stic_2011-Samuel

ANNEXE 2
A renvoyer au DRCD, exclusivement par email à [email protected], au plus
tard le 25 octobre à 12h.
Le document sera ensuite envoyé à la DGOS par le DRCD.
TECHNIQUES INNOVANTES COUTEUSES
Hors champ cancérologie
FICHE DE PROPOSITION
D’UNE INNOVATION PAR L’ETABLISSEMENT
Nom de l’établissement : Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
Rang de proposition donné par l’établissement à l’innovation :
Ce rang sera déterminé par le jury interne à l’AP-HP qui se réunira le 27 ou le 28 octobre.
Intitulé de l’innovation proposée : SCORE MULTIPARAMETRIQUE MOLECULAIRE ET
CLINIQUE PERMETTANT UN CHANGEMENT DANS LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS
TRANSPLANTES DU FOIE AVEC UNE AIDE A L’IDENTIFICATION DES CANDIDATS A UN
RETRAIT DES IMMUNOSUPPRESSEURS
L’utilisation chronique d’immunosuppresseurs (IS) chez les patients transplantés hépatiques, bien
que diminuant le risque de rejet, expose ces patients à de sévères effets secondaires incluant
désordres métaboliques divers, néphrotoxicité et apparition de tumeurs malignes. Une étude de
suivi réalisée chez des patients ayant subi une transplantation autre que rénale a montré que le
risque à 5 ans d’insuffisance rénale chronique est compris entre 7% et 21% selon le type
d’organe transplanté, suivi de dialyse et transplantation rénale. L’apparition d’une insuffisance
rénale chronique chez ces patients est associée à une augmentation du risque de décès par un
facteur multiplicatif supérieur à 4. De plus, le risque cumulé d’apparition de cancer est de 10% à
cinq ans, atteignant 42% vingt ans après une transplantation hépatique. Le traitement chronique par
immunosuppresseurs a donc un impact médical et économique important en termes de santé
publique lié au coût du traitement lui-même (environ 12 000€ par patient et par an) mais aussi au
coût des complications induites par ce traitement.
L’induction d’un « état de tolérance » en transplantation, définie cliniquement comme l’acceptation
du greffon sans atteinte fonctionnelle maintenue pendant plusieurs années en l’absence d’un
traitement immunosuppresseur est donc un objectif largement recherché en transplantation. De
multiples stratégies thérapeutiques sont capables d’induire une tolérance allogreffe dans différents
modèles expérimentaux en combinant l’inactivation des cellules T allo- réactives et l’activation des
cellules T régulatrices. Cependant, la plupart des tentatives visant à transposer ces stratégies en
clinique se sont soldées par un échec. Les allogreffes de foie sont uniques dans le domaine de la
transplantation car la survie du greffon à long terme peut être obtenue dans la plupart des modèles
animaux et ce, en l’absence de traitements immunosuppresseurs. Chez l’homme, les allogreffes de
foie sont moins sujettes au rejet que les autres organes et l’état de tolérance après interruption des
immunosuppresseurs apparait plus fréquemment dans le cas de la transplantation hépatique que
dans les autres types de transplantation. En effet, de nombreuses expériences montrent que les
immunosuppresseurs peuvent être complètement retirés chez 20 à 25% des transplantés
hépatiques. Ces patients sont considérés comme ayant développé spontanément une tolérance
opérationnelle à leur greffon.
Différents mécanismes immunologiques semblent à l’origine de cette acceptation spontanée du
greffon hépatique. Cependant, aucun de ces mécanismes n’a été validé chez l’homme. Ainsi,
l’élucidation des mécanismes immunologiques qui sous-tendent cet état de tolérance reste une
question cruciale tant pour mieux appréhender cet état sur le plan clinique que pour identifier et
valider une « signature » correspondant à l’acceptation du greffon sans immunosuppresseurs chez
les patients stables.
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ANNEXE 2
A l’heure actuelle, les procédures de minimisation ou retrait des immunosuppresseurs chez les
patients transplantés hépatiques sont mises en place sur le principe “essai/ erreur”, ce qui expose
environ 80% des patients au risque de rejet et autres complications.
La validation d’une signature permettant d’identifier sur une base rationnelle les patients éligibles
pour un retrait des immunosuppresseurs rendrait les procédures de minimisation beaucoup plus
sûres, comme expliqué dans le schéma ci-dessous :
Current standard of care
L-TolX test: Medical utility
IS
maintenance
Infections, Diabetes, HT, Cancer,
Renal failure
80% of patients
experience
rejection
Empirical
IS withdrawal
IS weaning
L-TolX -
IS maintenance
L-TolX guided IS
withdrawal
L-TolX +
IS weaning
80% of TOL+ patients
are successfully off IS
Le test L-TolX, développé et proposé par la Société TcLand Expression (Nantes, France), est un
test sanguin multiparamétrique de diagnostic moléculaire in vitro destiné à aider à l’identification de
patients transplantés hépatiques ayant une fonction hépatique stable pour lesquels un retrait des
immunosuppresseurs est envisageable.
