Plavix_

1) aterte du laboratoire et modification de la fiche vidal du Plavix® (clopidogrel) en 2009 : Efficacité réduite par
les IPP. Le clopidogrel est un antiagrégant plaquettaire utilisé en prévention des évènements thrombotiques artériels.
Il doit être métabolisé par le CYP2C19 pour être biologiquement actif. Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
nhibant l'activité du CYP2C19 diminueraient l'efficacité du clopidogrel (en empêchant la formation de son métabolite
actif). Cette interaction étant documentée par des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques avec
l'oméprazole,
l'Afssaps en accord avec 'EMEA, les laboratoires Sanofi-Aventis et BMS :
- informe du risque d'interaction clopidogrel/IPP ;
- recommande, sauf nécessité absolue, d'éviter de prescrire un IPP (ou tout autre inhibiteur du CYP2C19) aux
patients prenant du clopidogrel et de privilégier dans ces situations d'autres antiacides (anti H2 en dehors de la
cimétidine) ;
- rappelle les interactions potentielles entre le clopidogrel et d'autres médicaments inhibant le CYP2C19
(voriconazole, ciprofloxacine, carbamazépine, oxcarbazépine, fluvoxamine..).
2) études d'impact en 2010 : Interaction clopidogrel (Plavix®) et inhibiteurs de la pompe à protons : enfin des études
cliniques. plusieurs publications récentes ont évoqué le risque de diminution de l'efficacité du clopidogrel lorsqu'il était
associé à un inhibiteur de la pompe à protons (IPP). En effet, le clopidogrel est une prodrogue, qui nécessite d'être
métabolisé par le cytochrome P450 2C19 pour être actif. Or, certains IPP, comme l'oméprazole, le lansoprazole, le
rabéprazole et l'ésoméprazole, inhibent l'activité de ce cytochrome, entraînantune diminution possible de l'activité du
lopidogrel. En 2009, le Comité européen du médicament a donc informé les prescripteurs que la prise concomitante
du clopidogrel et d'un IPP devait être évitée, sauf en cas de nécessité absolue. Cependant, ces données n'étaient
fondées que sur des études cinétiques….
a) La première étude, rétrospective, a évalué le risque de récidive d'infarctus du myocarde à 1 an, chez des patients
ayant bénéficié d'une intervention coronaire per-cutanée pour infarctus un myocarde avec pose de stent et traités par
clopidogrel au moment de la sortie.
5 794 patients ont été inclus entre janvier 2003 et janvier 2008. Parmi eux, 4 425 (76%) étaient traités par clopidogrel
seul et 1 369 (24%) traités par clopidogrel et IPP. Dans l'année suivante, 16% (n=693) des patients traités par
clopidogrel seul avaient été réadmis pour un infarctus du myocarde contre 26% (n=356) de ceux traités par
clopidogrel et IPP, soit un risque de récidive de +78% (OR 1.78 [1.55-2.07]) chez les patients traités par
clopidogrel et IPP. La plupart des patients recevaient de l'ésoméprazole (45%) ou du pantoprazole (42%), mais les
faibles effectifs n'ont pas permis d'évaluer si l'effet différait en fonction de l'IPP utilisé. Cette étude rétrospective, qui
ne prend pas en compte les variables modifiant le risque d'infarctus du myocarde et/ou la décision de prescrire un
IPP, doit être interprétée avec prudence.
Clin Cardiol 2010;33:168-71
b) La deuxième étude, également rétrospective, a évalué le risque de réhospitalisation à 1 an, chez des patients
ayant été hospitalisés pour infarctus du myocarde ou pose de stent et traités par clopidogrel et IPP au moment de la
sortie. Chacun des 1033 patients inclus a été apparié à 1 témoin hospitalisé pour la même raison et ayant les mêmes
caractéristiques (y compris les facteurs de risque cardiovasculaire) mais traité par clopidogrel seul. A un an, le risque
de réhospitalisation pour infarctus du myocarde ou pose de stent est augmenté de 64% (HR 1.64 [1.16-2.32]) chez
les patients traités par clopidogrel et IPP par rapport à ceux traités par clopidogrel seul. L'analyse en sous groupe
confirme l'effet du pantoprazole, dont l'association au clopidogrel double le risque de réhospitalisation (HR 1.91 [1.19-
3.06]), mais n'a pas pu l'être pour les autres IPP, les effectifs étant insuffisants.
Même si la méthode d'appariement utilisée dans cette étude permet de diminuer les biais méthodologiques, son
niveau de preuve n'est pas celui d'un essai clinique. Mais ces 2 études vont dans le sens d'une diminution de
l'efficacité du clopidogrel lorsqu'il est associé au pantoprazole qui, à la différence de l'oméprazole, du lansoprazole,
du rabéprazole et de l'ésoméprazole, ne modifierait pas l'activité du cytochrome 2C19. Si l'effet délétère de
l'association de cet IPP au clopidogrel était confirmé, un autre mécanisme d'action serait à évoquer.
