obstruction nasale le plus souvent ou
éternuements matinaux) et négligent alors de se traiter. Dans l'étude de Linna et al.
(7), 1 patient sur 2 continuait de prendre un traitement pour sa rhinite, alors 90%
avaient toujours des symptômes (7).
Lors d'une exposition massive aux allergènes (pollens de graminées, phanères
d'animaux), les symptômes sont en règle générale " explosifs " : éternuements en
salve, écoulement nasal clair, conjonctivite, asthme. Dans l'étude de Juniper et al.
(8), les adolescents de sexe masculin se jugent " peu attirants " du fait de leurs
symptômes oculaires et surtout nasaux … ce qui retentit gravement sur leur qualité
de vie ! Même très soigneuse, l'étude de l'anamnèse comporte de la subjectivité à
laquelle ont peut pallier par l'établissement de scores portant sur les symptômes
cliniques et la qualité de vie (8). Ces deux types d'évaluations sont essentielles pour
évaluer l'efficacité des traitements.
Examen clinique
Il n'est pas indispensable d'avoir recours à un spécialiste pour réaliser un bon
examen ORL. À l'inspection, on observe un symptôme de valeur, le signe du " salut
de l'allergique " : en raison du prurit nasal et de l'écoulement, l'enfant se frotte le nez
en retroussant sa pointe vers le haut ce qui, à la longue, occasionne une fracture
cutanée et une cicatrice linéaire au-dessus de la pointe du nez. Ces enfants ou
adolescents ont souvent aussi les autres symptômes de l'atopie : replis cutanés sous
la paupière inférieure (signe de Dennie-Morgan), blépharo-conjonctivite, eczéma des
paupières supérieures, sécheresse de la peau, fissures derrière les lobules des
oreilles, eczéma des plis (coudes, doigts, creux poplités). Ces signes sont le plus
souvent associés aux allergènes pérennes, mais peuvent aussi s'exacerber au
moment des expositions aiguës (réactivation d'un eczéma à la saison pollinique ou
après le contact avec un animal).
En retroussant la pointe du nez, la vision directe des fosses nasales à l'aide de la
lumière d'un speculum auri, objective la muqueuse nasale allergique, typiquement de
teinte lilas ou pâle, mais cet aspect n'est pas pathognomonique surtout en cas de
surinfection. Il est important d'estimer l'importance de l'obstruction nasale par
l'inflammation de la muqueuse et l'hypertrophie des cornets inférieurs les cornets
inférieurs par vision directe et par la simple épreuve au miroir (importance de la
surface de buée créée par l'expiration nasale). L'opérateur exercé appréciera le
degré d'infection, l'importance d'une éventuelle déviation nasale (la cloison nasale
n'a jamais une rectitude parfaite), l'existence de polypes …
L'avis d'un ORL est utile pour préciser les manifestations associées : polypose nasosinusienne, otite séreuse, anomalies morphologiques de la cloison et des cornets,
état du méat moyen ...
L'auscultation pulmonaire, l'auscultation pulmonaire, la recherche d'un hippocratisme
digital, la recherche de symptômes associés extra-ORL (toux, dyspnée,
vomissements, expectoration, l'appréciation de l'état général (évolution des courbes
de poids et de taille) font partie de l'interrogatoire et de l'examen pédiatrique
indispensable. Il faudrait demander systématiquement une radiographie du thorax de
face et une exploration fonctionnelle respiratoire, par exemple courbe débit-volume
avant et après inhalation d'un bêta-2 stimulant.
Investigations allergologiques
L'interrogatoire et l'examen clinique font évoquer l'origine allergique d'une rhinite.
Pour certains praticiens, la notion de rhino-conjonctivite en avril-mai suffit pour porter
le diagnostic de rhume des foins. Toutefois, nous pensons qu'il faut confirmer ce
diagnostic par la positivité des tests cutanés et d'un dosage unitaire d'IgE sériques
spécifiques.
Indolores, fiables, réalisables en quelques minutes après avoir stoppé tout traitement
anti-histaminique depuis 15 jours en moyenne, les prick-tests cutanés d'allergie sont
réalisables quel que soit l'âge , y compris chez le nourrisson contrairement à une
opinion largement répandue (9). De plus en plus fréquemment, on observe des
rhinopathies allergiques aux acariens chez des enfants de moins de 4 ans avec de
forts taux d'IgE supérieurs à 100 KU/l (grade VI) et, aussi, des pollinoses "
précocissimes ".
Il est utile de confirmer la positivité des tests cutanés par des dosages d'IgE sériques
spécifiques de type Rast d1 (Dermatophagoides pteronyssinus), g3 (dactyle) ou g6
(phléole), e1 (chat), e3 (cheval), e5 (chien), m6 (Alternaria alternata), i6 (blattes)
(etc.). Les tests de provocation par voie nasale peuvent être utiles si le diagnostic est
hésitant ou pour argumenter la décision de l'immunothérapie (10). En pratique, la
conjonction d'une rhinite pérenne et de tests cutanés nettement positifs (voire la
présence d'IgE spécifiques) suffit au diagnostic.
En cas de pollinose, on recherchera une allergie aux pollens capables de "
présensibiliser " le patient (pollens d'arbres tels que bouleau, cyprès, platane, olivier)
ou de le " postsensibiliser " (pollens de composées tels plantain, armoise, Ambrosia,
pariétaire) en se basant sur les caractéristiques palynologique de la région.
Les patients atteint de pollinose ont un risque trois fois plus élevé que les individus
issus de la population générale de développer une allergie alimentaire. À cet égard, il
faut connaître la possibilité de réactions croisées (sensibilisations ou allergies) entre
divers allergènes végétaux et animaux. Pour les végétaux les plus fréquentes et
connues sont les syndromes " bouleau-pomme " et " composées-céleri ".(in 11)
Les relations entre rhinite et asthme
L'expérience clinique et les études épidémiologiques montrent que l'asthme et la
rhinite sont fréquemment associés. Alors que la prévalence cumulative de la rhinite
allergique est estimée à 20% dans la population générale (12), on estime que 28 à
78% des asthmatiques présentent une rhinite (2,13,14). Inversement, 19 à 38% des
patients atteints de rhinite ont également un asthme (2,14), alors que la prévalence
cumulative de l'asthme se situe aux alentours de 10% chez l'enfant, et même audessus de 10% dans les pays anglo-saxons (Angleterre, Australie, NouvelleZélande) chiffre à comparer à ceux de la population générale : 3 à 5% chez l'adulte
et autour de 10% chez l'enfant (5,16).
Plus récemment, l'étude de Pariente et al. (17) portant sur 16 786 familles a révélé
que le taux des rhinites pérennes était de 4,1% : l'asthme était présent chez 13,4%
des patients atteints de rhinite contre seulement 3,8% chez ceux qui ne souffraient
pas de rhinite, soit un risque d'asthme multiplié par 3,8 chez les patients atteints de
rhinite. On remarquera que l'étude prospective menée pendant 23 ans par Settipane
et al. (18) avait montré les mêmes résultats : l'asthme est 3 fois plus fréquent chez
les étudiants qui initialement avaient une rhinite que chez ceux qui n'en souffraient
pas (10,5 versus 3,6%).
Le plus souvent la rhinite précède l'asthme. À titre d'exemple, on peut citer une étude
où la rhinite précède le début de l'asthme dans 64% des cas, alors que seulement
21% des individus ont en même temps rhinite et asthme (19). Dans l'étude de
Pedersen (14) portant sur 7662 patients, la rhinite précède l'asthme dans 1 cas sur 2.
L'asthme apparaît 3 fois plus souvent chez les enfants atteints de rhinite par allergie
aux acariens et/ou aux allergènes animaux que chez ceux atteints d'allergie
pollinique (7,20).
Les relations entre la rhinite et asthme soulèvent la question des mécanismes en
cause : réflexes nasosinobronchiques (hypothétiques), libération de médiateurs
chimiques pro-inflammatoires au cours de la rhinite et passage dans la circulation
sanguine entraînant des symptômes bronchiques, rôle des foyers infectieux ORL
chroniques (chez l'adulte). On pourrait aussi penser que la rhinite et l'asthme sont
deux expressions d'une même maladie inflammatoire dont les conditions
anatomiques, structurelles et vasculaires modulent l'expression (26).
Prise en charge thérapeutique des rhinites
On dispose de traitements symptomatiques et de l'immunothérapie spécifiques,
seule façon de modifier la réactivité immunologique du patients allergique, donc à
juste titre récemment considérée comme un vaccin par l'OMS (3).
Traitement symptomatique
Les antihistaminiques H1 et les corticoïdes locaux constituent les deux traitements
principaux des rhinites allergiques (3,2). Les indications sont à nuancer selon les
symptômes dominants de la rhinite (rhinorrhée, prurit nasal, éternuements,
obstruction) les corticoïdes locaux semblent plus efficaces sur l'obstruction, tandis
que les antihistaminiques le seraient sur les autres symptômes (Tableau IV) (27,28).
La moitié des études en double aveugle contre placebo montrent que les corticoïdes
topiques sont supérieurs aux antihistaminiques H1 oraux, les autres n'objectivant pas
de différence (29). Dans certaines études, l'association antihistaminique + corticoïde
topique démontre une plus grande efficacité sur les symptômes de conjonctivite (30),
parfois aussi sur le prurit nasal et les éternuements (31), comparativement aux
corticoïdes locaux seuls. Toutefois, dans d'autres études l'association corticoïdes
nasaux + antihistaminiques H1 n'apporte pas de bénéfice supplémentaire par rapport
aux corticoïdes nasaux seuls (32).
L'observance du traitement par les antihistaminiques en une seule prise est meilleure
que celle des corticoïdes topiques en prises multiples, d'autant que la prise " à la
demande " des corticoïdes topiques est moins efficace que le traitement continu (33).
Néanmoins, la mise à disposition de corticoïdes topiques plus puissants est de
nature à réduire le nombre de prises et/ou les doses administrées.
L'azélastine montre une efficacité comparable aux antihistaminiques par voie orale
(34). Toutefois, au cours des rhinites allergiques sévères, l'association spray nasal +
forme orale d'azélastine est plus efficace que le spray seul (in 30).
Tout récemment, une méta-analyse a comparé les corticoïdes par voie nasale et les
antihistaminiques H1 par voie orale (35). En 30 ans, de 1966 à 1997, ces auteurs ont
retenu 16 études contrôlées totalisant 2267 patients. Les symptômes de rhinite sont
significativement mieux améliorés avec les corticoïdes locaux qu'avec les
antihistaminiques H1 comme en témoignent la moyenne des risques relatifs
(intervalle de confiance à 95%) : obstruction nasale (- 0,73), écoulement nasal (- 0,5),
prurit nasal (- 0,38), écoulement pharyngé postérieur (- 0,24), score total des
symptômes nasaux (- 0,42) (37). Dans le détail, toutes les 14 études retenues sont
en faveur des corticoïdes locaux pour l'obstruction nasale, toutes sauf une le sont
vis-à-vis de l'écoulement nasal, et toutes sauf deux le sont vis-à-vis des
éternuements. La prééminence des corticoïdes locaux apparaît aussi dans le très
récent consensus sur le traitement de la rhinite (3).
Le choix entre les antihistaminiques H1 et les corticoïdes locaux dépend aussi des
préférences du patient. Chez les patients qui, au cours de l'année précédente, ont
fait l'expérience de symptômes gênants, il est possible d'utiliser les antihistaminiques
H1 avant l'exposition au risque (saison pollinique) et pendant toute la durée de celuici.
