UE 5 – Pharmacologie – Chapitre 5 29/10/12 ANTI DEPRESSEURS ET THYMO-REGULATEURS 1. Antidépresseurs (ou THYMO-ANALEPTIQUES) Les ad : terme classiquement réservé aux medts actifs sur les états dépressifs majeurs (ou états dépressifs caractérisés), également prescrits ds les troubles dépressifs récidivants chroniques, ds d’autres pathos (tbles anxieux, toc, phobies, tbles neuropathiques chroniques) La dépression est caract. par : une diminution de l’humeur, une inhibition psychique, une autodépréciation d’où une tendance suicidaire,.. Distinguer les épisodes dépressifs majeurs des symptômes dépressifs isoles ne nécessitant pas de tt médicamenteux Implication de neuromédiateurs (mono amines, sérotonine et noradrénaline) = théorie mono aminergique de la dépression suite de la mise en évidence du mécanisme d’action des premiers atd (n’explique peut être pas tout mais à l’origine de la plupart des medts efficaces dans la dépression). Constatation d’une baisse des taux de 5HT ds les noyaux gris centraux des patients suicidés, de 5HIAA (métabolite de la 5HT) ds le LCR de patients déprimés, arguments également pr la NA et la DA. Mécanismes d’action= renforcement de l’activité mono-aminergique. 1/Inihibiteurs du métabolisme des mono amines = IMAO d’abord non sélectifs difficiles à manier et non réversibles (iproniazide =marsilid), puis sélectifs IMAO-A (MAO est impliquée ds la dégradation de NA et 5HT) : toloxatone (Humoryl), moclobémide (Moclamine) 2/Inhibiteurs de recapture des mono amines = atd tricycliques imipraminiques) non sélectifs cad agissant sur bcp de substrats, sérotoninergiques (ISRS = inihib sélectifs de la recapture de la sérotonine + non sélectifs) 3/autres : viloxazine (Vivalan) effet bêta ; miansérine (alpha2 bloquant d’action centrale) Athymil ; mirtazapine (alpha2 et 5HT2) Norset A- IMAO -IMAO non sélectifs : une seule molécule, l’iproniazide (marsilid) inhibition non sélective et non réversible (liaison covalente) effet durable 2-3 semaines, accumulation de tyramine (risque lié à la prise de fromages fermentés), jamais prescrits en 1ere intention -sélectifs IMAO-A (réversible 24h et compétitifs) Moclobémide (Moclamide) et Tolaxotone (Humoryl) B- Antidépresseurs tricycliques -dénomination consacrée par l’usage (la maprotiline a 4cycles) -chef de file imipramine (tofranil) d’ou le terme de tricyclique également appelés imipraminique -effet au bout de 2 a 4 semaines 66% des cas, pas de différence d’efficacité entre les molécules ds les états dépressifs majeurs caractérisés+ prévention des rechutes ds les dépressions unipolaires ; attention risque de suicide car levée d’inhibition motrice survient avant l’inhibition de la dépression de l’humeur -toxicité cardiaque+++ risques d’intoxications aigues volontaires -effets pharmacologiques associés : alpha bloquants, anti cholinergique, à l’origine d’effets indésirables centraux : confusion, hallucination, 1 UE 5 – Pharmacologie – Chapitre 5 29/10/12 EI périphérique : hypotension orthostatique, rétention urinaire, constipation -classification en 2 groupes selon le profil d’action : psychotoniques et sédatifs. Psychotonique : stimulant direct de l’humeur, effet désinhibition (risque de passage à l’acte suicidaire) stimulants vigilance si ralentissement et inhibition au 1er plan (+ anxiolytique = prévention du syndrome de levée d’inhibition) : clomipramine, desipramine, imipramine. Sedatifs si dépression anxieuse et plus fort potentiel suicidaire : amitriptyline = Laroxyl le + utilisé mais inapproprié chez les personnes âgées en raison -EI anti cholinergiq importants, amoxapine, maprotiline, trimipramine, doxépine -pharmacocinétique : bonne résorption digestive, métabolisme hépatique+++, effet de 1er passage hépatique, variations génétiques interindividuelles (CYP450 en particulier 2D6), interactions médicamenteuses dès qu’1 médicament est métabolisé faire attention aux interactions médicamenteuses (induction, inhibition enzymatique), utilisé essentiellement per os perf IV (Laroxil) en milieu hospitalier pour certaines formes très sévères avec idées suicidaires -mécanismes d’action : inhibition de la recapture des mono amines surtout NA et 5HT -effets sur l’état psychique : d’abord prédominance d’effets sédatifs + aggravation de l’anxiété et désinhibition (risque de suicide par passage à l’acte), après 2 a 3 semaines, inversion de l’humeur, l’effet d’1 ATD ne peut être jugé qu’après un délai pouvant varier de 10j à 4 semaines, TTT à poursuivre