Biologie cellulaire du 23 mars

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Biologie cellulaire du 23 mars : 5ème cours.
-Rôle des intégrines :
-adhérences
-signalisation
 Intéraction intégrines – cytosquelette.
- Plaque d’adhésion focale = intégrines + protéines de MEC reconnu par sous unité β des
intégrines + protéines du cytosquelette connectés à β et au filament d’actine.
- α régule l’affinité de β pour les protéines de MEC et les protéines du cytosquelette.
- Protéines du cytosquelette ancrant les filaments d’actine à β intégrine :
- taline, α actinine
- protéines accessoires : vinculine, paxilline, zyxin  molécules régulant les
interactions soit entre les protéines du cytosquelette et les intégrines soit entre ces protéines et
les filaments d’actine soit entre les filaments d’actine entre eux.
- α actinine :
-molécule d’ancrage des filaments d’actine aux β des intégrines
-former des ponts entre les filaments d’actine.
- Enzymes impliquer dans régulations :
- phosphoprotéines : peuvent être phosphorylés sur tyrosine  kinases :
-Sarc protooncogène donc joue aussi un rôle sur l’adhérence. Le degré de
phosphorylation de différentes protéines associées au cytosquelette va moduler
l’adhérence des cellules à la MEC et l’organisation du cytosquelette par le biais de
modification de l’affinité de protéines d’ancrage des filaments d’actine aux intégrines.
-125 FAK (focal adhesion kinase = kinase des adhérences focales) :
-phosphoryle des protéines.
-tyrosine kinase elle même phosphorylée sur résidus sérine thréonine ou
tyrosine  sert de protéines d’ancrage à des protéines qui ont des domaines
SH2.
-PKC : α module l’affinité de β en fonction de son degré de phosphorylation
par la PKC qui augmente transitoirement l’affinité des intégrines pour les protéines de la
MEC.
- donc doit être recruter à la membrane par le calcium + DAG
(membranaire lipide) + phosphatidyl sérine (lipide membranaire).
 Intéraction intégrine + protéines du cytosquelette
-Dépends de l’adhérence des intégrines aux protéines de la MEC : si pas de liaison il n’y a pas
ancrage des filaments d’actine à la membrane par l’intermédiaire des intégrines.
-Cellules  non adhérentes : les signaux provenant des R membranaires ne sont plus transmit
avec le noyau. Par exemple si on ajoute des facteurs de croissance à des cellules qui sont
normalement adhérente mais qui sont mis en suspension  provoque pas/plus la prolifération
car le cytosquelette désorganisé ne peut plus permettre le transport des protéines vers le
noyau.
-Cellules cancéreuses : décrochées continuent à proliférer encore plus car parmi les molécules
d’adhérence cellulaire ou dans la MEC il y a des tyrosines phosphatases qui interfèrent avec
les voies de phosphorylations des tyrosines donc avec les voies de signalisation des facteurs
de croissance. Une fois que ces tyrosines phosphatases sont désactivées car n’adhèrent plus il
y a perte de ce mécanisme inhibiteur.

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- Ont déjà perdu beaucoup de mécanismes inhibiteurs de la prolifération donc si on en
supprime encore plus elles prolifèrent d’autant plus.
-Cellules non transformées : ne prolifèrent plus en suspension.
Exemple d’interaction entre les protéines du cytosquelette
- β peuvent se lier à la vinculine ou l’ α actinine.
-Vinculine peut :
-interagir avec d’autres vinculines.
-avec d’autres protéines du cytosquelette qui vont se lier aux filaments d’actine.
- paxilline
- tensine
- α actinine
- α actinine peut se lier à :
-d’autres α actinine.
-directement au filament d’actine  ancrage + organisation de l’actine pour former les
« fibres de stress ».
- La mise en place de ces liaisons  interaction stable entre les composants du cytosquelette
et les intégrines  adhésion focale.
- Rôle de PKC : phosphorylation d’ α  formation des adhésions focales par augmentation
d’affinité transitoire.
 Protéines qui interagissent avec les intégrines en intracellulaire avec α ou β
 Liaison d’enzymes/ protéines d’ancrage par β.
-Cytohesin-1 : possède des domaines PH et SEC7  domaines interaction protéine/protéine
(comme SH2 et SH3)  permet de recruter des protéines au niveau des intégrines.
-ILK-1 : sérine thréonine kinase qui peut réguler les interactions entre les intégrines et le
cytosquelette  diminue l’affinité des protéines qui ancrent l’actine aux intégrines  rôle sur
l’organisation du cytosquelette.
-ICAP-1 : phosphoprotéine = 1 substrat de ces différentes kinase  régulation de l’affinité
des protéines cyto squelettiques aux intégrines.
-CD98 : protéine transmembranaire  protéine jouant un rôle dans la régulation de l’affinité
des intégrines pour la MEC et pour les protéines du cytosquelette.
-CD : protéines membranaires lymphocytaires  déterminer la malignité des
leucémies (cancer des lymphocytes) en mesurant la présence d’antigène de surface : CD1, etc.
-éventuellement dans d’autres cellules.
 Liaison d’ α avec des protéines
-Calreticuline = protéine régulatrice du calcium.
-Lie le calcium  active des enzymes, module des canaux.
-Peut modifier la concentration de calcium dans la cellule en liant le calcium.
-Régule des kinases différentes de celle régulés par la calmoduline.
-CIB = protéine de liaison du calcium.
- ressemble à la calmoduline et la calcineurin (phosphatase liant le calcium).
-TM4 = famille des protéines.
-TM4  4 domaines transmembranaires sans activité catalytique mais servent de
protéines d’ancrage.
-Importante pour permettre aux intégrines de déclencher des voies de signalisation ou
pour permettre de recruter des enzymes au près des intégrines.