Immunothérapie spécifique
La désensibilisation ou immunothérapie spécifique est un vaccin, seul traitement
capable de modifier la réactivité immunitaire de l'allergique, selon la mise au point
publiée sous l'égide de l'OMS (36). En dehors des allergies aux venins
d'hyménoptères, l'ITS est uniquement indiquée au cours de la rhino-conjonctivite
et/ou l'asthme par allergie aux pollens ou aux acariens où elle donne 60 à 70% de
bons et très bons résultats (37). Les effets bénéfiques de l'ITS aux pollens persistent
2 ans et plus après son arrêt (38).
Elle diminuerait également l'incidence de l'acquisition d'allergies nouvelles par
comparaison avec les patients non désensibilisés (39).
L'immunothérapie traditionnelle par injections sous-cutanées est surtout indiquée
chez les individus sensibilisés à un seul allergène. Par contre son efficacité est
moindre en cas de polysensibilisation.
La voie sublinguale, modalité intéressante, doit encore faire des preuves
supplémentaires.
L'immunothérapie doit respecter des recommandations importantes (40,41) : elle est
effectuée sous la responsabilité du médecin qu'elle engage ; il faut surveiller le
patient pendant un minimum de 30 minutes après l'injection, car la majorité des
réactions adverses (90-95%) surviennent pendant cette période ; le médecin doit
disposer de tous les moyens de réanimation nécessaire en cas d'accident.
Guy Dutau, Toulouse
Adresse de l'auteur :
Prof. Guy Dutau
Allergologie et Pneumologie
Hôpital des Enfants, Toulouse
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36
http://www.biam2.org/www/Sub5177.html
Mécanismes d'action
1. principal
Antagoniste compétitif et sélectif des leucotriènes D4 et E4. S'oppose à la
bronchoconstriction induite par différents stimuli.
Réduit l'infiltration cellulaire au niveau des voies aériennes.
Effets Recherchés
1. BRONCHODILATATEUR (principal)
Indications Thérapeutiques
1. ASTHME (principale)
Essai randomisé versus placebo positif chez 681 malades :
- Arch Intern Med 1998;158:1213-1220.
Essai randomisé dans l'asthme chronique: efficacité supérieure au placebo, mais
légèrement inférieure à la béclométhasone inhalée :
- Ann Intern med 1999;130:487.
Plus efficace que le salmétérol contre la bronchoconstriction d'effort :
- J Allergy Clin Immunol 1999;104:547-553.
Dans l'asthme chronique l'association loratadine-montélukast est plus efficace que le
montélukast seul. Essai randomisé :
- Arch Intern Med 2000;160:2481-2488.
2. ASTHME A DYSPNEE CONTINUE (principale)
Formes modérées insuffisamment contrôlées par les traitements locaux (corticoïdes ou
bêta-mimétiques).
3. ASTHME D'EFFORT(PREVENTION) (principale)
Essai randomisé versus placebo : le montélukast protège significativement contre
l'asthme d'effort :
- N Engl J Med 1998;339:147-152.
Essai randomisé comparant montélukast per os versus salmétérol inhalé. L'efficacité
du montélukast persisterait plusieurs semaines à la différence du salmétérol :
- Ann Intern Med 2000;132:97-104.
4. ASTHME DE L'ENFANT (principale)
Efficacité démontrée dans l'asthme chez l'enfant de 6 à 14 ans à la dose de 5 mg/jour
(étude multicentrique sur 336 enfants) , utilisable en tablettes à mâcher de 5 mg,
augmente en moyenne de 8% le peak flow :
- JAMA 1998;279:1181-1186.
Revue de cette indication :
- Drugs 2000;59(suppl 1):1-45.
5. MIGRAINE(TRAITEMENT DE FOND) (à confirmer)
Etude ouverte de 17 patients pendant 3 mois. Réduction de la fréquence des crises
sévères mais non des autres :
- Headache 2000;40:158-163.
Effets secondaires
1. CEPHALEE (CERTAIN RARE)
2. DOULEUR ABDOMINALE (CERTAIN RARE)
3. OEDEME (CERTAIN )
50 cas rapportés à la pharmacovigilance de Grande Bretagne:
- FDC Reports, Pink Sheets, Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology
1998;60:17.
4. EXCITATION PSYCHOMOTRICE (CERTAIN )
15 cas rapportés à la pharmacovigilance de Grande Bretagne:
- FDC Reports, Pink Sheets, Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology
1998;60:17.
5. REACTION ALLERGIQUE (CERTAIN )
10 cas rapportés à la pharmacovigilance de Grande Bretagne: (oedeme de Quincke ou
urticaire)
- FDC Reports, Pink Sheets, Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology
1998;60:17.
6. PNEUMONIE A EOSINOPHILES (A CONFIRMER )
1 cas après 4 mois de traitement :
- Thorax 1999;54:558-560.
7. DOULEUR THORACIQUE (CERTAIN )
7 cas rapportés à la pharmacovigilance de Grande Bretagne:
- FDC Reports, Pink Sheets, Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology
1998;60:17.
8. TREMBLEMENT (CERTAIN )
5 cas rapportés à la pharmacovigilance de Grande Bretagne:
- FDC Reports, Pink Sheets, Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology
1998;60:17.
9. SECHERESSE DE LA BOUCHE (CERTAIN )
5 cas rapportés à la pharmacovigilance de Grande Bretagne:
- FDC Reports, Pink Sheets, Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology
1998;60:17.
10. VERTIGE (CERTAIN )
4 cas rapportés à la pharmacovigilance de Grande Bretagne:
- FDC Reports, Pink Sheets, Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology
1998;60:17.
11. DOULEUR ARTICULAIRE (CERTAIN )
3 cas rapportés à la pharmacovigilance de Grande Bretagne:
- FDC Reports, Pink Sheets, Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology
1998;60:17.
12. GLOMERULONEPHRITE (A CONFIRMER )
Un cas associé à une éosinophilie après 4 mois de traitement :
- Nephrol Dial Transplant 2000;15:1054-1055.
13. SYNDROME DE CHURG ET STRAUSS (A CONFIRMER )
Un cas décrit chez un patient de 72 ans n'ayant pas utilisé de corticoïdes durant les 3
mois précédents :
- Thorax 2000;55:805-806.
Ne serait pas la cause directe du syndrome qui serait plutôt sous-jacent et démasqué
par l'arrêt du traitement :
- Chest 2000;117:708-713
14. ERYTHEME NOUEUX (A CONFIRMER )
Un cas chez un homme ayant présenté la même réaction un an auparavant à la suite
d'une prise de zileuton (médicament de l'asthme chronique) :
- Mayo Clin Proc 2000;75:643-645.
Effets sur la descendance
1. INFORMATION MANQUANTE DANS L'ESPECE HUMAINE
2. NON TERATOGENE CHEZ L'ANIMAL
Etude chez le rat, le lapin.
Pharmaco-Dépendance
1. NON
Contre-Indications
1. GROSSESSE
Information manquante.
2. ALLAITEMENT
Information manquante.
3. HYPERSENSIBILITE A CETTE SUBSTANCE
Voies d'administration
- 1 - ORALE
Posologie et mode d'administration
Doses usuelles par voie orale :
- Adulte : dix milligrammes par jour de préférence le soir au coucher.
- Enfants de 6 à 14 ans : cinq milligrammes de préférence le soir au coucher.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés, les sujets présentant une
insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.
Pharmaco-Cinétique
- 1 - REPARTITION 99 % lien protéines plasmatiques
- 2 - DEMI VIE 5 heure(s)
- 3 - ELIMINATION voie fécale
Absorption
Pic plasmatique 3 heures après une prise orale.
Biodisponibilité voisine de 60%, peu influencée par la prise d'aliments.
Répartition
Liaison aux protéines plasmatiques : 99%.
Demi-Vie
La demi-vie d'élimination est en moyenne de 5 heures.
Métabolisme
Fortement métabolisé.
Elimination
Voie fécale : principale voie d'élimination.
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Spécialités
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pp. 315-322, (2005)
© 2005 American Thoracic Society
doi: 10.1164/rccm.200407-894OC
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Montelukast Reduces Asthma
Exacerbations in 2- to 5-Year-Old
Children with Intermittent Asthma
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Hans Bisgaard, Stefen Zielen, María Luz Garcia-Garcia, Sebastian L. Johnston, Leen Gilles,
Joris Menten, Carol A. Tozzi and Peter Polos
Danish Pediatric Asthma Center, Department of Pediatrics, Copenhagen University Hospital, Gentofte, Copenhagen,
Denmark; Department of Pediatrics, JW Goethe University Children's Hospital, Frankfurt, Germany; Pediatric
Pneumology and Allergy, Hospital Severo Ochoa, Leganes, Madrid, Spain; Department of Respiratory Medicine,
National Heart and Lung Institute & Wright Fleming Institute of Infection & Immunity, Imperial College London,
United Kingdom; and Merck and Co., Inc., Whitehouse Station and Rahway, New Jersey
Correspondence and requests for reprints should be addressed to Hans Bisgaard, M.D., Professor of Pediatrics,
Department of Pediatrics, Copenhagen University Hospital, DK-2920 Gentofte, Copenhagen, Denmark. Email:
[email protected]
ABSTRACT
TOP
The PREVIA study was designed to investigate the role of montelukast, a
ABSTRACT
METHODS
leukotriene receptor antagonist, in the prevention of viral-induced asthma
RESULTS
exacerbations in children aged 2 to 5 years with a history of intermittent asthma
DISCUSSION
symptoms. The study was a 12-month multicenter, double-blind, parallel-group
REFERENCES
study of patients with asthma exacerbations associated with respiratory infections
and minimal symptoms between episodes. Patients were randomized to receive
oral montelukast 4 or 5 mg (depending on age) (n = 278) or placebo (n = 271) once per day for 12
months. Caregivers recorded children's symptoms, ß-agonist use, and health care resource use in a
diary card. Over 12 months of therapy, montelukast significantly reduced the rate of asthma
exacerbations by 31.9% compared with placebo. The average rate of exacerbation episodes per
patient was 1.60 episodes per year on montelukast compared with 2.34 episodes on placebo.
Montelukast also delayed the median time to first exacerbation by approximately 2 months (p =
0.024), and the rate of inhaled corticosteroid courses (p = 0.027) compared with placebo.
Montelukast effectively reduced asthma exacerbations in 2- to 5-year-old patients with intermittent
asthma over 12 months of treatment and was generally well tolerated.
Key Words: controlled clinical trial • leukotriene receptor antagonist • pediatric
Asthma generally begins and has its greatest prevalence in children younger than 5 years old (1–3).
This age group often presents with intermittent symptoms (i.e., long asymptomatic periods
interrupted by episodes of asthma generally in association with the common cold). The episodic
nature of this type of asthma may be due to greater variability of asthma in young children,
underreporting of symptoms because of reliance on second-hand caregiver report, increased
susceptibility of respiratory infections, or decreased effectiveness of current controller treatment in
the younger age group.
Predicting an asthma exacerbation in children younger than 5 years old is difficult because
objective measurements are not generally available and documenting the episodes relies on secondhand caregiver reports. Although daily symptoms are rare, asthma exacerbations are more common
in preschool individuals with asthma compared with school children with asthma irrespective of
concurrent controller treatment. Exacerbations exhibit no apparent correlation with prior changes in
symptoms or ß-agonist use. Without such predictors, clinicians and caregivers are unable to take
acute preventive steps to prevent or prepare for an exacerbation. Effective, well tolerated preventive
therapy would therefore appear to be the strategy of choice.