pdt 3 à 6 mois -EI : anticholinergique : bouche sèche, trouble de l’accomodation, poussées de glaucome, tbles urinaires, constipation voire iléus paralytique, tachycardie cardiovasculaire = tachycardie, hypoTA orthostatisme, trouble conduction et du rythme neurologique : trouble, dysarthrie, baisse du seuil épileptogène psychique : insomnies, somnolence diurne, réactivation anxieuse, hallucination, délire, confusion, accès maniaque, levée de l’inhibition (risque suicide) autres= prise de poids, nausées, sueurs, réactions cutanées, rarement hépatotoxicité et myélotoxicité -CI : glaucome par fermeture de l’angle hypertrophie prostatique ou autres patho avec risque de rétention urinaire IC non stabilisée IDM récent, tble du rythme, insuff coronaire -interactions médicamenteuses : IMAO non sélectifs (délai de 15j à respecter) : risque de poussée HTA Parasympathicolytique : addition d’effets atropinique Sympathicomimétique : risque de poussée hypertensive 2 UE 5 – Pharmacologie – Chapitre 5 29/10/12 C - Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine - - - Correspond au développement des antidépresseurs les plus récents, n’ayant pas les inconvénients des effets cardiaques des tricycliques et des IMAO et dans effet anticholinergique Nombreuse molécules spécifiques de l’inhibition de la recapture (ISRS) o Fluvoxamine o Fluoxétine o Paroxétine o Citalopram et escitalopram o Sertraline o … + autres nouveaux AD mixtes 5HT + NA (IRSNa) = venlafaxine (effexor ®), milnacipran (Ixel ®) duloxétine sans effet alpha – et/ou anticholinergiques (comme avec les ISRS et contrairement aux ATD) Respect des schémas posologiques pour les antidépresseurs - Dose initiale à respecter en fonction de l’indication - Puis augmentation ultérieure possible en fonction de l’indication et de la réponse individuelle +++ - L’effet antidépresseur n’est pas atteint avant 2 à 4 semaines (effet max= 4-6 semaines) - Réduire les posologies chez les patients âgés et insuffisants hépatiques - Durée ? minimum 6 mois après rémission du 1er épisode dépressif, voire 0 à 12, arrêt progressif en diminuant les doses sur 1 à 2 semaines (plus lentement si TRT plus prolongé) - Problèmes particuliers de l’enfant et de l’adolescent. Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine - Effets indésirables o Pratiquement pas d’EI ni de toxicité cardiaque, tachycardie poussée hypertensive parfois avec IRSNA o Troubles digestifs : gastralgie, nausées, diarrhées ou constipation o Baisse de vigilance ou à l’opposé insomnie o Hypersudation o Dyskinésies aigues rares, en début de TRT o Hyponatrémie par SIADH surtout patient âgé, diurétique à évoquer si patient confus o Risque majoré initialement de suicide o Hémorragies (rôle 5HT dans l’agrégation) attention si TRT anticoagulant o Syndrome sérotinergique (dia suivante) o Syndrome de sevrage (sensation vertigineuse, troubles neuro-sensoriels dont paresthésies à type de décharge électrique, troubles visuels, acouphènes, anxiété, agitation, troubles du sommeil, hypersudation. 3 UE 5 – Pharmacologie – Chapitre 5 29/10/12 Qu’est-ce que le syndrome sérotinergique ? Apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle d’un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l’hospitalisation, voire entrainer le décès - Ces symptômes peuvent être d’ordre : o Psychique (agitation, confusion, hypomanie, voire coma) o Végétatif (hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs) o Moteur (myoclonies, tremblements, hyperéflexie, rigidité, hyperactivité) , o Digestif (diarrhée) En l’absence de TRT neuroleptique Association a risque de syndrome sérotinergique - CI o Imao non sélectifs (+ respect d’un intervalle de 14 jours) - Déconseillées et/ou à rendre en compte o IMAO sélectifs et réversibles (moclobémide, talaxotone et séléginile) linézolide(ATB) o Autres médicaments ayant une activité sérotinergique (ex : tramadol, triptans) Ex: Des complications inquiétantes après mise en route d’un traitement antidépresseur o Patient de 51 ans parkinsonien déprimé traité au long cours par Modopar, Déprényl et Vivalan o Il est décidé de renforcer le traitement en ajoutant Prozac o Dans les 6 jours, installation d’un état d’agitation aiguë avec troubles du comportement et agressivité -> hospitalisation - Constatations aux urgences o Hyperthermie 39,5 °C o Hypotension artérielle 9,5/5,5 avec tachycardie sinusale à 130 o Signes de déshydratation avec pli cutané o Contractures musculaires avec décharges