Arch Intern Med 2010 ;170 :704-10
3) des données épidémiologiques ; suggèrent une Augmentation du risque d'évènement cardiaque avec les
inhibiteurs de la pompe à protons seuls, même sans clopidogrel
La controverse portant sur les effets délétères des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) lorsqu'ils sont associés
au clopidogrel étant toujours d'actualité, ces auteurs ont réalisé une étude est réalisées afin de confirmer ou non
cet effet. ont été suivi tous les patients hospitalisés pour infarctus du myocarde au Danemark entre 2000 et 2006 et
ont estimé le risque de mort cardiovasculaire ou de ré-hospitalisation pour infarctus du myocarde ou AVC dans
l'année suivant l'infarctus.
Parmi les 56 406 patients inclus, 24 704 (43,8 %) ont eu une prescription de clopidogrel dans les 30 jours suivant la
sortie, parmi lesquels 6 753 (27,3 %) ont eu au moins une prescription d'IPP dans l'année suivant la sortie. Les
patients traités par clopidogrel étaient plus jeunes, plus souvent des hommes et avaient plus souvent bénéficié d'une
intervention coronaire percutanée que ceux non traités. Les patients traités par IPP étaient plus âgés, plus souvent
des femmes et avaient plus souvent des médicaments et des comorbidités associées que ceux non traités par IPP.
Dans l'année suivant l'inclusion, 9 137 patients (16,2 %) sont décédés d'un problème cardiovasculaire ou ont été
réhospitalisés pour infarctus ou AVC.

Chez les patients traités par IPP seul (sans clopidogrel) le risque de récurrence d'évènement cardiaque dans l'année
est de 1,29 [1,21-1,37], identique à celui des patients traités par clopidogrel et IPP (OR 1,29 [1,17-1,42]). Après
ajustement sur les covariables, l'association IPP et clopidogrel augmente le risque d'évènement (OR 1,35
[1,22-1,50]) par rapport au clopidogrel seul, mais ce risque est supérieur en cas de traitement par IPP seul (sans
clopidogrel) (OR à 1,43 [1,34-1,53].
Cette étude conclut, à l'absence d'effet délétère des IPP sur l'efficacité du clopidogrel. mais En revanche, elle
évoque une augmentation du risque de récurrence d'évènement cardiaque chez les patients traités par IPP,
indépendamment de l'utilisation du clopidogrel.
Annals of Internal Medicine 2010;153 :378-86
1) Plavix® (clopidogrel) : Efficacité réduite par les IPP. Le clopidogrel est un antiagrégant plaquettaire utilisé en prévention des
évènements thrombotiques artériels. Il doit être métabolisé par le CYP2C19 pour être biologiquement actif. Les inhibiteurs de la
pompe à protons (IPP) nhibant l’activité du CYP2C19 diminueraient l’efficacité du clopidogrel (en empêchant la ormation de son
métabolite actif). Cette interaction étant documentée par des études harmacocinétiques et pharmacodynamiques avec
l'oméprazole, l’Afssaps en accord avec ’EMEA, les laboratoires Sanofi-Aventis et BMS :
- informe du risque d’interaction clopidogrel/IPP ;
- recommande, sauf nécessité absolue, d’éviter de prescrire un IPP (ou tout autre inhibiteur du
CYP2C19) aux patients prenant du clopidogrel et de privilégier dans ces situations d'autres antiacides (anti H2 en dehors de la
cimétidine) ;
- rappelle les interactions potentielles entre le
clopidogrel et d’autres médicaments inhibant le
CYP2C19 (voriconazole, ciprofloxacine,
carbamazépine, oxcarbazépine, fluvoxamine..).
Laboratoires Sanofi-Aventis-BMS - 29 octobre
2009
Interaction clopidogrel (Plavix®) et inhibiteurs de la pompe à protons : enfin des
études cliniques. plusieurs publications récentes ont évoqué le risque de diminution de l'efficacité du clopidogrel lorsqu'il était
associé à un inhibiteur de la pompe
à protons (IPP). En effet, le clopidogrel est une prodrogue, qui nécessite d’être métabolisé par le cytochrome P450 2C19 pour
être actif. Or, certains IPP, comme l’oméprazole, le
lansoprazole, le rabéprazole et l’ésoméprazole, inhibent l’activité de ce cytochrome, entraînantune diminution possible de
l’activité du lopidogrel. En 2009, le Comité européen du
médicament a donc informé les prescripteurs que la prise concomitante du clopidogrel et d’un
IPP devait être évitée, sauf en cas de nécessité absolue. Cependant, ces données n’étaient
fondées que sur des études cinétiques….
2) La première étude, rétrospective, a évalué le risque de récidive d'infarctus du myocarde à 1 an, chez des patients ayant
bénéficié d'une intervention coronaire per-cutanée pour infarctus un myocarde avec pose de stent et traités par clopidogrel au
moment de la sortie.
5 794 patients ont été inclus entre janvier 2003 et janvier 2008.
Parmi eux, 4 425 (76%) étaient traités par clopidogrel seul et 1 369 (24%) traités par clopidogrel et IPP.
