ANNEXE 1 : ECBTG
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Cancéro D1 GB Thomas BACHELOT Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET 12/02/08 ANNEXE 1 : ECBTG Meta Analyse EBCTG (Chiffres 2000) Quel est le bénéfice relatif en cas de suppression ovarienne définitive ? - Bénéfice relatif chez les femmes < 50 ans - Quinze essais incluant 4 900 patientes Réduction du risque annuel (%) Nombre de cas de rechute de décès Castration 31 31 1 295 vs contrôle 2p = 0,00006 2p = 0,00003 Castration + CT 7 3 3 587 vs CT NS NS NS = Non Significatif CT = Chimiothérapie La castration définitive est efficace. Elle diminue le risque annuel de rechute et de décès par cancer du sein de 31 % et de décès quelle que soit la cause de 28 %. Ces résultats sont très significatifs. La méta-analyse a montré que le bénéfice absolu se confirme au fil du temps (avec un suivi de 15 ans), tant pour les rechutes que pour la survie globale et la survie spécifique. Celle-ci augmente de 10 % à 15 ans (59,4 vs 49,1 %). En revanche, la castration n’apporte pas de bénéfice supplémentaire quand elle est associée à la chimiothérapie (CT). 100 % 100 72,7 % 80 80 62,7 % 66,5 % 61,8 % 59,0 % 60 % 54,3 % 8,3 % (DS 3,0) 57,3 % % 9,2 % (DS 3,1) 40 49,6 % 12,2 % (DS 3,2) 40 46,3 % 10,4 % (DS 3,1) 45,6 % 13,4 % (DS 3,2) 20 56,7 % 66,6 % 6,1 % (DS 2,9) 60 Âge < 50 Âge < 50 20 Estimation actuarielle et DS Estimation actuarielle et DS - Suppression ovarienne - Contrôle 0 10 15 5 Années 0 D’après R. Peto et le Trialists’ Collaborative Group Suppression ovarienne vs contrôle (1) Survie sans récidive - Suppression ovarienne - Contrôle 0 0 5 10 15 Années Suppression ovarienne vs contrôle (2) Survie globale On considère la castration chez une femme avec un cancer du sein et avant rechute comme un traitement adjuvant (= traitement donné après la chirurgie pour éviter une rechute métastatique). Ici l’hormonothérapie permet un gain de 13% sans rechute. 25 Cancéro D1 GB Thomas BACHELOT Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET 12/02/08 100 Suppression ovarienne + CT vs même CT 80,3 % 80 78,0 % 2,3 % (DS 1,5) 60 64,2 % 63,8 %% 0,4 % Survie sans récidive 55,8 % (DS 2,6) 52,5 -3,2 % % 40 20 (DS 3,6) Âge < 50 Estimation actuarielle et DS - Suppression ovarienne - Contrôle 0 0 5 10 15 Années Traitement adjuvant par tamoxifène : Durée du traitement • Soixante-trois essais incluant 48 310 patientes Réduction du risque annuel Durée Nombre de (%) du traitement cas de rechute de décès 18 11 2p = 0,00001 2p = 0,0001 23 14 2 ans 24 169 2p < 0,00001 2p < 0,00001 31 18 5 ans 15 013 2p < 0,00001 2p < 0,00001 Le traitement adjuvant par tamoxifène diminue les rechutes et les décès de façon significative. L’étude indirecte de l’influence de la durée du traitement adjuvant par tamoxifène suggère qu’un traitement de 5 ans est plus efficace qu’un traitement de 2 ans, lui-même plus efficace qu’un traitement d’1 an. 1 an 9 128 Tamoxifène : pas de bénéfice d’un traitement au delà de 5 ans NSABP B-14 Femmes ménopausées ou non, NTam 5 ans Tam 10 ans P (N=593) (N=579) Survie Sans Récidive 82% 78% 0.03 Survie 94% 91% 0.07 (Tam = Tamoxifène) L’étude NSABP B-14 chez des malades avec des tumeurs RE + et sans envahissement ganglionnaire axillaire montre une détérioration de la survie sans rechute et de la survie lorsqu’on prolonge la durée d’administration du tamoxifène adjuvant à dix ans au lieu de cinq. C’est à la suite de cette étude que la durée standard d’administration du tamoxifène a été de 5 ans en adjuvant. 