cloniques o Rhabdomyolyse: CPK= 62 000 UI/l, myoglobinémie et o insuffisance rénale o PL LCR normal, autres examens RAS o Évolution favorable sous traitement symptomatique (et arrêt des médicaments). Explication - Tableau tout à fait caractéristique d‘un syndrome sérotinergique - Association d’un IMAO B (Déprenyl®) et d’un inhibiteur de la recapture de la sérotonine (Prozac®) Le syndrome sérotinergique peut être sévère - Evolution parfois grave voire mortelle - Quelques complications sévères : hyperthermie « maligne », convulsions, et quelques évolutions fatales Arrêt du TRT antidépresseur - Informer systématiquement le patient du risque de symptômes au sevrage notamment avec la parocétine et la venlafaxine 4 UE 5 – Pharmacologie – Chapitre 5 - 29/10/12 Diminuer progressivement les doses sur 1 mois minimum, mais sur plusieurs mois si TRT instauré depuis plusieurs années En cas de syndrome de sevrage sévère, réinstaurer le TRT et le diminuer progressivement encore plus lentement Autres antidépresseurs - Miansérine : alpha bloquant - Mirtazapine antagoniste alpha 2 - Tianeptine : risque d’addiction ++ - Agomélatonine (valdoxan ® : agoniste des récepteurs mélatoninergiques action sur la synchronisation des rythmes circadiens (perturbés dans la dépression) + augmentation de la libération de NA et de DA dans le cortex cérébral. Risque hépatotoxique (dosage transaminase obligatoire)) - Millepertuis (hypericum perforatum) o Phytothérapie largement utilisée pas d’AMM comme spécialité médicale en France. Efficacité dans les dépressions légère modérés (pas dans les dépressions majeures) o Interactions +++ par induction enzymatique (AVK, ciclosporine, anti-VIH avec risque d’inductions de résistance virologiques). Thymo-régulateurs - Prévention des rechutes des accès bipolaires - TRT de fond des troubles cycliques qui caractérisent de la psychose maniaco-dépressive (PMD) - Ensemble est réuni dans le concept de MALADIE BIPOLAIRE - Médicaments o Sels de lithium o Carbamazépine o En rapprocher divalproate de sodium = épisodes maniaques chez patients bipolaires en ca de CI ou intolérance au lithium. Efficacité non démontrée dans les accès aigue dépressifs ou maniaques Lithium - Pharmacocinétique o Métal alcalin n’existant pas normalement dans l’organisme o Contrairement à la plupart des autres agents psychotropes, il ne se lie pas aux protéines et son VD correspond au compartiment hydrique o Sa résorption se fait dans l’estomac et le premier tiers de l’intestin grêle o Son excrétions e fait à 97% dans les et le reste dans la salive, la sueur et le lait maternel (demi-vie 22 h) o Concentration efficace (suivi thérapeutique +++) 0,5 à 0,8 mmol/l (zone thérapeutique étroite) - EI : o o o o Tremblement fin des mains qui peuvent devenir très gênants (difficulté à écrire) Faiblesse musculaire Prise de poids Polyurie entrainant une polydipsie (inhibition de la réponse du rein à l’hormone antidiurétique) 5 UE 5 – Pharmacologie – Chapitre 5 - o o o Hypothyroïdie fréquent, goitre euthyroïdien ou hypo Hyperleucocytose, réversible à arrêt du TRT Troubles neuro qui s’observent essentiellement lors des surdosages et des intoxications : ataxie, confusion mentale, délire, hallucinations, nystagmus, convulsions. Les symptômes annonçant une intoxication sont des contractions musculaires, une démarche difficile, une apathie et une dysarthrie o Risque de surdosage (hyper réabsorption si augmentation de la réabsorption proximale du Na) AINS Diurétiques IEC Antagonistes de l’angiotensine II Idem régime désodé+++ Autres (risque de neurotoxicité) Carbamazépine Neuroleptiques à fortes doses IM o - 29/10/12 Surveillance du TRT o Clinique o Veiller à la stabilité des apports sodés o Lithiémies (hebdomadaires puis mensuelles) o Bilan thyroïdien (1/an) : TSH au moindre doute o Bilan rénal : créatinémie, protéinurie (1X/an) Autres thymorégulateurs - Correspondent à des anticonvulsivants o Dérivé de l’acide valproïque : efficacité démontrée pour acide valproique, utilisation en thérapeutique de 2 de ses dérivés, divaloate (molécule libérant valproate + acide valproïque) = dépakote et valpromide dont le métabolite actif est l’acide valproique o Carbamazépine Ces trt dans la prévention et le trt des états maniaques (sauf Dépamide°= seulement prévention) chez les pts bipolaires lorsque le lithium ne peut être utilisé o Lamotrigine (Lamictal°) uniquement dans la prévention des états dépressifs chez les bipolaires Attention réactions cutanées 6