Soutenance de thèse 2014 : 30.09.2014 : Alexandre Bignon

Soutenance de thèse 2014 :
30.09.2014 : Alexandre Bignon
Dérégulation des récepteurs de chimiokine CCR1 et CXCR4 dans le Lupus Erythémateux
Disséminé et la Lymphopénie T CD4+ Idiopathique
L’objectif de ma thèse a été d’étudier l’expression et l’activité de deux récepteurs de chimiokine
dans deux désordres immunitaires, CCR1 dans le modèle murin NZB/W de néphrite lupique et
CXCR4 dans la Lymphopénie T CD4+ Idiopathique (LCI), un déficit immunitaire rare chez
l’Homme.
Le Lupus Erythémateux Disséminé est une maladie autoimmune, chronique et inflammatoire
dont le développement est caractérisé par une perte progressive de la fonction rénale associé
notamment à une infiltration leucocytaire. Je me suis intéressé à la contribution de CCR1 et de
ses ligands CCL3/CCL5 au recrutement leucocytaire intra-rénal chez la souris NZB/W
néphritique. Nos résultats révèlent une augmentation de l’expression et de la fonction de CCR1 à
la surface des cellules T (LT), des phagocytes et des neutrophiles issues de souris néphritiques.
Un traitement aigu par un antagoniste non-peptidique de CCR1 administré par voie orale a
réduit l’infiltration rénale des LT et des macrophages. L’inhibition de CCR1 à long terme a
permis de diminuer l’accumulation rénale des LT CD4+ effecteurs/mémoires, des monocytes
inflammatoires Ly6C+ et des macrophages polarisés M1 ou M2, a amélioré les atteintes tubulointerstitielles et glomérulaires, a retardé l’apparition d’une protéinurie fatale et in fine a
prolongé la survie des souris NZB/W. Ainsi, la combinaison d’approches pharmacologiques et
fonctionnelles nous a permis de dévoiler un rôle pathogénique de CCR1, dans la progression de
la néphrite lupique chez la souris NZB/W.
La LCI est un deficit immuno-hematologique heterogene et d’étiologie inconnue associant un
nombre faible et persistant de LT CD4+ circulants et des infections opportunistes sévères en
particulier d’origine fongique. Nos analyses multi-paramétriques par cytométrie en flux ont
permis de révéler une perte d’expression et de fonction de CXCR4 à la membrane des LT de 17
des 20 patients étudiés. Ces données suggèrent que l’anomalie de CXCR4 constitue un trait
biologique commun de la LCI. Notre approche transcriptomique a également permis d’identifier
des signatures spécifiques de l’expression de gènes associés au seuil d’activation du TCR et à
l’immuno-sénescence dans la LCI. Nos analyses phénotypiques et fonctionnelles ont confirmé
ces observations et rapportent pour la première fois que les LT circulants résiduels de patients
présentent un profil sénescent (exemple : perte d’expression des molécules de co-stimulation
CD27 et CD28), des anomalies de réponse du TCR in vitro et une érosion des télomères. Sur un
plan mécanistique, nous avons montré que les anomalies de signalisation intrinsèque aux LT
des patients sont causées par l’expression accrue de la DUal-Specific Phosphatase 4 (DUSP4).
Par conséquent, nos travaux révèlent une sénescence précoce des LT de patients souffrant de
LCI, qui pourrait résulter d’une hyperstimulation chronique. Ce phénomène semble dépendre
de la surexpression de DUSP4, dont la modulation pourrait constituer une piste thérapeutique
dans la LCI afin d’améliorer les stratégies vaccinales.