Recognition of the importance of inflammation underlying the pathology of asthma has led to the
recommendation that controller therapy with inhaled corticosteroids be used in all patients with
persistent asthma (4, 5). Although use of systemic corticosteroids may reduce the number of
hospitalizations, viral-induced exacerbations have shown disappointing response to corticosteroid
treatments, and therapy with maintenance doses of inhaled corticosteroids has not demonstrated any
meaningful or consistent clinical benefit in viral-induced asthma (6–8). No preventive therapy has
thus far proven worthwhile, and guidelines only recommend therapy with ß-agonists on demand for
intermittent asthma (5).
Viral infections, predominantly with rhinovirus, account for up to 85% of childhood asthma
exacerbations, daily symptoms, and exacerbations in children (9) and adults (10) with asthma.
Evidence suggests that leukotrienes play a key role in viral-induced respiratory illness. The
leukotriene C4 concentrations in nasopharyngeal secretions of young children with viral-induced
wheeze was elevated compared with children who reacted only with upper airway symptoms (11)
and can be detected up to 28 days after the onset of viral-induced respiratory illness (12),
suggesting the need for long-term treatment. The leukotriene receptor antagonist, montelukast, has
proven efficacy in the control of asthma exacerbations in adults (13), school children (14), and
preschool children (15) with persistent asthma and in adults with aspirin-intolerant asthma (16). In
addition, montelukast significantly reduced symptoms and exacerbations from respiratory syncytial
virus postbronchiolitis in infants without asthma (17).
The purpose of this study was to investigate the effect of regular montelukast therapy on asthma
exacerbations in young children 2 to 5 years old with a history of intermittent asthma associated
with the common cold and minimal symptoms between episodes. Some of the results of these
studies have been previously reported in the form of an abstract at the American Thoracic Society
International Conference (Orlando, FL, 2004) (18) and at the European Respiratory Society
Meeting (Glasgow, Scotland, 2004) (19).
METHODS
TOP
ABSTRACT
METHODS
Study Design
RESULTS
DISCUSSION
This was a multicenter, double-blind, parallel-group randomized study
REFERENCES
comparing the clinical effect of once-daily oral montelukast with placebo on the
number of asthma exacerbation episodes in 2- to 5-year-old children with
intermittent asthma. The study was conducted at 68 sites in 23 countries. Written
informed consent approved by the respective institutional review boards or ethical review
committees was obtained from parents or legal guardians of each patient.
The study consisted of a 1-week screening period; a 2-week, single-blind, placebo run-in period;
followed by a 48-week, double-blind active treatment period. After the run-in period, patients were
randomly assigned to receive montelukast 4-mg chewable tablet (5-mg chewable tablet if they
turned age 6) or image-matching placebo.
Patients
Patients were between the ages of 2 and 5 years with a clinical history of intermittent asthma
symptoms resulting from an upper respiratory infection (common cold). The symptoms were
intermittent in nature characterized by the absence of symptoms and ß-agonist use in a typical week
over 3 months before the first visit. RAST testing for dog dander, cat dander, cockroach, Alternaria
alternata, dust mites, and serum IgE levels was performed in all patients.
Virologic Testing
Sampling for virologic testing was performed only at selected centers with facilities to perform the
procedures. Nasal aspirate samples were taken whenever the parents reported signs or symptoms of
a cold in their child. This design was chosen to maximize the chances of virus detection by
encouraging early sampling, while recognizing that not all colds would be associated with
exacerbations. All samples were sent to a single center for virus identification using modifications
of published polymerase chain reaction protocols. Viruses and atypical bacteria detected were
rhinoviruses, enteroviruses, respiratory syncytial virus, influenza (AH1, AH3, B), parainfluenza
viruses (types 1, 2, and 3), human metapneumoviruses, adenoviruses, coronaviruses (OC43, 229E),
Mycoplasma pneumoniae, and Chlamydia pneumonia.
Efficacy Endpoints
The primary efficacy endpoint was the number of asthma exacerbation episodes defined as any
three consecutive days with daytime symptoms (average score of four daily daytime symptom
questions of at least 1.0 on each day) and at least two treatments of ß-agonist per day, or rescue use
of oral/inhaled corticosteroids during 1 or more days, or a hospitalization because of asthma. The
end of an episode was a day out of the hospital with no daytime symptoms (average score or four
daily daytime symptom questions of 0.25 or less) and less than two treatments of ß-agonist use, and
no use of oral corticosteroids. The secondary efficacy endpoints were the number of treatment
courses of oral and inhaled corticosteroids, duration of the exacerbation episodes, percentage of
days without asthma, severity of the exacerbation episode, blood eosinophil counts, proportion of
patients with an exacerbation episode, time to first exacerbation episode, and asthma-related
resource utilization.
Statistical Analysis
The main efficacy analysis was based on the modified intention-to-treat principal; that is, all
patients who had been treated for at least 1 day and who had filled out the diary card for at least 1
day were included. Rates of exacerbation episodes were analyzed by applying a Poisson regression
model adjusted for overdispersion. Time to first exacerbation was presented using Kaplan-Meier
curves and treatment groups were compared using log-rank test. The seasonality of having an
asthma exacerbation episode was explored using a time to first exacerbation analysis using season
as a time-dependent covariate. Duration of exacerbation episodes, percentage of days without
asthma, severity of exacerbation episodes, and blood eosinophil counts were analyzed using
analysis of variance models. The total severity of an exacerbation episode was analyzed using the
sum of the severity scores over the exacerbation episode duration. (Additional detail for methods
are provided in the online supplement.)
RESULTS
TOP
Patients
ABSTRACT
METHODS
A total of 768 patients were screened for eligibility, and 549 patients entered the
RESULTS
double-blind active treatment period; 278 received montelukast and 271 received
DISCUSSION
placebo. Of these, 265 in the montelukast group and 257 in the placebo group
REFERENCES
were included in the intention-to-treat analysis (Figure 1). There were no
clinically meaningful differences between treatment groups for baseline
characteristics (Table 1). The majority of patients (85%) had asthma symptoms no more than twice
per week during the month before entry into the study and 67% of patients had not used oral
corticosteroids for 1 year before study entry (Table 1). Approximately 45% of patients used inhaled
corticosteroids in the 6 months before study entry. The mild nature of asthma between
exacerbations is illustrated in Figure 2, which shows total asthma symptoms score for 30 days
before and after an exacerbation normalized to the day the exacerbation was reported.
Figure 1. Study design.
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View this
table:
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window]
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TABLE 1. Patient demographics, baseline characteristics and history of
atopy, asthma, and asthma medication use
window]
Figure 2. Mean total daytime symptoms score for all patients
with and without an exacerbation. The first exacerbation
episode was used for all patients having an exacerbation.
Open diamonds = no exacerbation (n = 200); filled squares =
with exacerbation (n = 322).
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[in a new window]
Compliance with the treatment regimen as assessed by tablet count was similar between groups.
The average percentage of days in which patients were fully compliant was 98.2% in the
montelukast group and 97.9% in the placebo group.
Efficacy
Montelukast significantly (p 0.001) reduced asthma exacerbation episodes, the primary efficacy
endpoint of the 12-month study compared with placebo (Table 2). The average yearly asthma
exacerbation episode rate was 1.60 for the montelukast group compared with 2.34 for the placebo
group. The relative exacerbation rate for montelukast compared with placebo was 0.68 (95%
confidence interval 0.56–0.83), a 31.9% reduction. Exacerbation episodes over the 12-month period
for individual patients are depicted in Figure 3 for the montelukast and placebo treatment groups.
The time to first exacerbation was longer for patients in the montelukast group (median = 206 days)
compared with placebo (median = 147 days) (p = 0.024) (Figure 4). A sensitivity analysis
modifying several aspects of the definition of an asthma attack did not alter the outcome (i.e.,
montelukast significantly reduced exacerbation episodes). The results were consistent across
subgroups (Table 3) and geographic regions (data not shown). Montelukast significantly reduced
the overall rate of corticosteroid use by 31.6% (p = 0.024) and the rate of inhaled corticosteroid use
by 39.8% (p = 0.027) compared with placebo (Table 2). Oral corticosteroid use was similar between
groups (Table 2).
View this
table:
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window]
TABLE 2. Rates of event per year, relative rates and percent rate reduction for
asthma exacerbations and overall corticosteroid usage
View larger version (36K):
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Figure 3. Individual exacerbation episode per patient over
the entire study duration for montelukast (filled circles, left)
and placebo (open circles, right). Patients were ordered by
time to first exacerbation episode. Therefore, the circles on
the left of each graph correspond to the start of the first
exacerbation episode for the patient with the shortest time to
first exacerbation episode. The circles that are more to the
right correspond to the start of a possible second, third, etc.,
exacerbation episode.
Figure 4. Kaplan-Meier estimate of the time to first asthma
exacerbation episode over the 12-month study period. The
time to the first exacerbation was significantly greater in the
montelukast group compared with placebo (p = 0.024).
View larger version (18K):
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View this TABLE 3. Assessment of treatment effect for exacerbation episodes for
montelukast and placebo by subgroups (no significant treatment by subgroup
table:
[in this
interaction was detected)
window]
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window]
The proportion of patients with asthma episodes (at least three consecutive days with symptoms and
a least two treatments of ß-agonist use) was significantly lower in the montelukast group (45%)
compared with the placebo group (56%) (p = 0.008). Over the course of the year, only 5% of all
patients were hospitalized for asthma: 4.2% in the montelukast group and 5.8% in the placebo
group. The proportion of patients with at least one unscheduled visit to a physician for asthma was
37.0% in the montelukast and 42.4% in the placebo group.
For patients with at least one exacerbation, the average duration and severity of an exacerbation
episode were similar for both treatment groups. The median average duration and severity of an
exacerbation episode was similar in the two treatment groups. The percentage of days without
asthma was 75.8% in the montelukast group and 72.7% in the placebo group. The least squares
mean difference between groups was 3.48% (95% confidence interval, –0.13, 7.08) in favor of
montelukast (p = 0.059).
Montelukast significantly reduced peripheral blood eosinophils by 4% compared with a 3.7%
increase in the placebo group, a difference in medians of 7.7% (p = 0.010).
The proportion of patients who missed any time from daycare, playschool, or school, and the
proportion of patients whose asthma affected their caregivers were similar in both treatment groups
and did not show any trend over time.
The risk of having an exacerbation of asthma was significantly greater in the fall and significantly
lower in the summer for both treatment groups. Percentage of patients with an exacerbation episode
is represented over the calendar year (normalized for hemisphere) for montelukast and placebo in
Figure 5. The interaction between treatment and season effects was not significant (p = 0.551),
indicating that the treatment effect was consistent throughout the year. When adjusted for season
effect, montelukast significantly reduced the hazard of having an exacerbation episode compared
with placebo (p = 0.017), corroborating the analysis of time to first exacerbation without season
effect.
Figure 5. Daily percentage of patients with an exacerbation
episode for the montelukast and placebo treatment groups.
Circles indicate the percentage of patients having
exacerbation episode at a specific calendar date. Calendar
days, season, and months are represented for the Northern
hemisphere (1 = January 1; 365 = December 31). For the
Southern hemisphere, the calendar days are represented as 1
= July 1; 365 = June 30. Solid lines, filled circles =
View larger version (29K): montelukast; dashed lines, open circles = placebo.