Dans l'année suivante, 16% (n=693) des patients traités par clopidogrel seul avaient été réadmis pour un infarctus du myocarde
contre 26% (n=356) de ceux traités par clopidogrel et IPP, soit un risque de récidive de +78% (OR 1.78 [1.55-2.07]) chez les
patients traités par clopidogrel et IPP.
La plupart des patients recevaient de l'ésoméprazole (45%) ou du pantoprazole (42%), mais les faibles effectifs n'ont pas
permis d’évaluer si l’effet différait en fonction de l’IPP utilisé. Cette étude rétrospective, qui ne prend pas en compte les
variables modifiant le risque d'infarctus du myocarde et/ou la décision de prescrire un IPP, doit être interprétée avec prudence.
Clin Cardiol 2010;33:168-71
3) La deuxième étude, également rétrospective, a évalué le risque de réhospitalisation à 1 an, chez des patients ayant été
hospitalisés pour infarctus du myocarde ou pose de stent et traités par clopidogrel et IPP au moment de la sortie.
Chacun des 1033 patients inclus a été apparié à 1 témoin hospitalisé pour la même raison et ayant les mêmes caractéristiques
(y compris les facteurs de risque cardiovasculaire) mais traité par clopidogrel seul.
A un an, le risque de réhospitalisation pour infarctus du myocarde ou pose de stent est augmenté de 64% (HR 1.64
[1.16-2.32]) chez les patients traités par clopidogrel et IPP par rapport à ceux traités par clopidogrel seul.
L’analyse en sous groupe confirme l’effet du pantoprazole, dont l’association au clopidogrel double le risque de réhospitalisation
(HR 1.91 [1.19-3.06]), mais n’a pas pu l'être pour les autres IPP, les effectifs étant insuffisants.
Même si la méthode d’appariement utilisée dans cette étude permet de diminuer les biais méthodologiques, son

niveau de preuve n’est pas celui d’un essai clinique. Mais ces 2 études vont dans le sens d’une diminution de l’efficacité du
clopidogrel lorsqu’il est associé au pantoprazole qui, à la différence de l’oméprazole, du lansoprazole, du rabéprazole et de
l’ésoméprazole, ne modifierait pas l’activité du cytochrome 2C19. Si l'effet délétère de l’association de cet IPP au
clopidogrel était confirmé, un autre mécanisme d'action serait à évoquer.
Arch Intern Med 2010 ;170 :704-10
4) Augmentation du risque d'évènement cardiaque avec les inhibiteurs de la pompe à protons seuls, même sans
clopidogrel !
La controverse portant sur les effets délétères des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) lorsqu'ils sont associés au
clopidogrel étant toujours d’actualité, ces auteurs ont réalisé une nième étude afin de confirmer ou non cet effet. Ils ont
suivi tous les patients hospitalisés pour infarctus du myocarde au Danemark entre 2000 et 2006 et ont estimé le risque de mort
cardiovasculaire ou de ré-hospitalisation pour infarctus du myocarde ou AVC dans l'année suivant l'infarctus.
Parmi les 56 406 patients inclus, 24 704 (43,8 %) ont eu une prescription de clopidogrel dans les 30 jours suivant la sortie,
parmi lesquels 6 753 (27,3 %) ont eu au moins une prescription d'IPP dans l'année suivant la sortie. Les patients traités par
clopidogrel étaient plus jeunes, plus souvent des hommes et avaient plus souvent bénéficié d'une intervention coronaire
percutanée que ceux non traités. Les patients traités par IPP étaient plus âgés, plus souvent des femmes et avaient plus
souvent des médicaments et des comorbidités associées que ceux non traités par IPP.
Dans l'année suivant l'inclusion, 9 137 patients (16,2 %) sont décédés d'un problème cardiovasculaire ou ont été réhospitalisés
pour infarctus ou AVC.
Chez les patients traités par IPP seul (sans clopidogrel) le risque de récurrence d'évènement cardiaque dans l’année est de
1,29 [1,21-1,37], identique à celui des patients traités par clopidogrel et IPP (OR 1,29 [1,17-1,42]).
Après ajustement sur les covariables, l’association IPP et clopidogrel augmente le risque d'évènement (OR 1,35 [1,22-
1,50]) par rapport au clopidogrel seul, mais ce risque est supérieur en cas de traitement par IPP seul (sans clopidogrel) (OR
à 1,43 [1,34-1,53].
Cette étude conclut, s’il en était encore besoin, à l’absence d’effet délétère des IPP sur l’efficacité du clopidogrel.
En revanche, elle évoque une augmentation du risque de récurrence d'évènement cardiaque chez les patients traités par IPP,
indépendamment de l'utilisation du clopidogrel. Les auteurs, très critiques vis-à-vis de leurs résultats, les expliquent par la non
prise en compte dans l’analyse de plusieurs facteurs confondants associés à la fois à la prescription d’un IPP (tabagisme, IMC
élevé,…) et au risque de récurrence d'évènement cardiaque.
Annals of Internal Medicine 2010;153 :378-86