26 Cancéro D1 GB Thomas BACHELOT Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET 12/02/08 Traitement adjuvant par tamoxifène : étude des rechutes des femmes RE– Nombre de cas Tamoxifène Contrôle Significativité Tamoxifène + CT 8 000 28,2 % 28,6 % NS vs même CT Tamoxifène 4 000 38,4 % 39,9 % NS vs contrôle L’utilisation du tamoxifène chez les femmes dont les tumeurs sont RE– ne modifie pas le nombre de rechutes Tamoxifène 5 ans vs contrôle (1) : Survie sans récidive (patientes RE+) 100 85,2 % 80 73,7 11,5 %% 68,2 % (DS 0,9) 62,7 13,4 % % 60 76,1 % (DS 1,1) 54,9 13,4%% (DS 1,4) % 40 20 RE+ Estimation actuarielle et DS - Tamoxifène - Contrôle 0 0 5 10 15 Années 27 Cancéro D1 GB Thomas BACHELOT 100 Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET 12/02/08 89,5 % 76,8 % 80 86,3 % 3,2 % (DS 0,7) Tamoxifène 5 ans vs contrôle (2) : survie globale (patientes RE+) 64,9 % 69,4 % 7,4 % (DS 1,1) 60 57,0 % 7,9 % (DS 1,5) % 40 20 RE+ Estimation actuarielle et DS - Tamoxifène - Contrôle 0 0 5 10 15 Années Mise à jour 2006 = 5 ans tamoxiféne versus sans RECHUTE = 5 ans tamoxifène versus sans RECHUTE RE + RP- RE + RP + 50 50 Contrôle 44,4 % 34,3 40 Rechute30 Rechute 30 28,3 % = 5 ans TAM 18,5 Gain 10 ans 16,1 % (erreur type 2,2) logrank 2p < 0,00001 5 10 25,1 24,5 % = 5 ans TAM 20 10 Contrôle 38,2 % 40 20 % + SE 10 0 0 0 0 5 Années 10 I.A. Stéroïdien : Inhibition irréversible = 5 ans tamoxifène versus sans RECHUTE = 5 ans tamoxifène versus sans RECHUTE RE - RP- RE - RP + 5 0 5 0 4 0 R ec h ut e % + SE Gain 10 ans 13,6 % (erreur type 1,2) logrank 2p < 0,00001 14,8 = 5 ans TAM 29,0 % 3 0 21,3 27,1 % Contrôle 2 %0 + SE 1 0 19, 9 Traitement adjuvantPerte par1,9tamoxifène : % (erreur type 1,5) logrank 2p > 0,1 ; NS 0 R ec h ut e Contrôle 30,9 % 4 0 23, 6 3 0 2 % 0 + SE 1 0 19, 5 30,0 % = 5 ans TAM Gain 10 ans 0,9 % (erreur type 3,1) logrank 2p < 0,1 ; NS 0 0 5 10 Années 0 5 10 Années 28 Cancéro D1 GB Thomas BACHELOT • • Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET 12/02/08 Tumeurs RE+ Tamoxifène 5 ans → Bénéfices relatifs en fonction de l’âge Tranche Réduction du risque annuel (%) Nombre de d’âge cas de rechute de décès (années) < 50 5 447 34 24 50-59 3 870 35 20 60-69 3 742 50 27 > 70 1 321 38 26 Total 14 380 41 24 Les bénéfices obtenus par un traitement adjuvant de 5 ans de tamoxifène chez les patientes RE+ sont retrouvés quels que soient l’âge et le statut ganglionnaire. → Influence de l’envahissement ganglionnaire Réduction du risque annuel Nombre de (%) cas de rechute de décès Ganglions 5 600 43 22 négatifs Ganglions 2 580 37 26 envahis → influence de la CT Nombre de cas Tamoxifène vs contrôle Tamoxifène + CT vs CT Réduction du risque annuel (%) de rechute de décès 4 969 43 22 3 211 35 30 L’association du tamoxifène à la CT augmente le bénéfice en réduisant les rechutes (35 %) et les décès (30 %) alors que l’association d’une castration à la CT n’améliore pas les résultats obtenus par la CT seule. Effets du traitement par tamoxifène : 29 Cancéro D1 GB Thomas BACHELOT Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET 12/02/08 Tamoxifène 5 ans vs contrôle → Diminution de l’incidence des cancers du sein controlatéraux par années de suivi Années de suivi Réduction du risque de cancer du sein controlatéral (%) 0-4 ans 47 5-9 ans 29 10-14 ans NS La prise de tamoxifène pendant 5 ans diminue le risque de présenter un cancer du sein controlatéral. L’augmentation de la durée du traitement adjuvant par tamoxifène entraîne une diminution supplémentaire de ce risque. → Augmentation de l’incidence des cancers de l’endomètre par années de suivi Années de suivi Cancer de l’endomètre/années femmes Tamoxifène 5 ans (%) Groupe contrôle (%) 0-4 ans 0,1 0 5-9 ans 0,2 0,1 10-14 ans 0,2 0 Total 0,5 0,1 Le traitement adjuvant par tamoxifène entraîne une augmentation du taux de cancer de l’endomètre qui persiste pendant 15 ans. Cependant, il a été constaté que le cancer de l’endomètre reste suffisamment rare pour ne pas influencer de façon significative la survie spécifique. De la même façon, l’augmentation des accidents thromboemboliques n’augmente pas la mortalité des patientes sous tamoxifène. Conclusion - Le traitement adjuvant par suppression ovarienne définitive diminue les rechutes (31 %) et les décès (31 %) chez les patientes pré-ménopausées - Le traitement adjuvant par suppression ovarienne temporaire diminue les rechutes (15 %) et les