[in this window]
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Virus Identification
Eight study centers selected for viral identification randomized 92 patients (46 montelukast, 46
placebo). Demographics of patients at these sites were similar to those of the total patient
population (see Table E1 in the online supplement). A total of 158 nasal aspirates were taken; 65 in
the montelukast group and 93 in the placebo group (patients may have had more than one aspirate).
On average, 1.75 samples per patient per year were taken in the montelukast group and 2.46 in the
placebo group, a reduction of 29% (95% confidence interval –3, 51) (p = 0.070), suggesting that
caretakers perceived fewer incidents of cold symptoms in patients on montelukast.
Eighty-two samples (51.9%) were negative for all virology tests and 76 (48.1%) had at least one
test positive. The most common positive tests were for rhinoviruses (27.6%), coronaviruses (9.0%),
and respiratory syncytial virus (8.3%) (Table 4).
View this table: TABLE 4. Nasal aspirate tests conducted at eight study centers
[in this window]
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Fifty-two nasal aspirates were associated with an exacerbation. Virus was identified in 27 of these
exacerbations. Because of this small number, treatment effect on exacerbations was not formally
analyzed with respect to the presence of virus.
Safety
The proportion of drug-related adverse experiences was similar in both treatment groups occurring
in 14 (5.0%) of patients in the montelukast group and 11 patients (4.1%) in the placebo group over
the 12 months of treatment. There was one accidental overdose of montelukast that resulted in
vomiting, after which the patient fully recovered. There were no serious laboratory adverse
experiences and no laboratory adverse experiences leading to discontinuation of either therapy.
No patients in the montelukast group discontinued therapy because of an adverse experience
considered by an investigator to be drug-related. Three patients in the placebo group discontinued
therapy because of adverse experiences of abdominal pain, mood swings, or hypersensitivity
considered to be drug-related. Three patients in the placebo group discontinued therapy because of
asthma.
DISCUSSION
TOP
This study is the first to demonstrate beneficial controller therapy in 2- to 5-yearABSTRACT
METHODS
old patients with mild intermittent asthma. This study showed that once-daily
RESULTS
treatment with montelukast significantly reduced asthma exacerbations related to
DISCUSSION
respiratory tract infections compared with placebo over a 12-month period in 2REFERENCES
to 5-year-old patients with intermittent asthma. Montelukast also significantly
reduced time to first exacerbation, as well as ß-agonist and inhaled corticosteroid
use. After an exacerbation occurred, the severity and duration of an exacerbation was similar in
both treatment groups among patients. Montelukast was generally well tolerated; the incidence of
drug-related adverse experiences was similar to placebo. The effect was independent of gender, age,
race, atopic diathesis, allergy, or baseline eosinophils.
In this study, we defined an exacerbation episode as three consecutive days with respiratory
symptoms requiring use of rescue medication or hospitalization. A defining feature of asthma is the
daily variability of symptoms. The choice of 3 days was made to eliminate the inclusion of random
fluctuation of symptoms as an exacerbation episode. This approach assured a consistent
interpretation of the signs and symptoms that defined a true exacerbation. Sensitivity analysis using
other cutoff levels for number of days, symptoms score, and ß-agonist use showed a similar
treatment effect.
Viral-induced asthma exacerbations are seasonal, but seem to occur year-round outside the summer
(20). Patients had few exacerbations and few or no asthma symptoms during the summer season in
both groups for the Northern and Southern hemispheres; however, the treatment effect of
montelukast was consistent throughout the rest of the year (Figure 5), suggesting that the treatment
effect observed may have related to viral-induced exacerbations.
In an exploratory subanalysis within this study, viral identification, associated with symptoms, was
performed in a subgroup of patients. The most frequently observed viruses were rhinoviruses
followed by coronaviruses and respiratory syncytial virus. Rhinoviruses were the most common
type of virus detected in nasal aspirates from children 9 to 11 years old with respiratory symptoms
associated with viral infections (9). Slightly less than 50% of aspirates in our study were positive in
contrast to approximately 80% positive in the previous study (9). The most likely explanation for
this lower detection rate is suboptimal reporting and sampling in the present study compared with
the previous one (9), because the present study was a multicenter one and there was no specific
expertise in reporting on the children's part, nor in sampling on the investigators' part, whereas the
previous study employed children previously trained in documenting and reporting such
exacerbations and sampling was performed by highly trained and skilled investigators. It is also
possible that some exacerbations were caused by triggers other than viral infections such as
allergies. However, as indicated in the subgroup analysis, the treatment effect for patients with or
without a history of allergic rhinitis was similar. The distribution of exacerbations episodes over the
year was more consistent with viral exacerbations than allergy-related exacerbations. Although
some exacerbations could be associated with allergies, the timing of the exacerbations over the year
and the consistent effect in patients with and without allergic rhinitis suggest that the majority of
exacerbations were likely viral-induced.
As an incidental finding in the virus substudy, the number of common colds (criteria for nasal
aspirate sampling) was reduced by 29% in the montelukast group (p = 0.07). This observation could
be confounded by the treatment effect on exacerbations associated with an upper respiratory
infection (e.g., exacerbations may increase the caregiver's attention to the symptoms). The rate of
virus identification was similar in the two treatment groups. Future studies should explore if
symptoms of common cold may be reduced by montelukast.
Recently, metapneumonia virus was detected in 20% of specimens from young children with acute
respiratory illnesses for which no cause was previously found (21); however, in the present study,
the rate of detection of metapneumovirus was very low (1%, Table 4), suggesting that in this
population it was not a major contributor to viral- induced exacerbations.
It is possible that some patients had mild persistent asthma rather than intermittent asthma.
However, such categories are somewhat arbitrary and children may move in and out of different
severity groups (22, 23). The present study is a rigorous attempt to distill a large group of children
with intermittent asthma. Patients were included in the study only if they were asymptomatic in the
past 3 months and did not use ß-agonists between exacerbation episodes. The inclusion criteria
allowed randomization of patients with symptoms up to 4 days in 2 weeks during the run-in period.
Up to 15% of patients had symptoms more than 2 times per week and 16% had nocturnal
awakenings more than 2 times per month at baseline, which would place them in the mild persistent
category according to the Global Initiative for Asthma (GINA) guidelines. However, patients with
symptoms greater than 1.0 (average score on four daily daytime symptoms questions, range 0–5) on
more than 2 consecutive days, and on more than a total of 4 days during the 2-week placebo run-in
period did not qualify for the study. Therefore, most patients probably had intermittent asthma. In
addition, no preventive therapy other than montelukast or placebo were allowed during the study
and the number of exacerbations and the mean daily symptoms score were low throughout the year
(Figure 2).
Patients in this clinical trial represent an age group and category of patients with asthma that are
seldom studied. Airways inflammation is present in adults with intermittent asthma (24) and in
children with mild asthma (25); however, it is not known if very young children with viral-induced
intermittent asthma have similar inflammation. It is also not known whether intermittent asthma
reflects a persistent mild form of asthma with rare symptoms or a separate entity such as viralinduced reactive airway disease. Consistent with the lack of clinical efficacy seen with inhaled
steroid therapy in such patients, asthma guidelines do not provide guidance for preventive
treatment. Although symptoms may be mild or absent outside times of exacerbation, asthma
exacerbations are troublesome and the consequences of recurrent viral infections and resulting
inflammation of the lower airways are unknown. However, a reduction in the number of
exacerbation episodes and subsequent inflammation by montelukast in this study may lessen any
impact that viral infections have on the course of the illness in addition to symptom relief. Although
the results of this study were positive, it is not anticipated that mild intermittent pediatric patients
would be treated daily with montelukast. The present findings prove the concept that montelukast
reduced exacerbations in intermittent asthma, but it is not the claim of the study that management
should necessarily apply year-round regular treatment. Because exacerbations were seasonal,
therapy could begin before the viral season when the exacerbation rate is high. Alternately, length
and initiation of therapy could be based on severity of symptoms and susceptibility experienced by
a patient during exacerbation. Future studies should address the feasibility of beginning treatment at
first signs of an upper respiratory infection in susceptible patients.
Studies evaluating the use of regular inhaled corticosteroids in children with viral-induced
intermittent asthma, similar to the patient characteristics of the present study, showed that neither
the rate nor the frequency of wheezing episodes changed with such therapy (6–8). The 32%
reduction by montelukast seems clinically relevant and comparable to that seen in patients with
asthma of a similar age. Knorr and colleagues treated 2- to 5-year-old patients with asthma with
montelukast for 12 weeks (15). Poisson regression analysis of data from the Knorr study
demonstrated that montelukast reduced asthma attacks by 24.5% (1.4 asthma attacks/year on
montelukast versus 1.8 asthma attacks/year on placebo)—not unlike the reduction in exacerbation
episodes in the current study. Asthma attacks (worsening asthma requiring rescue medication or
asthma resource use) in the Knorr study (15) and exacerbations in the current study were evaluated
similarly; therefore, the reduction is consistent.
Montelukast did not significantly alter the duration or severity of an asthma exacerbation after an
episode occurred. The study was not designed to specifically investigate the effect of montelukast
on these endpoints because patients were treated with other therapies during an asthma
exacerbation. The action plan for worsening asthma may have led to some standardization of
episode duration (e.g., patients were given corticosteroids routinely for predefined periods even if
symptoms resolved earlier). Measurement of severity of an exacerbation episode also included such
treatments. Therefore, the effect of montelukast on these endpoints could not be clearly defined in
this trial.
In conclusion, montelukast significantly decreased the rate of asthma exacerbations and increased
time to exacerbation in 2- to 5-year-old patients with asthma whose symptoms were intermittent.
Consistent with these findings, the proportion of patients requiring inhaled corticosteroids or ßagonists were reduced by 30% and 40%, respectively, compared with placebo. This study is the first
to demonstrate that exacerbations of mild intermittent asthma can be successfully treated with a
controller agent. The results of this study should be confirmed, because they have broad
implications for treatment of intermittent asthma in children where other conventional therapies
have failed to show any clinical benefit.
Principal Investigators:
Austria: T. Frischer
Brazil: N.A. Filho, P.R.S. Silva
Canada: A. Cheema, F. Ducharme, H.L.Y. Kim, B. Lyttle
Chile: R.A. Pinto, M. Boza
Colombia: O. Baron, G. Aristizabal
Costa Rica: M. Soto
Croatia: E. Verona, V. Ahel
Finland: M. Uhari, E.J. Valovirta
Germany: H-G. Bresser, S. Zielen, C.P. Bauer, F. Friedrichs, J. Seidenberg, W. Leupold, W. Ulrich,
A. Schuster, A. Von Berg, D. Reinhardt
Greece: K. Priftis, F. Saxoni-Papageorgiou, A. Mihalis
Hong Kong: T-F. Leung, K-K. Ng
Hungary: G. Uhereczky, I. Kovacs, G. Dobra, B. Nagy, K. Gyurkovits, E. Cserhati
Israel: L. Bentur, A. Mandelberg, A. Tal, C. Bibi
Italy: A. Capristo, A. Boner, L. Capra, A. Fiocchi, G.A. Rossi
Mexico: A. Flores
Philippines: M. Sumpaico, A. Jiao
Portugal: J.M. Lopes Dos Santos, M. Almeida, N. Ferreira
Singapore: A.E. Goh
Slovenia: V. Macek
South Africa: A.I. Manjra, R. Green
Spain: A. Nieto-Garcia, J. Perez-Frias, M. Boquete-Paris, J.M. Garde-Garde
Switzerland: J.H. Wildhaber, H. Oswald
Taiwan: J-L. Huang, K. Yang, S-D. Shyur, J-Y. Wang
Acknowledgments
The authors acknowledge the contributions of Theodore F. Reiss, M.D., Barbara Knorr, M.D., and
Nancy Santanello, M.D., to the study design, critical review of the data, and review of the
manuscript (Dr. Reiss); Patricia Brady and Pam S. Dellea for coordination of the study; Veerle
Coenen for coordination of study data, Isabel Boaventura, M.D., for protocol development; and
Tatiana Kebadze for carrying out the virus detection assays. They also acknowledge the excellent
study monitors, investigators, and patients.
