Thérapie antiplaquettaire pour ACS au Royaume

Thérapie antiplaquettaire pour ACS au Royaume-Uni
Dr. Storey: Nous en savons désormais beaucoup sur le rôle du récepteur plaquettaire
P2Y12 dans le secteur de la biologie plaquettaire. Nous savons qu’il joue ce rôle très
puissant d’amplification de toutes les réponses plaquettaires. C’est la raison pour
laquelle il s’agit d’une si bonne cible pour les médicaments, afin de l’inhiber et
d’empêcher la thrombose en conséquence. P2Y12 amplifie l’agrégation de plaquettes en
éléments tels que l’ADP et autres agents d’activation, et il joue également un rôle de
promotion de coagulant de plaquette, de production de prothrombine et de sécrétion de
médiateurs inflammatoires. Tous ces facteurs expliquent donc pourquoi P2Y 12 s’est
avéré une si bonne cible.
Par ailleurs, ce que nous savons aussi désormais en termes de blocage de ce
récepteur, c’est que plus nous le bloquons, plus l’effet que nous avons sur la fonction
plaquettaire est prononcé, et c’est associé à un effet plus important en termes de
réduction de la thrombose artérielle. Nous avons clairement appris que des niveaux
élevés de blocus du P2Y12 sont nécessaires pour garantir un risque moins élevé de
thrombose dans les conditions à risque élevé de thrombose d’endoprothèse, telles que
le syndrome coronarien aigu. Nous disposons désormais de tout un maillage
d’évidences qui soutiennent cette déclaration. Nous avons en main des études
observationnelles qui montrent que les patients qui ont une réponse pharmacodynamique faible au clopidogrel courent un risque plus élevé de thrombose
d’endoprothèse. Nous savons à cause de l’étude TRITON que le prasugrel, administré
au moment de l’intervention coronarienne percutanée (PCI), est beaucoup plus effectif
comparé au clopidogrel 300mg, pour empêcher une thrombose d’endoprothèse liée à
des niveaux élevés de métabolites qui inhibent le récepteur P2Y12.
Nous savons aussi à cause de PLATO qu’avec les niveaux constamment élevés de
P2Y12 que nous obtenons avec le ticagrelor, qui ne demande pas la conversion
métabolique en forme active, nous observons aussi cette réduction constante de
thrombose d’endoprothèse comparée au clopidogrel. Donc, cette vaste plage
d’évidences nous indique que nous visons le bon but, en termes de réduction de la
thrombose d’endoprothèse et autres évènements ischémiques. Nous savons aussi
qu’en raison du rôle du P2Y12 dans la fonction plaquettaire, l’inhibition de ce récepteur
augmente les effets sur l’hémostase, de sorte qu'il existe une tendance à observer plus
de saignement lorsque nous bloquons ce récepteur à un haut niveau. Il peut se produire
des différences en termes de résultats cliniques lorsque nous utilisons un agent
réversible tel que le ticagrelor, c’est pourquoi il ne s’est pas produit de saignement
général excessif ; en outre PLATO reste à explorer et cela a trait en partie au fait que
moins de patients subissaient des interventions majeures, telles qu’une intervention de
pontage coronarien, mais il faut aussi noter que la réversibilité du médicament
s’estompant, et cela à un niveau important au bout de 2 ou 3 jours, peut présenter un
avantage par rapport à une inhibition irréversible.