TcLand expression est une société de biotechnologies issue de l’Institut de Transplantation et de
Recherche en Transplantation (ITERT) du CHU de Nantes (cf. http://www.tcland-expression.com/
pour de plus amples informations) et est spécialisée dans les signatures d’expression génique
caractérisant différents états patho-physiologiques post-greffe (tolérance, rejet aigu, rejet chronique)
en transplantation hépatique et rénale ainsi que différentes maladies auto-immunes (arthrite
rhumatoïde, maladie de Crohn).
Caractère de l’innovation :
Thérapeutique X
Diagnostique X
Organisationnelle □
Autre □
Spécialités ou disciplines concernées par l’innovation (3 au maximum pour la même
innovation) :
Hépatologie / Gastro-Entérologie : Hépatologie
Transplantation
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ANNEXE 2
Si dispositif médical innovant, date du marquage CE : En cours de préparation ; TcLand
Expression prévoit d’obtenir le marquage CE du Kit de prélèvement en Janvier 2011 et du logiciel
d’analyse des données en Avril 2011.
Références d’un PHRC terminé s’il y a lieu (année, titre, coordination, co-investigateurs,
résultats) :
Non applicable
Citer les 3 principaux articles de la littérature internationale répertoriés dans Medline validant
cliniquement l’innovation et attestant son importance clinique (auteurs, titre, revue, année,
tome, pages) :
Minimization of immunosuppression in adult liver transplantation: new strategies and tools.
Londoño MC, López MC, Sánchez-Fueyo A.
Curr Opin Organ Transplant. 2010 Sep 30. [Epub ahead of print] PMID: 20885324 [PubMed - as
supplied by publisher]
Using transcriptional profiling to develop a diagnostic test of operational tolerance in liver transplant
recipients.
Martínez-Llordella M, Lozano JJ, Puig-Pey I, Orlando G, Tisone G, Lerut J, Benítez C, Pons JA,
Parrilla P, Ramírez P, Bruguera M, Rimola A, Sánchez-Fueyo A.
J Clin Invest. 2008 Aug;118(8):2845-57.PMID: 18654667 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Multiparameter immune profiling of operational tolerance in liver transplantation.
Martínez-Llordella M, Puig-Pey I, Orlando G, Ramoni M, Tisone G, Rimola A, Lerut J, Latinne D,
Margarit C, Bilbao I, Brouard S, Hernández-Fuentes M, Soulillou JP, Sánchez-Fueyo A.
Am J Transplant. 2007 Feb;7(2):309-19.PMID: 17241111 [PubMed - indexed for MEDLINE]
An appraisal of tolerance in liver transplantation.
Lerut J, Sanchez-Fueyo A.
Am J Transplant. 2006 Aug;6(8):1774-80. Review. PMID: 16889539 [PubMed - indexed for
MEDLINE]
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ANNEXE 2
Affection concernée et présentation de la proposition d'innovation :
Le test L-TolX est un test sanguin multiparamétrique de diagnostic moléculaire in vitro destiné à
aider à l’identification de patients transplantés hépatiques ayant une fonction hépatique stable pour
lesquels un retrait des immunosuppresseurs est envisageable. Ce test est basé sur la mesure des
niveaux d’expression (ARNm) d’un groupe de gènes (signature) dans un échantillon sanguin. Ce
test met en œuvre les technologies de Reverse Transcription et PCR quantitative en temps réel. Les
données issues de la qPCR sont analysées par un logiciel et converties via un algorithme en un
résultat qualitatif qui est communiqué au clinicien afin de l’aider à identifier les patients transplantés
hépatiques éligibles pour un retrait des immunosuppresseurs, en complément des facteurs cliniques
biochimiques et pathologiques.
Nombre de malades pour la France entière susceptibles de bénéficier de l’innovation en
une année (population cible) :
En France, le nombre actuel de transplantation hépatique est d’environ 1000 par an (environ 5000
en Europe par an). La population cible du test L-TolX est une population de patients transplantés
hépatiques, adultes et ayant été transplantés depuis au moins 3 ans. Sur cette base, on estime
qu’en France, entre 120 et 200 pts pourraient bénéficier de cette innovation (entre 800 et 1000
patients en Europe) les premières années.
En l’absence de l’innovation, technique, traitement
ou méthode de référence,
actuellement utilisés dans la même indication ?