FOOTNOTES
Supported by Merck and Co., Inc.
This article has an online supplement, which is accessible from this issue's table of contents at
www.atsjournals.org
Conflict of Interest Statement: H.B. has, within the last 3 years, received honoraria for lectures and
attendance at pediatric Advisory Boards for Aerocrine, AstraZeneca (AZ), GlaxoSmithKline
(GSK), Hoffman-La-Roche, Merck Sharpe and Dohme (MSD), Novartis, and Yamanouchi and
owns world patents in the pharmaceutical industry in the respiratory field but receives no royalty.
The Danish Pediatric Asthma Center has, in the last 3 years, received research grants from the
following industry partners in increasing order: Aerocrine, MSD, GSK, and AZ; S.Z. received
5,200 Euros in 2004 for serving on an Advisory Board for MSD and has participated as a speaker in
scientific meetings financed by MSD and, in 2003, received a research grant from MSD of 25,000
Euros; M.L.G.-G. is an employee of Merck & Company and holds stock options; S.L.J. has
received grants to investigate mechanisms of the virus induced asthma from Merck ($200,000) and
GSK ($1 million); L.G. is an employee of Merck & Company and holds stock options; J.M. is an
employee of Merck & Company and holds stock options; C.A.T. is an employee of Merck &
Company and holds stock options; P.P. is an employee of Merck & Company and holds stock
options.
Received in original form July 12, 2004; accepted in final form November 5, 2004
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38
Imprimé le mercredi 23 juillet 2008
Contrôle de l’inflammation bronchique de l’asthme :
Pourquoi ? Comment ?
Control of bronchial inflammation on asthma: why ? and
how ?
http://www.em-consulte.com/module/displayarticle/article/157083/impression/vue3
Revue des Maladies Respiratoires
P. Devillier
[1]
Service de Pharmacologie-Toxicologie, Hôpital Maison Blanche, CHU, Reims
Tirés à part : P. Devillier
[2]
, Service de Pharmacologie-Toxicologie, Hôpital Maison Blanche, Centre Hospitalier Universitaire de Reims, 45, rue Cognacq-
Jay, 51092 Reims Cedex
[email protected]
L’asthme est une maladie chronique inflammatoire des voies aériennes qui les rend hyperréactives à toutes sortes de stimuli
(pollens, air froid, exercice, fumée de tabac…). Ces stimuli vont provoquer une obstruction bronchique ou une aggravation de
cette dernière lorsqu’elle pré-existe expliquant en bonne partie pourquoi l’asthme est une maladie variable dont l’histoire
naturelle est marquée par la survenue de crises plus ou moins sévères. Cette obstruction bronchique peut aboutir dans les
formes les plus graves de crises d’asthme à une fermeture complète ou quasi complète de nombreuses voies aériennes
notamment par des bouchons de mucus. Sur le plan clinique, l’obstruction bronchique se traduit par des épisodes récidivants de
toux, de sifflements, de difficultés respiratoires (dyspnée) et, dans les formes les plus graves, par une détresse respiratoire.
L’obstruction bronchique est liée à trois mécanismes principaux qui interviennent à des degrés divers en fonction de la sévérité
de l’asthme, du type et de la durée de la crise : la contraction des muscles lisses bronchiques, l’inflammation de la paroi
bronchique (œdème, remaniement de la structure bronchique avec infiltration par des cellules inflammatoires) et une sécrétion
excessive d’un mucus épais dans la lumière bronchique. Ces trois mécanismes sont des conséquences de la réaction
inflammatoire dont l’intensité peut-être évaluée par différentes méthodes : tests d’hyperréactivité bronchique directs
(métacholine) ou indirects (adénosine 5’-monophosphate), mesure du NO dans l’air exhalé ou évaluation des éosinophiles dans
l’expectoration induite. Ces méthodes ne sont pas facilement transposables à la pratique médicale courante mais peuvent
contribuer à l’amélioration du suivi et de la prise en charge thérapeutique des patients les plus sévères [1] [2] [3] [4]. De plus, elles
peuvent permettre d’identifier des phénotypes inflammatoires et cliniques particuliers (« asthme sans éosinophile et avec
neutrophiles ») dont la sévérité et l’évolution apparaissent différents du phénotype inflammatoire classique à éosinophiles [5] [6]
[7]
.
Le traitement de l’asthme a pour objectifs de lutter contre le spasme permanent ou paroxystique du muscle lisse bronchique et
de diminuer l’inflammation bronchique lorsque cette dernière est avérée (asthme persistant, asthme aigu grave). Le spasme
bronchique est directement traité par les bronchodilatateurs, essentiellement les agonistes β2-adrénergiques de courte ou
longue durée d’action. Deux classes de médicaments anti-inflammatoires sont actuellement disponibles, les glucocorticoïdes et
les anti-leucotriènes. Les mécanismes d’action de ces deux types de médicaments sont complètement différents.
Les glucocorticoïdes (GC) sont les médicaments anti-inflammatoires de référence [8], [9] dans le traitement de l’asthme. Leur
efficacité anti-inflammatoire repose sur leur capacité d’action sur la majeure partie des cellules impliquées dans la réaction
inflammatoire, notamment allergique, et sur les cellules de structure de la bronche. Les propriétés anti-inflammatoires des GC
résultent essentiellement de l’inhibition de la synthèse de nombreuses protéines pro-inflammatoires (cytokines, chimiokines,
molécules d’adhésion, cyclooxygénase de type 2, NO synthase) importantes dans la physiopathologie de l’inflammation
bronchique [11] [12] [13]. L’inhibition de la production de tous ces médiateurs explique l’effet anti-inflammatoire majeur des GC qui
se traduit en clinique par l’amélioration de la fonction ventilatoire, la diminution des symptômes et de la consommation de
bronchodilatateurs et surtout par la diminution du nombre des exacerbations et de l’hyperréactivité bronchique non spécifique.
L’apparition des formes inhalées a transformé la prise en charge du traitement de l’asthme en améliorant de façon importante
le rapport bénéfice/risque des GC, justifiant la recommandation de leur usage dès le stade d’asthme persistant léger. Il est
important de souligner que le tabagisme est un facteur important de « résistance » à la corticothérapie inhalée par l’altération
d’une étape clé de l’action moléculaire des corticoïdes.
La combinaison dans un même système d’inhalation d’un corticoïde et d’un agoniste β2 de longue durée d’action répond aux
recommandations du traitement de l’asthme persistant modéré à sévère avec une administration facilitée permettant d’espérer
une meilleure observance notamment de la corticothérapie. Deux combinaisons ont été developpées : fluticasone-salmétérol
(Sérétide) et formotérol-budésonide (Symbicort). De nombreuses études cliniques ont montré l’intérêt de l’association β2mimétiques de longue durée d’action-corticothérapie inhalée. Cette association permet d’obtenir un meilleur contrôle de
l’asthme que le doublement de la dose quotidienne de corticoïdes inhalés [14], [15] et une moindre incidence des exacerbations
que sous corticothérapie isolée [15] [16] [17] [18]. Ces résultats suggèrent que les agonistes β2 de longue durée d’action renforcent
l’effet anti-inflammatoire des corticoïdes inhalés [19], [20] et traduisent la coopération pharmacologique entre ces deux classes
thérapeutiques démontrée dans des modèles expérimentaux [21] [22] [23].
Les leucotriènes cystéinés (leucotriènes C 4-D4-E4) participent à la réaction inflammatoire bronchique. Ces leucotriènes induisent
une contraction des muscles lisses bronchiques, un oedème de la paroi bronchique, un afflux de polynucléaires, en grande
majorité des éosinophiles, et stimulent la sécrétion de mucus. Les effets bronchoconstricteurs et inflammatoires des
leucotriènes cystéinés sont médiés par les récepteurs CysLT 1 expliquant l’intérêt clinique du blocage de ces récepteurs par des
antagonistes sélectifs (montelukast (Singulair), zafirlukast (Accolate), pranlukast (Ultair)). Ce mécanisme d’action est sélectif et
complémentaire de celui des glucocorticoïdes car ces derniers ne contrôlent pas directement la synthèse des leucotriènes et ont
peu d’influence sur leur production dans l’asthme [24] [25] [26] [27] [28]. Cette notion est importante car elle permet de comprendre
les effets cliniques additifs de ces deux classes d’anti-inflammatoires [29], [30] et l’indication actuelle en Europe des antagonistes
des leucotriènes en tant que traitement additif chez des patients souffrant d’un asthme persistant léger à modéré
insuffisamment contrôlé par une corticothérapie inhalée et un agoniste β2 de courte durée d’action administré à la demande.
Dans une étude sur un an [31], la fréquence et la sévérité des exacerbations, l’amélioration de la qualité de vie et la réduction
des réveils nocturnes liés à l’asthme étaient similaires sous l’association montelukast - fluticasone (200 µg/j) et sous
l’association salmétérol - fluticasone (200 µg/j) suggèrant une même efficacité anti-inflammatoire chez des asthmatiques
persistants légers à modérés et démontrant un effet anti-inflammatoire additif entre anti-leucotriènes et corticoïdes inhalés. Ce
résultat est intéressant car l’association salmétérol - fluticasone (200 µg/j) est plus efficace que 500 µg/j de fluticasone pour
prévenir le risque d’exacerbation chez des asthmatiques de sévérité comparable. Néanmoins, d’autres études suggèrent que
l’association β2 de longue durée d’action - corticoïde inhalé serait plus efficace que l’association anti-leucotriènes - corticoïde
inhalé [32]. Par ailleurs, l’efficacité des anti-leucotriènes démontrée dans la rhinite allergique saisonnière permet d’envisager une
prise en charge concomitante de la rhinite allergique et de l’asthme [33] [34]. Ce dernier point est intéressant car ces deux
pathologies sont fréquemment associées et la rhinite allergique est impliquée dans l’altération de la qualité de vie des
asthmatiques et dans le renforcement de l’inflammation bronchique.
Le traitement de l’asthme a progressé de façon spectaculaire en 20 ans avec la mise à disposition des corticoïdes inhalés, des
agonistes β2 de longue durée d’action et récemment des anti-leucotriènes. Le contrôle des symptômes est obtenu dans la très
grande majorité des cas avec une prescription adaptée à la sévérité de la maladie. Les échecs sont le plus souvent associés à
une mauvaise observance et, pour les dispositifs d’inhalation, à une mauvaise utilisation.
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Asthme : la résistance aux médicaments à l'heure de la génétique
Les Echos n° 18357 du 07 Mars 2001 • page 65
L'asthme, aujourd'hui la plus fréquente des maladies chroniques de l'enfant, est due à une inflammation locale causant l'obstruction des bronches.