Il existe de nombreuses questions et études portant sur différents régimes posologiques
de clopidogrel. Nous savons clairement que l’administration d’une dose de charge de
600 mg de clopidogrel au lieu de 300 mg donne un effet d’inhibition plus rapide et plus
cohérent. Nous avons envisagé des doses de charge de clopidogrel supérieures à 600
mg dans un certain nombre d’études et, pour une dose de charge unique, il semble
qu’un peu plus soit accompli lorsqu’on augmente la dose, mais d’autres études
suggèrent que la répétition de doses de, disons, 600 mg risque de mener à des effets
incrémentaux sur 2 jours. Des doses de clopidogrel de maintenance supérieures, de
150 mg par jour comparées à 75 mg par jour parviennent aussi à des niveaux moyens
d’inhibition supérieurs. Il se pose encore des problèmes chez les patients qui répondent
mal, même avec les doses de charge et de maintenance supérieures de clopidogrel, qui
n’échappent pas complètement au problème de variabilité de réponse, et cela a trait
tout autant à des facteurs génétiques, tels que l’allèle de perte de fonction CYP 2C19*2,
et aussi à des facteurs cliniques ayant trait à l’activité des enzymes CYP dans le foie
qui convertissent le clopidogrel dans son métabolite actif. Les états maladifs tels que le
diabète et l’insuffisance rénale, impactent la réponse au clopidogrel même lorsqu’on
utilise les doses plus élevées étudiées.
La pratique communément utilisée au Royaume-Uni à présent, en termes d’inhibition du
P2Y12, varie selon le type de patient, à savoir un patient souffrant d’un infarctus du
myocarde (IM) à élévation de ST faisant l'objet d’une intervention coronarienne
percutanée (PCI) primaire, et dans ce groupe, il se présente une augmentation de
l’utilisation d'une dose de charge de prasugrel et habituellement, une dose de
maintenance suivant l’endoprothèse coronarienne pour les patients souffrant d’un
infarctus du myocarde à élévation de segment ST (STEMI), tandis que chez la
population ACS sans élévation de ST, la plupart de ces patients recevront une dose de
charge de clopidogrel de 300 mg, souvent augmentée à un total de 600 mg de
clopidogrel avant une angiographie coronarienne, et ceux qui pourront faire l’objet d’une
intervention d’endoprothèse coronarienne pour le traitement de leur syndrome
coronarien aigu.
L’action rapide du prasugrel et du ticagrelor constituent clairement des bénéfices
majeurs dans le traitement des patients STEMI faisant l’objet d’une PCI primaire et je
suis d’avis que ces aspects du traitement les positionnent clairement en tant qu’options
préférentielles à l’avenir, comparées au clopidogrel, en regard à la variabilité de la
réponse. Les nouveaux agents possèdent clairement des avantages, en termes de
traitement continu jusqu’à 1 an ; au-delà d'un an, nous aurons besoin d'études plus
approfondies pour explorer les niveaux d'efficacité et de sécurité de ces médicaments,
et ceux liés à la prolongation de la thérapie.
Chez les patients ACS sans élévation de ST, nous avons clairement une bonne
évidence provenant de PLATO des bénéfices de l’utilisation du ticagrelor dès le début
et aussi des bénéfices de la prolongation de son utilisation pendant une période
pouvant atteindre 1 an, comparé au traitement au clopidogrel, ce qui réduit la mortalité
et la probabilité d’infarctus du myocarde. Je pense qu’il s’agit là de motifs poussant
fortement à considérer cette thérapie. Nous devons penser aux patients qui sont exclus
des essais cliniques et qui peuvent courir un risque élevé d’inhibition du P2Y12 de haut
niveau, et il s’agit réellement de patients chez lesquels se présente un risque augmenté
de saignement ou de saignement actif chez lesquels le saignement pourrait être
exacerbé par une inhibition P2Y12 de haut niveau.
D’autres questions, telles que les effets du ticagrelor sur le rythme cardiaque, signifient
qu’il doit être évité chez ceux qui souffrent d’un malaise sinusal incontrôlé accompagné
de bradycardie, qui pourrait être exacerbée, mais chez la population PLATO chez
laquelle nous avions exclu ces patients, nous avons vu que cette tendance à la
bradycardie se produisait principalement la nuit et ne menait pas à des problèmes avec
les traitements augmentés de bradycardie, et cela s’est donc avéré rassurant en ce qui
concerne la sécurité du ticagrelor dans l’apparition aiguë chez ces patients souffrant
d’ACS (syndrome coronarien aigu).