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 Adhérences et organisation du cytosquelette (a).
- Intéractions entre protéines du cytosquelette et β.
- Intéractions entre kinases ou phosphoprotéines et β qui peuvent moduler l’affinité des
protéines du cytosquelette pour les intégrines.
- Nombreux signaux sont transmis :
-Tensine : organisation du cytosquelette.
-FAK : kinase d’adhésion focale.
-Rho : petite protéine G monomérique (de la famille de RAS, RAK,etc.)
-MAPK : pour que le signal soit transmis jusqu’au noyau pour la prolifération, il faut
que le cytosquelette soit organisé (actine polymérisé de la membrane au noyau).
 PKC phosphoryle α des intégrines donc augmentation de l’affinité de β pour les protéines
de MEC et pour les protéines du cytosquelette.
- Doit être recruter à la membrane + à proximité d’ α par des protéines de la super
famille des protéine à 4 domaines transmembranaires : TM4SF qui ont toutes un rôle
d’ancrage.
- Peut phosphoryler les intégrines ou d’autres substrats à proximité immédiate.
 Voie de signalisation impliquant des kinases phosphorylant les phosphatidyl inositols
- PI3K : phosphoryle l’inositol en position 3.
- PI4K : en position 4.
- PI5K : en position 5
 génération de seconds messagers : PI(4,5)P et d’autres.
-Importante pour la signalisation pour tous les effets métaboliques de l’insuline : PI3K
responsable du transport du glucose + synthèse des protéines en réponse à l’insuline.
-Effets sur les voies de signalisation des facteurs de croissance et l’organisation du
cytosquelette.
Importance des intégrines en dehors de l’adhérence : déclenchent des voies de
signalisation ou contribuent à la transmission de signaux extracellulaires provenant
éventuellement d’autres récepteurs.
Exemple de la contractilité
-Expression d’intégrines pour une bonne adhérence par recrutement de protéines du
cytosquelette qui ancrent les filaments d’actines  fibres de stress.
-Dans les cellules musculaires l’actine se contracte car se lit à des molécules de myosine pour
former les filaments d’actomyosine qui peuvent se contracter ou s’allonger en fonction de leur
degré de phosphorylation.
-Phosphorylation qui dépend de la kinase de la chaîne légère de la myosine.
-Quand phosphorylé : interaction de myosine avec actine  contraction cellulaire.
-MLCK est régulé par des kinases dont la MAP kinase  contraction musculaire quand elle
active la MLCK.
 donc rôle polyvalent des kinases.
-MLCP (phosphatase) déphosphoryle la MLC  régulation de la contraction.
-Régulation à partir de la MEC et des intégrines :
-par une cascade de petites protéines G monomériques : CDC42, Rac, Rho qui ont le
rôle d’activer la kinase Rho dépendante qui peut :
-phosphoryler MLC (comme la MLCK)  contraction musculaire.
-phosphoryler MLCP donc l’inhiber  favorise contraction.
-Autres effecteurs de Rho :
- transport vésiculaire  sécrétion.