L'air peine à circuler, ce qui provoque la respiration sifflante caractéristique. En cas de crise, le médecin va s'efforcer de dilater les bronches,
grâce aux médicaments de la famille des bêtabloquants, et de réduire l'inflammation, par exemple à l'aide des corticostéroïdes. Mais ces
médicaments, connus depuis des dizaines d'années, ont des effets variables d'un patient à l'autre. Comment l'expliquer ?
Un début de réponse est venu en 1995 de chercheurs américains. Ils ont découvert une mutation peu fréquente associée à une diminution de la
réponse bronchodilatatrice aux bêta2-stimulants. La moindre réponse à ces médicaments s'expliquerait ainsi par un terrain génétique particulier,
modifiant le récepteur sur lequel le médicament exerce son action. Depuis, plusieurs équipes ont trouvé d'autres mutations associées à des
réponses faibles aux médicaments anti-inflammatoires et bronchodilatateurs de la famille des anti-leucotriènes. Ce type de mutation pourrait
expliquer la moindre réponse aux anti-leucotriènes observée chez un peu moins de 10 % des asthmatiques. Comme l'explique Philippe de Villiers,
professeur attaché au laboratoire de toxicologie et de pharmacologie de l'hôpital de Reims, « toutes ces mutations ont en commun de perturber la
synthèse des leucotriènes par les cellules du système immunitaire. Très logiquement, ces patients qui produisent peu de leucotriènes répondent
mal
aux
anti-leucotriènes
».
Quelles sont les retombées de ces découvertes pour la prise en charge clinique des asthmatiques ? « Aucune, à ce jour, car les tests génétiques
permettant de détecter ces mutations sont encore très peu répandus », reconnaît Philippe de Villiers. Il reconnaît pourtant que « d'ici cinq ans on
devrait pouvoir analyser rapidement les gènes impliqués dans la réponse inflammatoire d'un sujet asthmatique et en déduire le traitement adapté
», grâce à un génotypage des patients. Cette approche est d'autant plus intéressante que « les nouvelles classes de médicaments attendus
contre l'asthme sont dirigées contre les cytokines, ces protéines synthétisées par les cellules du système immunitaire qui contribuent à
l'inflammation des bronches », explique Philippe Godard, chef du service de pneumologie à l'hôpital Arnaud-de-Villeneuve de Montpellier. Novartis
devrait bientôt obtenir l'autorisation de mise sur le marché du premier de ces nouveaux médicaments dirigés contre les immunoglobulines E. Or la
synthèse de ces cytokines fait intervenir de multiples étapes, toutes susceptibles d'être affectées par une mutation rendant le patient insensible au
médicament. Conclusion de Philippe de Villiers : « La prescription de ces médicaments très spécifiques devra s'appuyer sur la
pharmacogénomique. » Prenant les devants, les industriels multiplient les accords avec les entreprises de génomique pour étudier les causes
génétiques des résistances à leurs molécules. Un de ces premiers accords, conclu en 1997 entre l'américain Abbott et le français Genset,
concernait précisément... un médicament contre l'asthme.
41.
http://www.revmed.ch/print.php3?sid=22931
Revue Médicale Suisse
Les antileucotriènes sont-ils utiles ?
Auteur : M. Gil C. Vermeulen C. Hauser
Numéro : 2433
Sujet: Immunologie
Les antagonistes des leucotriènes (ALT) représentent une
nouvelle classe de médicaments destinés au contrôle au long
cours de l’asthme chronique. Les récentes données de la
littérature suggèrent également une place de ces substances dans
des maladies inflammatoires des voies aériennes supérieures
(rhinite allergique et polypose naso-sinusienne) ainsi que dans
l’urticaire chronique et la dermatite atopique. Le mécanisme
d’action de ces substances associe un effet anti-inflammatoire et
bronchodilatateur. Si l’on tient compte de leur coût et efficacité,
leur place dans l’asthme chronique se situe après les stéroïdes
inhalés ; les ALT pourraient cependant servir comme médicaments
d’épargne de ceux-ci. En première intention, ils ont une place dans
certaines formes d’asthme d’effort. Dans les autres indications, ils
pourraient être utiles en seconde intention.
Introduction
Ces dernières décennies les cystéinyl leucotriènes, auparavant connus
sous le terme de «slow-reacting substance of anaphylaxis» (SRS-A), ont
été reconnus comme d'importants médiateurs de l'inflammation des voies
aériennes inférieures. Ils représentent une famille d'acides gras issue du
métabolisme de l'acide arachidonique dans de nombreuses cellules
(éosinophiles, mastocytes, macrophages et fibroblastes). Leurs effets
biologiques sont bien connus dans l'asthme aigu et chronique où ils sont
synthétisés en quantité augmentée. Quelques-uns de ces effets sont
énumérés dans le tableau 1. Il existe deux classes de médicaments
modifiant les propriétés des leucotriènes : 1) les antagonistes des
récepteurs des leucotriènes (ALT) comme le montélukast et le zafirlukast
(tableau 2), les seuls à disposition sur le marché suisse, ont pour effet de
bloquer les leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sur leur récepteur ; 2) les
inhibiteurs de la 5-lipooxygénase, comme le zileuton, médicament
commercialié‚ aux Etats-Unis, bloquent la synthèse des leucotriènes mais
aussi du LTB4 (fig. 1). Dans cet article nous reverrons les indications
reconnues et émergentes des ALT d'une part et discuterons brièvement
de l'association ALT et syndrome de Churg-Strauss.
Antagonistes des leucotriènes et asthme
Le zileuton, le zafirlukast et le montélukast ont tous montré une efficacité
supérieure pour l'amélioration du VEMS par rapport au placebo dans
l'asthme léger à modéré. Les autres effets observés étaient la diminution
de la nécessité de b2-agonistes et l'amélioration des symptômes
nocturnes.1,2,3,4
Des résultats similaires ont été retrouvés dans des études pédiatriques
avec le montélukast à 5 mg par jour.5,6
Asthme chronique : ALT en première intention
Une étude multicentrique, publiée en 2002, en double aveugle contrôlée
versus placebo en groupes parallèles a comparé la béclométhasone
inhalée 200 µg 2 x/j au montélukast 10 mg/j sur les fonctions
pulmonaires et le contrôle clinique de l'asthme.7 Sur les 782 patients
randomisés, tous avec un asthme léger à modéré (VEMS 50-85% de la
valeur prédite), l'effet du montélukast était superposable à celui des
stéroïdes dans le contrôle de l'asthme et les deux étaient supérieurs au
placebo sur la diminution du nombre d'exacerbations et de recours à des
corticostéroïdes systémiques. L'effet de la béclométhasone était toutefois
significativement supérieur au montélukast sur l'amélioration du VEMS.
Ces résultats divergent de ceux d'une étude comparant la fluticasone
inhalée à petite dose (88 µg 2 x/j) avec le montélukast 10 mg/j.8 Dans
cette étude la fluticasone était plus efficace pour diminuer la nécessité de
recourir aux b2-agonistes et sur les symptômes. Toutefois ces deux
études concordent sur l'amélioration significative du VEMS aussi bien sous
corticostéroïdes inhalés que sous ALT.
Une étude de la Cochrane Library a récemment comparé selon des
critères d'«evidence based medicine» l'effet des corticoïdes inhalés et des
antileucotriènes dans l'asthme chronique.9 Cette revue de la littérature
(1966 à février 2000) a évalué 137 études dont dix ont comparé au moins
pendant trente jours les deux types de traitement avec évaluation de
l'efficacité objective et subjective. Deux de ces études ont été publiées.
Les résultats ne faisaient pas état de différence significative en terme
d'exacerbations nécessitant une corticothérapie orale. Les corticoïdes
étaient plus efficaces pour améliorer les fonctions respiratoires, la qualité
de vie, pour diminuer les réveils nocturnes et la fréquence d'utilisation de
b2-agonistes de courte durée d'action. Il était noté d'importants taux
d'abandon avec les antileucotriènes.
Asthme chronique : ALT en seconde intention
Une revue systématique de treize études contrôlées chez l'adulte et
l'enfant comparant l'association d'ALT ou de placebo à un traitement de
corticostéroïdes inhalés a récemment été publiée.10 On peut en retirer les
conclusions suivantes :
I L'ajout d'ALT aux doses recommandées n'aboutit pas à une réduction
significative du risque de décompensation asthmatique nécessitant des
corticoïdes systémiques.
I Les ALT n'ont pas permis une différence d'utilisation des corticoïdes
inhalés par rapport au groupe placebo ; dans les groupes sous
montélukast le nombre de malades avec un mauvais contrôle de leur
asthme, et donc sortis de l'étude, était moindre.
I L'intérêt de l'association du montélukast (10 mg/j) à un traitement de
fond par béclométhasone (200 µg 2 x/j) a été étudié par Laviolette et
coll.11 Dans une étude sur seize semaines quatre groupes ont été
comparés : un en bithérapie (n = 193), deux en monothérapie (n = 201
et 200) et un placebo (n = 48). Une amélioration significative du VEMS
était vue dans le groupe bithérapie par rapport aux deux groupes en
monothérapie. Une diminution du VEMS était observée dans le groupe
montélukast par rapport au groupe béclométhasone.
L'intérêt éventuel du montélukast résiderait dans l'association aux
corticoïdes inhalés mais pas dans leur substitution.
Asthme induit par l'effort
Le refroidissement des voies aériennes ou le contact avec de l'air sec peut
aboutir à la libération de médiateurs mastocytaires dont l'histamine et la
formation de leucotriènes. Ces derniers, puissants bronchoconstricteurs
ont été trouvés à des taux augmentés dans les urines après l'exercice.
Les patients avec un asthme léger n'ont le plus souvent qu'une
bronchoconstriction induite par l'effort, marqueur d'un contrôle inadéquat
de leur asthme. Des études chez l'enfant et l'adulte ont montré le
bénéfice des ALT dans la bronchoconstriction induite par l'effort.12,13 A
l'arrêt du traitement, si l'on ne constate pas d'effet protecteur résiduel il
n'y a toutefois pas d'effet rebond.12 L'intérêt des ALT par rapport aux b2agonistes de longue durée d'action a été démontré dans deux études. 14,15
Celles-ci soulignent l'absence d'induction de tolérance avec le montélukast
per os 10 mg/j à huit semaines de traitement alors que dans le groupe
salmétérol 2 x 50 µg/j on observait une tolérance et une diminution de la
durée de bronchoprotection dans le temps. Cette dernière passait de 12
heures en début de traitement16 à 6-9 heures à quatre semaines. Une
tolérance aux b2-agonistes de courte durée d'action à l'effort s'observe
déjà après une semaine d'utilisation régulière. 17 Le bénéfice des ALT dans
l'asthme d'effort a pu être observé déjà deux heures après une première
prise orale.14 La bronchoprotection avec le telukast tout comme avec le
salmétérol n'est toutefois pas maximale et une adjonction prophylactique
de b2-agonistes de courte durée d'action, avant un effort, s'avère parfois
nécessaire.14 Ainsi les ALT ont un intérêt dans la prévention à long terme
de la bronchoconstriction induite par l'effort. En cas de traitement
intermittent, selon la fréquence d'utilisation, on préférera un b2-agoniste
de longue ou de courte durée d'action.