Il n’existe à ce jour aucune méthode de référence (ni de combinaisons de paramètres biochimiques,
cliniques et/ou histo-pathologiques) susceptible d’identifier les patients transplantés hépatiques chez
qui un retrait des immunosuppresseurs peut être envisagé. A l’heure actuelle, les procédures de
retrait des immunosuppresseurs chez les patients transplantés hépatiques sont mises en place sur
le principe “essai/ erreur”, ce qui expose environ 80% des patients au risque de rejet et autres
complications (cf. schéma ci-dessus).
Le test L-TolX, développé et proposé par la Société TcLand Expression, est un test sanguin
multiparamétrique de diagnostic moléculaire in vitro destiné à aider à l’identification de patients
transplantés hépatiques ayant une fonction hépatique stable pour lesquels un retrait des
immunosuppresseurs est envisageable.
Bénéfice attendu en termes d’amélioration de l’état de santé pour le patient du fait de la
mise en œuvre de l’innovation, en particulier par rapport à la technique, traitement ou
méthode de référence :
Les bénéfices attendus en termes d’amélioration de l’état de santé du patient dû fait, d’une bonne
identification des patients candidats à un retrait des traitements immunosuppresseurs, seraient:
une diminution des problèmes néphrologiques, cardiovasculaires et autres (survenue de
maladies auto-immunes, cancers) à moyen et long terme, ayant un impact médical et
économique considérable pour le système de santé ;
- ainsi qu’une amélioration de la qualité de vie du patient et cela sans risque additionnel de
rejet du greffon hépatique.
L’évaluation des bénéfices attendus médicaux et pharmaco-économiques sera déterminée par la
réalisation d’un essai multicentrique, international, randomisé, incluant la participation de centres de
recherche clinique français et européens.
De plus, l’ estimation du coût (annuel) de l’innovation pour un patient se situe entre 1 500
et 2 500 euros, en fonction de la fréquence de réalisation du test. Ce coût étant à rapprocher
des économies générées chez les patients identifiés :
- directes pour l’arrêt des traitements chez les patients opérationnellement tolérants ;
et indirectes pour les effets secondaires évités (néphrotoxicité, cancers, maladies autoimmunes, insuffisance rénale terminale avec dialyse et transplantation). Cette
innovation de médecine personnalisée est porteuse d’amélioration de la prise en
charge médicale, de bénéfice médical pour le patient et d’économies de santé.
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ANNEXE 2
Travaux éventuels sur l’innovation en cours d’élaboration par des sociétés savantes
françaises ou européennes. Citer les organismes concernés, les travaux et si possible
les références.
-Reprogramming the Immune System for Establishment of Tolerance (RISET):
RISET est un projet européen multinational financé par la commission européenne au sein du ‘Sixth
Framework Programme’ (FP6), avec pour objectif de traduire les progrès de recherche en recherche
clinique et développement industriel. (Cf. http://www.risetfp6.org/)
Nom et fonction de la personne ayant rédigé la proposition :
Professeur Didier Samuel,
Praticien hospitalier
Téléphone : 01 45 59 34 03
e-mail :[email protected]
Noms des responsables d’équipes de l’établissement possédant l’expérience de l’innovation
Nom
Didier Samuel
Fonction
Praticien hospitalier
Spécialité
Hépatologie
Service
Centre Hépato-Biliaire
Hôpital Paul-Brousse
94804 Villejuif Cedex
Nombre de malades ayant déjà bénéficié de l’innovation dans l’établissement : Aucun
Année de début de l’activité innovante : 2009
Code(s) CIM 10 du diagnostic se rapportant à l’innovation (s’il existe) : Non applicable
Code CCAM de l’acte de référence faisant l’objet d’une innovation (s’il existe) :
*Code CCAM pour les examens biochimiques (AST, ALT, GGT, Phosphatases Alcalines,
Bilirubine Totale, Directe et Indirecte) : 20B, 10B, 10B, 12B (codes non trouvés pour dosage
bilirubine directe et indirecte).
*Code CCAM pour la biopsie hépatique : HLHB 001 ou HLHH 001 ou HLHH 005 ou HLHJ 003
(en fonction de la pratique clinique et du niveau d’équipement de l’hôpital concerné)
*Code CCAM pour l’examen clinique (consultation) du patient : CS
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ANNEXE 2
*Cependant, il est possible que certains patients soient suivis en hôpital de jour avec un code GHM
(suivi de greffe foie/pancréas de niveau 1) : 07M121.
NB/ Comme mentionné précédemment, il n’existe à ce jour aucune méthode de référence (ni de
combinaisons de paramètres biochimiques, cliniques et/ou histo-pathologiques) susceptible
d’identifier les patients transplantés hépatiques chez qui un retrait des immunosuppresseurs pourrait
être envisagé, d’où l’intérêt de l’innovation proposée, destinée à guider le clinicien dans la prise en
charge de ces patients, en complément des facteurs cliniques, biochimiques et histo-pathologiques.
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