Dystrophies musculaires du gène à la pathologie
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Dystrophies musculaires du gène à la pathologie Matecki stefan Laboratoire de Physiologie des interations, EA 701, Montpellier, France. Introduction Maladies génétiques hétérogènes Perte intégrité de la Fibre musculaire Perte de la force de contraction et de l ’endurance Variation de calibre Infiltration de cellules inflammatoires, TC et tissu adipeux Noyaux centro-nucléaires normal Peu évoluée Très évoluée Fragilisation de la membrane Nécrose Perte tissu musculaire actine Tropomyosine Protéines intervenant dans l ’optimisation de l ’interaction: Actine/myosine/troponine/tropomyosine Siège d ’anomalie de structure: 29 loci différents: 34 pathologies musculaires différentes: âge de début degré de sévérité mode de transmission groupe de muscles principalement atteint Myopathie De Duchenne De Boulogne • Récessive, lié à l ’X, 1 sur 3500 naissance masc. • atteinte dégénérative des muscles de tout l ’organisme remplacement par tissu conjonctif et graisse • Atteinte cérébrale et cardiaque • Débute vers 3-5 ans, perte de la marche 9-11 ans, décès vers 20 ans (70% respiratoire, 30% cardiaque) • Gène DMD Ô Protéine (427 kDa): Dystrophine Laminine Merosin e dystrophine Matrice extra cellulaire et protéines Dystroglycans Sarcoglycan s α 156 25 β 35γ β 43 43 α δ Sarcospan ε 4 35 5 25 5 0 Dystrophine β α Actine Cytoskeleton Le système Syntrophines α-Dystrobrevine associées Laminin Merosin Extracellular Matrix Dystroglycans Sarcoglycans Biglycan 125 α 156 25 C a v-3 v -3 β 43 γ β 35 43 δ 35 α Sarcospan ε 45 25 A Q P 4 50 Dystrophin α β Actin nNOS Cytoskeleton Syntrophins nNOS Fragilisation de la membrane plasmique dans la DMD Déficience en dystrophine Normale Régulation du taux de NO: flux sanguin Régulation du taux de NO: flux sanguin NO et stress oxydant dans la FM Arginine NOS • NO ↑ Stress oxydant NO2 + • Mitochondrie • NO2 + OH Leucocyte Xanthine ONOO • Hemoglobine Myoblobine O2- Extracellulaire Collagène-VI Laminine-2 Dystroglycanes Sarcoglycanes Cavéoline-3 Cavéoline-3 Intracellulaire Filamine D Dysferline Dystrobrevine Dystrophine Actine Myotiline Télétonine Titine Calpaine-3 Filamine C Calpaine-3 Actine Myosine Disque Z Disque Z Sarcomère - C av eo li n e 3 Laminines Extra cellulaire D ys fe rl in e LGMD 2C LGMD 2D LGMD 2E LGMD 2F Dystroglycanes Sarcoglycanes Sarcospan LGMD 2B C F D E LGMD 1C Dystrophine LGMD 2H Titine F-Actine LGMD 2J Téléthonine Noyau LGMD 2G Emerine LGMD 1B Lamine-A/C Myotiline LGMD 1A nNOS TRIM32 LGMD 2A Syntrophines Calpaine-3 Dystrobrevine FKRP LGMD 2I LGMD 2E LGMD 2F CMD Myoclon α us Dystonia β 4q12 δ ε 5q33 ζ 7q21-22 et β 8p22 12p11 6q2223 Merosine LGMD 2C Sarcospane Sarcoglycanes γ α ζζ β ε 35 4 5δ β γ 3 54 33 5 Dystrophine Dystroglycanes 156 α2 α β 1α 17q21 Xp2 1 8q11 2p25 β1 α Dystrobrevines Duchenne- α γ2 Syntrophines 13q12 Becker γ1 43 505 nNOS LGMD 2D 3p21 F-actine β α 2p22 18q1 β2 16q22-23 8q23-24 20q11 Distribution des prédominantes faiblesses musculaires DMD / BMD Distal FSH LGMD ( Philips et al., Am J Respir Crit Care Med 160:198-202, 1999) Approche thérapeutique dans la DMD Faiblesse progressive des muscles squelettiques et remplacement par du tissu conjonctif et de la graisse Approche spécifique • Greffe de cellule • Thérapie génique • Surexpression d ’utrophine Approche non spécifique • Corticoide • Androgene • Reentrainement L’outil: Adenovirus recombinant Séquence d’encapsidation Séquence d’ insertion Gène candidat pour insertion Promoteur spécifique du muscle CD4 Dystrophine 4 14 10 Hertz 100 Hertz Strength in N/cm2 12 10 Mdx non traitées 8 6 Mdx injectées 4 % Force Deficit (normalized to pic stress) 16 3 ** p=0.001 2 1 2 0 0 0 Force 1 2 3 4 5 Contraction Number Résistance au stress mécanique