Asthme induit par l'aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens
L'asthme induit par l'aspirine affecte environs 10% des adultes avec un
asthme.18 Il s'intègre le plus souvent dans une triade connue sous le nom
de syndrome de Widal qui associe un asthme, une hypersensibilité à
l'aspirine et une polypose naso-sinusienne. L'exposition de ces patients à
l'aspirine ou un autre AINS inhibant la cyclooxygénase 1 serait associée à
un relargage excessif de leucotriènes. Une surexpression de LTC4
synthétase (fig. 1) dans les éosinophiles et les mastocytes bronchiques de
même qu'une excrétion urinaire de LTE4 nettement augmentée chez les
asthmatiques intolérants à l'aspirine ont pu être démontrées.18,19 La
fréquence avec laquelle les inhibiteurs de la cyclooxygénase 1 provoquent
des crises d'asthme dépend de la dose administrée, la puissance du
médicament et la sensibilité individuelle.18 Ces observations, qui
suggéraient un rôle crucial des leucotriènes dans l'asthme induit par
l'aspirine, n'ont pas amené à des résultats cliniques probants. Si les
études contrôlées révèlent effectivement une efficacité clinique,20 la
protection est dans de nombreux cas incomplète et des réactions
anaphylactoïdes graves avec bronchospasme restent possibles.21 On
retrouve par ailleurs, dans un nombre significatif de cas, une
augmentation des réactions au niveau des voies aériennes supérieures
après test de provocation sous ALT.20 Néanmoins, chez des patients avec
une intolérance à l'aspirine qui ont un asthme seulement partiellement
contrôlé sous corticostéroïdes, Dahlen et coll. ont démontré un bénéfice
significatif sur les symptômes pulmonaires, le VEMS et le peak flow avec
l'adjonction d'ALT.22
Antagonistes des leucotriènes, rhinite allergique
saisonnière et polypose naso-sinusienne
On estime que 20% de la population mondiale souffre de rhinite
allergique. Elle se manifeste classiquement par une congestion nasale,
des éternuements, une rhinorrhée et/ou un prurit nasal saisonniers. Elle
peut considérablement réduire la qualité de vie des malades. Le profil
inflammatoire de la rhinite allergique est relativement proche de celui de
l'asthme.23 On a ainsi observé la présence de LTC4 dans les sécrétions
nasales de sujets atopiques après des tests de provocation nasale
allergénique.24 De plus l'instillation de leucotriènes dans le nez produit
une obstruction nasale et une rhinorrhée.
Ces constatations qui montrent le rôle potentiel des leucotriènes dans la
pathogenèse de la rhinite allergique ont donc donné lieu à plusieurs
études randomisées contrôlées versus placebo, en majorité dans des
populations souffrant de rhinite allergique saisonnière. Les résultats de
ces études dans la rhino-conjonctivite saisonnière allergique semblent peu
probants avec peut-être un intérêt en complément des traitements
classiques.
Donnelly et coll.25 ont conduit une étude en double aveugle chez 164
malades avec rhino-conjonctivite saisonnière à l'ambroisie comparant le
zafirlukast à un placebo. Une amélioration significative était notée sur
l'obstruction, la rhinorrhée et les éternuements.
Pullerits et coll.26 ont fait une étude randomisée contre placebo sur trente
malades comparant zafirlukast et béclométhasone en spray nasal dans la
rhino-conjonctivite printanière. La béclométhasone était plus efficace pour
contrôler tous les symptômes. Il n'y avait pas de différence significative
entre zafirlukast et placebo pour les scores nasaux.
Wilson et coll.27 ont étudié trente-huit adultes avec rhinite saisonnière
sans asthme. L'étude randomisée en simple aveugle comparait trois
groupes parallèles prenant tous de la cétirizine avec ajout soit de
mométasone intranasal, montélukast ou placebo. Une efficacité
significative par rapport au placebo était retrouvée pour tous les groupes
traités par rapport aux scores cliniques et aux peak flow nasaux. Il n'y
avait pas de différence entre les groupes avec traitement.
Meltzer et coll.28 ont comparé chez 460 malades avec rhino-conjonctivite
printanière plusieurs traitements soit montélukast (10 mg/jour) et
loratadine (10 mg/jour) soit montélukast à double dose (20 mg/jour), soit
loratadine (10 mg /jour), soit placebo. La bithérapie était plus efficace
que le placebo et les monothérapies sur les signes nasaux et
conjonctivaux.
Une autre étude29 en simple aveugle avec cross-over a comparé, chez
trente-sept malades avec une rhino-conjonctivite saisonnière aux pollens
de graminées, l'association montélukast (10 mg/ jour) et loratadine (10
mg/jour) à un autre antihistaminique seul, la fexofénadine (120 mg), par
périodes de deux semaines et à un placebo. Les malades étaient
comparés selon une échelle clinique quotidienne nasale et oculaire et le
PIF (Peak flow nasal inspiratoire). Les périodes avec les deux traitements
étaient plus efficaces que les périodes de placebo. Une efficacité
comparable était trouvée pour les deux schémas thérapeutiques. Dans
une étude multicentrique effectuée sur 1302 patients avec une rhinite
allergique saisonnière,30 Philip et coll. observaient une baisse significative
des éosinophiles dans le sang périphérique sous montélukast 10 mg/j. A
noter que la loratadine, anti-histaminique non sédatif, permettait aussi
d'améliorer les différentes données mesurées à la fin de l'étude.
Une seule étude31 non contrôlée a comparé un ALT (pranlukast) à un
antihistaminique (méquitazine) chez seize malades souffrant d'une rhinite
allergique perannuelle aux acariens. Une amélioration significative du
blocage mesuré à la rhino-manométrie était observée avec le pranlukast.
Dans la polypose naso-sinusienne il n'y a pas d'étude contrôlée versus
placebo en double aveugle. Une étude compare les ALT avec les
corticostéroïdes intra-nasaux associés aux antihistaminiques, après
ablation des polypes chez des patients présentant un syndrome de
Widal.32 Les résultats montrent un bénéfice identique dans les deux
groupes par rapport au score clinique, et d'obstruction nasale avec une
absence de récidive des polypes au CT après sept mois de traitement. Les
patients sous montelukast relevaient en plus une diminution de l'usage
des corticostéroïdes et brochondilatateurs inhalés pour leur asthme.
Antagonistes des leucotriènes et urticaire chronique
Pour des malades avec une urticaire chronique résistant aux anti-
histaminiques, certains auteurs préconisent l'utilisation de traitements
moins classiques comme des immunosuppresseurs (corticostéroïdes,
ciclosporine) ou des perfusions d'immunoglobulines voire des
plasmaphérèses. Les causes et la pathogenèse de l'urticaire chronique
sont encore mal comprises. Il a été postulé que des médiateurs différents
de l'histamine (kinines, prostaglandines, leucotriènes) pouvaient jouer un
rôle non négligeable dans ces cas résistant aux anti-histaminiques. Ces
dernières années, quelques études ouvertes et cas isolés de traitement de
l'urticaire chronique ont été rapportés avec le zafirlukast, le montélukast
et le zileuton. Toutes ont révélé des cas d'amélioration ou de guérison de
l'urticaire chronique. Certaines montraient un taux de réponse dans plus
de 50% des cas résistant aux anti-histaminiques.33 Plus récemment des
études contrôlées en simple ou double aveugle ont été publiées34,35,36
mais les résultats sont divergents. Deux de ces études montrent, sous
montélukast, une amélioration significative des scores cliniques dans
l'urticaire chronique idiopathique35 et dans l'urticaire chronique avec
intolérance aux additifs alimentaires et/ou l'aspirine.34 Une autre étude
qui a comparé chez quarante-six patients le zafirlukast 20 mg 2 x/j au
placebo sur six semaines puis en cross-over36 concluait à l'absence de
bénéfice de cet ALT sur la base d'un score clinique de symptômes, du
status, et de la nécessité à recourir à un anti-histaminique en supplément.
Ici, on observait des rémissions dans le groupe placebo et zafirlukast dans
40% des cas. Cette divergence entre les études contrôlées fait surgir la
question de l'évolution naturelle hautement variable de l'urticaire
chronique. Une rémission spontanée pourrait en effet expliquer l'efficacité
relative des ALT dans certaines de ces études. On remarque également
dans la plupart des cas l'utilisation concomitante d'un anti-histaminique
avec les ALT. Un éventuel effet synergique en prise simultanée pourrait
également expliquer ce bénéfice.
Antagoniste des leucotriènes et dermatite atopique
(DA)
Sur la base d'observations d'augmentation prolongée de LTE4 dans les
urines de patients avec une DA et d'infiltration d'éosinophile dans les
lésions de DA, plusieurs études tentent de montrer une efficacité des ALT
dans cette indication. Les résultats de deux études contrôlées versus
placebo en double aveugle avec des collectifs de huit22 et vingt21 patients
ont été rapportés. Ils montrent une diminution modeste mais significative
des scores cliniques subjectifs et objectifs (SCORAD) sous montélukast 10
mg/j par rapport au placebo dans la DA légère ou modérée37 à sévère38
après environ un mois de traitement. Comparé à un traitement associant
un anti-histaminique oral, un macrolide oral, des émollients et
corticostéroïdes topiques, le montélukast 10 mg/j était aussi efficace dans
la DA chez l'adulte.39
Chez l'enfant, une étude placebo contrôlée en cross-over démontre
également une efficacité des ALT par rapport au placebo.40 Bien
qu'encourageants, ces résultats nécessitent d'être confirmés dans des
études à plus large échelle.
ALT et pathologies rares
Plusieurs cas d'utilisation anecdotique d'ALT méritent également d'être
mentionnés.
Ainsi, on rapporte la disparition sous montélukast 10 mg/j de symptômes
digestifs liés à une gastroentérite à éosinophiles.41 Le mécanisme d'action
présumé est l'inhibition du LTD4, puissant facteur chimiotactique des
éosinophiles.
Les malades souffrant du syndrome de Sjögren-Larson (ichtyose
congénitale avec retard mental et spasticité) pourraient également
bénéficier des ALT. Le zileuton permettrait en effet une diminution
significative du prurit, particulièrement invalidant, dans cette maladie. 42
En effet, elle est liée à un déficit de l'alcool NADH oxydoréductase qui
intervient dans la dégradation du LTB4.
ALT et syndrome de Churg-Strauss
L'association de syndrome de Churg-Strauss à l'usage d'ALT a été décrite
dans la littérature dans un nombre important de cas. La signification de
cette association reste cependant peu claire. Certains auteurs sont d'avis
que les ALT permettent de diminuer les corticostéroïdes et démasquent
ainsi un syndrome de Churg-Strauss latent.43 D'autres auteurs
soutiennent un rapport de causalité en se référant à l'absence de cas
rapportés avec le zileuton, inhibiteur de la 5-lipooxygénase, qui permet
également d'inhiber la formation de LTB4, puissant facteur chimiotactique
des éosinophiles (fig. 1).44 Pour ajouter à la controverse, très peu de cas
ont été décrits en absence de diminution des corticostéroïdes et certains
se sont déclarés lors de la diminution des corticostéroïdes en absence
d'ALT. Dans plusieurs cas on relève que l'apparition de la phase
vasculitique pourrait coïncider avec l'évolution naturelle de la maladie,
indépendamment de la présence d'ALT.45
Conclusions
Dans l'asthme chronique, l'effet bénéfique des ALT par rapport aux
corticostéroïdes est moindre sur les paramètres de contrôle clinique de
l'asthme en première intention.7,8 En seconde intention, les ALT associés
aux corticostéroïdes inhalés pourraient améliorer de manière modeste le
contrôle de l'asthme par rapport aux corticostéroïdes seuls.10 L'adjonction
d'ALT ne devrait ainsi pas être recommandée comme substitut à une
augmentation des stéroïdes inhalés. Si l'adjonction d'ALT entraîne
potentiellement un meilleur contrôle clinique de l'asthme, l'effet sur
l'épargne des corticostéroïdes n'est pas quantifiable pour l'instant.10,46
Si dans l'asthme d'effort, les ALT se différencient des autres traitements
(b2-agonistes de longue ou courte durée d'action, chromones) par
l'absence de diminution du degré de bronchoprotection à long terme, ils
n'ont pas une efficacité optimale dans la protection de la
bronchoconstriction induite par l'aspirine et il est donc préférable d'éviter
les AINS plutôt que de prescrire des ALT. Toutefois, en cas d'asthme mal
contrôlé, l'adjonction d'ALT au traitement stéroïdien inhalé peut apporter
un bénéfice dans le contrôle d'asthmes associés à une hypersensibilité à
l'aspirine.