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- contrôle sur la PI5K impliquer dans synthèse du PIP2.
- Ras.
- Endonesin, cytohesin-1 : protéines d’ancrage.
- Calreticulin : régulatrice du calcium en le liant et réguler des canaux ioniques.
 Multiples rôles des intégrines.
Rôle des intégrines dans la voie d’activation des MAP kinase.
- importance de l’intégrité du cytosquelette et de son attachement à la membrane pour
transmettre le signal avec recrutement de RAF  MEK  MAPK par l’intermédiaire de
protéines qui les lient au cytosquelette.
- récepteurs aux facteurs de croissance : FAK (kinase) sert de protéine d’ancrage, se lie à β
intégrine et reconnaître d’autres protéines : GRB-2, SRC qui activent la cascade des MAP
kinase.
- Cavéoline = protéine membranaire :
-impliquer dans formation de cavéole (petit puit).
-impliquer dans le recrutement de protéines adaptatrices : Shc (shic) qui recrute Grb2
donc activer la voie de signalisation des MAP kinase.
 LES RECEPTEURS NUCLEAIRES ou INTRA CELLULAIRE
-Famille de récepteurs qui lient des molécules lipophyles qui diffusent au travers de la
membrane plasmique puis se lit aux récepteurs.
-Appartiennent à la famille des facteurs de transcription qui sont des protéines qui peuvent se
lier à l’ADN donc induire ou réprimer des gènes selon le type de séquence auquel ils se lient
au niveau du promoteur.
-R qui lit un ligant puis lit une séquence d’ADN.
-I. Hormones stéroïdiennes :
-synthétisées à partir du cholestérol.
-Hormones gonadiques : synthétisés par les gonades, par les surrénales.
-Oestrogènes : hormones responsable du phénotype féminin. Oestradiol +++
synthétisé par les ovaires et en moindre quantité par les testicules. Et par le tissu adipeux car
la testostérone peut être transformé en œstrogène [Homme obèse ont moins de barbe, seins
qui poussent. La femme produit des androgènes (testostérone) produites en quantité 10X
moins importante par les ovaires mais peut aussi transformer ses androgènes en oestrogènes
dans son tissu adipeux].
-Androgènes : testostérone.
-Progestatifs : progestérone synthétisé par le corps jaune pendant la 2ème partie du
cycle et par les surrénales car c’est un précurseur des androgènes et oestrogènes.
-Corticostéroïdes : synthétisés par le cortex surrénalien.
-Glucocorticoïdes : le seul naturel est le cortisol  régulation du métabolisme
glucidique et régulation des fonctions immunitaires et de la réponse inflammatoire. Synthèse
du cortisol sous contrôle de l’ACTH qui agit par un récepteur transmembranaire.
-Minéralocorticoides : Aldostérone +++  métabolisme hydroélectrolytique 
réabsorption du sodium + eau. Synthèse d’aldostérone sous contrôle de l’angiotensine.

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-II. Hormones thyroïdiennes : TSH stimule la synthèse de ces hormones par la thyroïde.
-thyroxine : 4 atomes d’iode.
-triiodothyronine : 3 atomes d’iode  métabolite actif de la thyroxine : au niveau tissu cible
des hormones thyroïdiennes le thyroxine est désiodé en triiodothyronine qui a une affinité >>
pour le récepteur.
-Effets :
- Sur le métabolisme énergétique :
Hypothyroidien  ont toujours froid.
Hyperthyroidien  agité, toujours chaud.
- Développement du SNC + croissance.
-déficit d’iode = retard mental pendant la grossesse  crétinisme.
-III. Rétinoides
- combattre les rides.
- impliquer dans la prolifération + différenciation cellulaire.
- Acide 9-cis rétinoique
- Acide tout-trans rétinoique
- 2 formes qui se lient à un R différents.
-IV. Vitamine D :
-pas une vitamine, trouvé dans l’alimentation.
-car l’organisme la synthétise à partir du cholestérol si exposition aux UV.
-1,25 (OH)2 vitamine D3  seul active (D2 dans les plantes qui a même affinité pour le
récepteur.)
-Actions :
- +++ métabolisme phospho calcique : remodelage osseux. Carence en vitamine D 
ostéoporose = os se déminéralise, se fragilise donc rachitisme.
- Différenciation cellulaire.
-V. Eicosanoides :
-Agissent +++ par les récepteurs à 7 domaines transmembranaires sauf pour la :
-15-déoxy-Δ12,14-PGJ2 qui agit par R intracellulaire.
-VI. Acides gras insaturés
-Plus polyinsaturation, plus c’est bon pour la santé car les saturés sont oxydés facilement 
toxique.
-Rôle dans différenciation, prolifération des cellules de la paroi artérielle.
- Toutes ces hormones sont lipophyles.
- Elles diffusent au travers de la membrane plasmique.
- Certaines sont synthétisés par la cellule cible : PGJ2 et acide rétinoique  mécanisme
intracrine (ou paracrine et autocrine).
- Aucune hormone n’est sécrété car lipophyles donc diffusent au travers la membrane au fur et
à mesure de la synthèse donc seule régulation de la synthèse.