66_AE0_calpaine RMGH FINAL

Dystrophie musculaire des ceintures de type 2A : rapport d’une nouvelle mutation du gène
CAPN3 chez un patient syrien.
Eliane Chouery 1, Martin Krahn 2, J. Andoni Urtizberea 3, Rafaelle Bernard 2, Nicolas Levy 2,
André Mégarbané,1
1 Unité de Génétique Médicale et laboratoire associé INSERM à l’Unité UMR_S 910.
Faculté de Médecine, Université Saint-Joseph, Beyrouth, Liban.
2 Departement de genetique médicale, Hopital de la Timone et INSERM UMR_S 910,
Marseille, France.
3 Centre de Référence neuromusculaire GNMH, Hôpital Marin, APHP, 64500 Hendaye,
France.
* Correspondance:
André Mégarbané, M.D., Ph.D. Unité de Génétique Médicale. Faculté de Médecine,
Université Saint-Joseph. 42, rue de Grenelle. 75007 PARIS, FRANCE
Fax: [phone] ; E-mail: [email protected].lb

Résumé :
Le cas d’un jeune homme syrien âgé de 19 ans et atteint de dystrophie musculaire des ceintures
de type 2A est rapporté ici. Les premiers signes remontent à l’âge de 4 ans avec une accélération
franche du déficit musculaire vers l’age de 16 ans. Lors de l’examen clinique à l’âge de 19 ans,
un déficit musculaire très net au niveau des fixateurs d’omoplate, des fléchisseurs de coude et
des psoas-iliaque et des muscles ischio-jambiers, un signe de Gowers positif ainsi qu’un signe du
tabouret étaient notés. Le patient arrivait difficilement à étendre et lever les bras et à monter les
escaliers. Le taux des créatine-phosphokinases était près de 15 fois supérieur à la normale.
L’étude du gène CAPN3 a permis de mettre en évidence une nouvelle variation de séquence à
l’état homozygote dans l’intron 21 : c.2264-3C>A, localisée à proximité du site accepteur
d’épissage. L’analyse bio-informatique de cette mutation a prédit un effet délétère sur l’épissage
normal par altération du site accepteur d’épissage de l’intron 21. Il s’agit ainsi du premier cas de
LGMD 2A prouvée en biologie moléculaire chez un patient syrien.
Mots-Clés : Calpainopathie, Muscle, Myopathie, LGMD 2A

Abstract:
A young Syrian man aged 19 years with a Limb-Girdle Muscular Dystrophy (LGMD) type 2A is
reported. The story of his illness began at age 4 years with a surge of muscle weakness around
the age of 16. At clinical examination, a muscle weakness mostly at the scapulae fixers, elbow
flexors and iliopsoas and hamstring muscles is noted. He had a positive Gowers sign and a
positive sign of the stool. He had difficulties to extend and raise his arms and to climb stairs. The
CPK was almost 15 times higher than normal. The CAPN3 gene study has highlighted a new
sequence variation at the homozygous state in intron 21: c.2264-3C> A, located near the splice
acceptor site. The bioinformatics analysis of this mutation predicted a deleterious effect on the
normal splice acceptor site of intron 21. This is the first patient described from Syria with a
LGMD2A.
Mots-Clés : Calpainopathie, Muscle, Myopathie, LGMD 2A

Introduction
Les dystrophies musculaires des ceintures (LGMD pour Limb-girdle muscular
dystrophy en langue anglaise) constituent un groupe de maladies neuromusculaires qui affectent
essentiellement les muscles volontaires situés autour des épaules et de la région pelvienne, et
plus rarement les muscles du coeur et de l’appareil respiratoire (Richard et al., 1997). La
prévalence dans le monde serait de 1/15.000 à 1/123.000. Mais il existe de grandes variations
géographiques (van Der Koi et al., 1996).
L’âge de leur manifestation clinique, leur gravité, le rythme de progression, ainsi que leur mode
de transmission varient d’un type de maladie à l’autre dépendamment du gène impliqué. A ce
jour, 22 gènes semblent être responsable de LGMD, dont 18 sont déjà identifiés.
(http://www.musclegenetable.org/).
Il existe deux modes de transmission de la maladie : le mode autosomique dominant
(LGMD 1) avec 7 sous-types différents et le mode autosomique récessif (LGMD 2) regroupant
14 types différents. Ces dernières sont de loin les plus fréquentes. Le type 2A (OMIM 253600)
est le plus fréquent des LGMD autosomiques récessives, représentant selon les études et les
populations concernées, jusqu’à 40% de l’ensemble des LGMD. La LGMD 2A ou
calpainopathie primaire est dûe à des mutation du gène CAPN3 situé sur le chromosome 15 en
q15.1-q21.1 (OMIM 114240). Ce gène comporte 2466 paires de bases, réparties en 24 exons
codant l’enzyme protéolytique calpaïne 3 (protéine activée par le calcium de type 3)
(Baghdiguian et al., 1999 ; Richard et al., 1995). Plus de 300 mutations du gène CAPN3 ont ete
rapportées à ce jour (Blasquez et al., 2008).
Nous rapportons le premier patient syrien atteint de dystrophie de type 2A avec mutation
prouvée du gène CAPN3.

Matériels et Méthodes
Patients
K.A. est un jeune homme de 21 ans habitant Damas, la capitale de la Syrie. Il est le plus
âgé de la fratrie. Ses parents sont cousins au 1er degré. Il a un autre frère cadet de deux ans plus
jeune, en parfaite santé. Il n’existe pas d’antécédents neuromusculaires dans la famille.
L’histoire de sa maladie remonte à l’âge de 4 ans quand le patient commence à se
plaindre de douleurs articulaires et que ses parents notent un certain degré de faiblesse
musculaire. Ce n’est qu’à l’âge de 16 ans que l’augmentation rapide du déficit musculaire amène
le patient à re-consulter. Un diagnostic de myopathie de Becker est alors évoqué alors mais
aucune investigation étiologique spécifique n’est entreprise à l’exception du taux des CPK.
Le patient est vu par nous à l’âge de 19 ans, consultant pour un deuxième avis concernant
sa myopathie. Assez corpulent, sa marche était dandinante. Le patient arrivait difficilement à
étendre et lever les bras et à monter les escaliers. L’examen neurologique a permis de déceler un
déficit musculaire très net au niveau des fixateurs d’omoplate (donnant un aspect de scapula
alata), des fléchisseurs de coude et des psoas-iliaque. Les muscles ischio-jambiers étaient eux
aussi atteints comparativement aux quadriceps. Des rétractions étaient présentes seulement au
niveau des tendons d’Achille. Le Gowers était positif ainsi que le signe du tabouret. Les CPK
étaient à près de 15 fois supérieures à la normale.
Etude moléculaire