Synthèse de dérivés indoliques agissant sur l

Synthèse de dérivés indoliques agissant sur l’épissage alternatif
nouvelle approche thérapeutique de l’amyotrophie spinale
Equipe SMITh
encadrants: B. Joseph, G. Fournet
Les amyotrophies spinales proximales sont un groupe de maladies héréditaires qui se
caractérisent par une faiblesse musculaire liée à une paralysie plus ou moins
importante, et par une fonte ou « atrophie » des muscles de la racine des membres,
c’est-à-dire des hanches, des épaules (muscles dits « proximaux »), ainsi que des
muscles du tronc. Ces affections sont dues à la dégénérescence des cellules nerveuses
qui stimulent et commandent ces muscles (les motoneurones). L’amyotrophie spinale
est une maladie génétique, c’est-à-dire qu’elle est due à l’altération (mutation) ou à
l’absence (délétion) d’un gène. Il s’agit du gène nommé SMN1. En fait, ce gène
défectueux n’est pas capable de donner les bonnes informations pour produire une
protéine appelée SMN (protéine de « survie du motoneurone »). La protéine SMN est
par conséquent déficiente, et le bon fonctionnement des motoneurones, ou neurones
moteurs, est alors impossible.
Des molécules de faible poids moléculaire sont susceptibles de réparer le gène
défaillant en agissant sur l’épissage alternatif du mRNA et ainsi traiter les symptômes
de cette maladie. En collaboration avec l’Université de Genève – Ecole des Sciences
Pharmaceutiques (Prof. L. Scapozza, Dr Amparo Garcia-Lopez), un produit naturel
indolique marin PK4C9 a été identifié comme un modulateur positif de l’épissage
alternatif.
L’étudiant de M2 réalisera une étude de relation-structure activité sur le composé
PK4C9 pour accéder à de nouveaux dérivés susceptibles de présenter des activités
biologiques supérieures au produit de référence.
Chimie développée lors du stage
 Hétérocycles aromatiques (indole,….)
 Réaction anionique
 Couplage catalysé par les métaux de transition
 Fluor
Benoît JOSEPH, ICBMS – SMITh ([email protected])