Concernant l'urticaire chronique, les ALT seuls ne semblent pas
représenter de bénéfice aux doses usuelles par rapport aux antihistaminiques. En revanche en association, un effet synergétique est
possible.
Dans la dermatite atopique, les études ont été conduites avec des
collectifs de patients réduits ne permettant pas pour l'instant de conclure
quant à l'utilité en première intention des ALT dans cette indication.
Dans le syndrome de Churg-Strauss, l'implication des ALT reste
controversée, mais la tendance va plutôt vers l'absence de causalité. Une
attitude prudente reste cependant de règle.
En résumé, ce rapide survol des ALT permet de se rendre compte qu'il
s'agit d'une classe de médicaments dont le premier avantage est son
profil pharmacologique et sa bonne tolérance. Que ce soit dans l'asthme
chronique, l'urticaire chronique idiopathique, la rhinite allergique, la
polypose naso-sinusienne ou la dermatite atopique, les ALT peuvent être
utiles en seconde intention en association avec un autre traitement. En
première intention, il n'y a pas d'équivalence avec les traitements de fond
habituellement prescrits dans les pathologies qui ont été énumérées à
l'exception de l'asthme d'effort.
W
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Immunol 2002 ; 109 : S1-19. 44 Perez de Llano LA, et al. Churg-Strauss syndrome in an asthmatic man treated
with montelukast : Continued controversy. Arch Bronconeumol 2002 ; 38 : 251. 45 Bili A, et al. Seven cases of
complete and incomplete forms of Churg-Strauss syndrome not related to leukotriene receptor antagonists. J
Allergy Clin Immunol 1999 ; 104 : 1060-5. 46 Mathison DA, et al. Marginal utility of montelukast for persistent
asthma. Chest 2002 ; 121 : 334-7.
Cet article vient de la Revue Médicale Suisse
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Les causes des rhinites : des allergènes variés
Les acariens de la poussière de maison représentent la cause principale des rhinites
dans les régions tempérées, devant les pollens, les phanères animales, les
moisissures et les blattes. Toutefois ce classement varie selon les pays : dans les
pays scandinaves où le froid et la sécheresse de l'air sont contraires au
développement des acariens, les allergènes impliqués sont les animaux, les pollens
(bouleau) et les moisissures.
Dans les maisons, la particule fécale d'un acarien est l'équivalent d'un grain de pollen
: elle mesure environ 20 microns (1). Elles ne sont pas en suspension dans l'air, sauf
si elles sont véhiculées par des particules. Par contre les allergènes du chat et du
latex sont aéroportés, ce qui explique la survenue très rapide des symptômes.
Contrairement à des idées acquises, il n'existe par valeurs seuil (de 2 à 10mg de
Derp1 par gramme de poussière de maison. exposant à l'acquisition d'une
sensibilisation (production d'IgE spécifiques) ou d'une allergie (production d'IgE
spécifiques + symptômes cliniques). L'hétérogénéité génétique de la réponse
immunitaire aux allergènes des acariens explique qu'il puisse exister des sujets "
hypersensibles ", " sensibles " et même " résistants " (2). Ainsi, chez les "
hypersensibles ", une diminution même modéré de la concentration en allergène des
acariens améliore significativement les symptômes (3).
Les grains de pollen transportés par le vent (anémophiles par opposition à ceux
transportés par les insectes appelés entomophiles) mesurent de 5 microns (pollens
légers) à 200 microns (pollens lourds). En moyenne, ils mesurent de 20 à 60 microns
et sont arrêtés par les voies aériennes supérieures : quelques uns peuvent pénétrer
dans les sinus et les voies aériennes inférieures, surtout si l'allergique même une vie
active, en particulier une activité physique. Les individus allergique aux pollens
peuvent être gênés à l'intérieur des maisons où les pollens pénètrent et se
concentrent pendant les 2 mois qui suivent le pic de la grande saison pollinique (4).
La poussière de maison est une mosaïque d'allergènes. En sus des acariens
phanérophages, elle comporte les phanères et poils d'animaux (chats, chiens, petits
animaux de compagnie), les moisissures, les blattes, les grains de pollens, divers
insectes (puces, punaises), des larves de Dermestidae, des micro-algues vertes de
type Chlorella, des grains de pollens, et même des protéines humaines. Le chat est
l'un des allergènes les plus puissant, présent dans des particules aéroportées. De
plus, cet allergène est transporté dans les lieux publics, en particulier les écoles, par
les vêtements des possesseurs de chats : il peut alors déclencher des symptômes
chez les allergiques aux chats qui n'oint pas (ou plus) de chats chez eux ! La place
des moisissures, Alternaria alternata en particulier est sous-estimée dans notre pays
; leur rôle pathogène est important en Arizona ou en Australie où Alternaria a
provoqué des asthmes à crises soudaines et graves (5).
Références
1. Platts-Mills TAE. The role of allergens in allergic airway disease. J Allergy Clin Immunol 1998;
101: s364-s366.
2. Kuehr J, Frischer T, Meinert R, Barth R, Forster J, Schraub S, Urbanek R, Karmaus W. Mite
allergen exposure is a risk factor for the incidence of specific sensitization. J Allergy Clin
Immunol 1994 ; 94 : 44-52.
3. de Blay F, Casel S, Spirlet F, Pauli G. Éviction des allergènes : intérêt et limites. Rev fr Allergol
2000 ; 40 : 367-371.
4. Yli-Panual E, Rantio-Lehtimaki A. Birch-pollen activity of settled dust in rural and urban
homes. Allergy 1995 ; 50 : 303-307.
5. 0'Hollaren MT, Yunginger JW, Offord KP. Exposure to an aero-allergen as a possible
precipitating factor in respiratory arrest in young patients with asthma. N Engl J Med 1991 ;
324 : 359-363
Top
34.
http://www.allergique.org/spip.php?article2906
Effets du montelukast sur les symptômes de rhinite chez les patients ayant un
asthme et une rhinite allergique saisonnière. : George Philip ; Anjuli S. Nayak ;
William E. Berger ; Francisque Leynadier ; France Vrijens ; S. Balachandra Dass ;
Theodore F. Reiss
dans Current Medical Research and Opinion Volume : 20 Number : 10 Page : 1549
— 1558
Objectif de l’étude :

Le but de ce travail a été d’évaluer le traitement par montelukast 10 mg par jour pour
traiter une rhinite allergique, chez des patients ayant une rhinite allergique
symptomatique et un asthme actif, durant la saison pollinique.
Méthodologie :

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Il s’agir d’une étude multicentrique portant sur 881 patients (age : de 15 ans à 85 ans),
ayant :
o une sensibilité à des allergènes saisonniers,
o des symptômes de rhinite allergique saisonnière
o et un asthme actif.
Après une période en simple aveugle avec un placebo pendant 3 à 5 jours, les patients ont
été randomisés en 2 groupes :
o l’un avec 10 mg de montelukast (n=415)
o et l’autre groupe avec un placebo (n=416)
pendant 2 semaines, en double aveugle pendant la période de traitement actif.
Objectifs principaux : Le score quotidien de symptômes de rhinite, la moyenne de jours
symptomatiques nasal et de symptômes nocturnes et une appréciation quotidienne
globale par le patient sur une échelle de 0 à 3.
Résultats :
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Le montelukast réduit le score quotidien symptomatique sur le plan nasal avec une
différence entre montelukast et placebo par rapport à la moyenne de - 0.12 (IC95% : -0.18
à -0.06, p<0.001).
Une amélioration identique est observée :
o sur le score quotidien des symptômes nasaux (-0.14, IC95% : -0.21 à -0.07, p<0.001)
o et sur le score symptomatique nocturne (-0.10 [-0.16, -0.04 ; p ≤ 0.001]).
Des améliorations (p<0.05) sont également observées pour :
o les symptômes quotidiens oculaires
o et sur les objectifs secondaires comme les évaluations globales de la rhinite
allergique par les patients et par les médecins ainsi que sur le score de qualité de
vie de la rhino conjonctivite.
L’analyse montre une amélioration des symptômes de rhinite numériquement plus
importante (bien que non statistique) chez les patients ayant un asthme plus sévère au
début de l’étude.
Le montelukast entraîne une amélioration de l’échelle d’évaluation globale de l’asthme par
les patients et par les médecins : la différence en moyenne est de -0.24 (-0.41 à -0.06,
p<0.008), et de -0.17 (-0.33 - -0.01, p<0.037).
De façon similaire, le recours au béta2 mimétique courte durée d’action est réduit sous
montelukast (p<0.005).
Conclusion :

Le montelukast entraîne une amélioration significative des symptômes de la rhinite
allergique, tout en entraînant une amélioration bénéfique de l’asthme, chez des patients
ayant à la fois une rhinite et un asthme.
L'avis du rédacteur :
Dans ce travail multicentrique réalisé pendant la saison pollinique, les auteurs
démontrent que le montelukast réduit la symptomatologie nasale et oculaire,
appréciée aussi bien sur les scores symptomatiques que par les scores de qualité de
vie, tout en réduisant la symptomatologie asthmatique et le recours aux
Béta2mimétiques.
Ce travail est très intéressant et important en pratique quotidienne.
En effet il est maintenant bien admis et démontré que les patients asthmatiques ont
dans plus de 85% des cas une rhinite associée. Méconnaître cette rhinite est un
facteur d’aggravation de l’asthme. N’agir que sur le versant bronchique pour
améliorer la symptomatologie asthmatique serait donc une erreur et il est
indispensable de prendre en charge correctement la rhinite associée avant
d’augmenter la pression thérapeutique au niveau bronchique.
L’idéal est bien entendu de proposer des traitements permettant à la fois de contrôler
la muqueuse nasale et la muqueuse bronchique puisque le mécanisme
physiopathologique sous jacent est le même : une inflammation secondaire post
allergique immédiate.
Le montelukast est le seul antileucotriène disponible actuellement en France. Cette
nouvelle classe thérapeutique potentialise au niveau bronchique l’action des
corticoïdes locaux et a un effet broncho-protecteur en particulier de l’asthme d’effort.
Mais ce médicament administré per os et agissant par voie sanguine devrait agir
également au niveau nasal.
Cette étude démontre qu’il y a bien une action bénéfique avec une réduction
significative des scores symptomatiques de rhinite, de jour comme de nuit, ainsi
qu’une diminution des symptômes oculaires avec une bonne amélioration de la
qualité de vie tout en ayant un effet bénéfique sur l’asthme.
Il s’agit donc d’une molécule permettant un traitement global de la maladie
asthmatique à la fois dans son expression bronchique et dans son expression
nasale.