décès (15 %*) chez les patientes pré-ménopausées. - L’association de la suppression ovarienne à la CT ne semble pas avoir d'intérêt, ni en terme de SSR, ni en terme de survie globale - Le traitement adjuvant par tamoxifène diminue les rechutes (43%) et les décès (22%) chez les patientes RH+, quels que soient l’âge et le statut ganglionnaire - En revanche, il n’améliore pas les résultats chez les patientes RH– - L’association du tamoxifène à la CT chez les patientes RH+ améliore encore les résultats en diminuant les rechutes (35 %) et les décès (30 %) - La durée optimale du traitement adjuvant par tamoxifène est de 5 ans (20 mg/j) - Le tamoxifène diminue le risque de cancer controlatéral - Il augmente le risque de cancer de l’endomètre et d’accident thromboembolique, qui restent cependant rares ANNEXE 2 : ANTI-AROMATASES 30 Cancéro D1 GB Thomas BACHELOT Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET 12/02/08 Voici les graphiques et tableaux montrés par le prof, il n’y a pas toujours de commentaires désolé… Cancer du sein métastatique : Anastrozole vs. Tam - Survie Sans Récidive, - Patientes ER+ uniquement 100 Anastrozole 90 Tamoxifen No. of patients Median TTP 70 305 306 10.7 mths 6.4 mths P=0.022 (2-sided)* 60 SSR Percentage en SSR 80 50 40 30 20 10 0 6 12 18 24 30 36 42 Mois après randomisation * Based on sub-group analysis Adapted from Buzdar et al. Proc ASCO 2000; 19:154a, Abstr 609D → l’anastrozole augmente la réponse par rapport au tamoxifène Kaplan-Meier estimate Letrozol vs. Tamoxifen première ligne métastatique : survie sans “cross over” → augmentée avec le Femara Femara®: n=219, 35 mo (95% CI: 29-43 mo) Tamoxifen: n=226, 20 mo (95% CI: 16-26 mo) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Months Initial therapy: Femara® Tamoxifen Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001;19:2596; Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2003;21:2101. 31 Cancéro D1 GB Thomas BACHELOT Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET 12/02/08 Amélioration de la survie des patientes métastatiques en pratique clinique courante. (étude Villejuif/Lyon/Nice) → On note une augmentation de survie des patientes métastatiques traitées après 1994, car dès 1994 on a traité en fonction des récepteurs aux hormones (RH) et non plus de façon empirique. Fulvestrant vs Tamoxifène : 1ère ligne métastatique (suivi médian = 15 mois) - 587 malades, - RH inconnus à 20% - 25% tamoxifène adjuvant (≥ 12 mois) ITT Fulvestrant RR (%) 32 Bénéfice Clinique (%) 54 SSP (mois) 6,8 Effets secondaires 42% SSP : HR=1,18 (0,98-1,44) Howell A, J Clin Oncol 2004; 22(9):1605-1613 Tamoxifène 34 62 p=0,03 8,3 51% p=0,09 32 Cancéro D1 GB Thomas BACHELOT Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET 12/02/08 Cancer métastatique : rechute après Inhibiteurs de l’aromatase non stéroïdiens EFECT : Faslodex vs Exemestane - Fulvestrant n=330 - Exemestane n=330 1.0 HR = 0.96 (0.819-1.133) p = 0.65 Progression patients 0.8 Médiane (mois) Fuvestrant Exemestane 3.7 3.7 0.6 0.4 0.2 0.0 0 F E 351 342 3 6 195 190 9 96 98 1 2 50 41 1 5 1 8 25 21 2 1 12 Mois12 2 4 4 8 2 7 2 6 0 1 0 0 IAs non stéroïdiens après Exemestane (stéroïdien) IA non stéroidien Exemestane puis Exemestane puis IA non stéroidien * n 23 18 44 (23-64) 56 (33-78) Bénéfice clinique % TTP (mois) 5,1 9.3 * Létrozole = 17 Anastrozole = 1 “Our study confirms that exemestane is active after prior failure of letrozole or anastrozole. We have also shown that patients can receive exemestane as their first anti-aromatase agent and still benefit from letrozole or anastrozole after progression. This suggests that the partial non-cross resistance between steroidal and non-steroidal anti-aromatase agents is independent of the sequence employed.” Bon je traduis, en gros ça veut dire : - Exemestane actif après un premier échec de letrozole ou anastrozole. - Les patientes peuvent recevoir de l’Exemestane en premier traitement anti-aromatase, et pourront quand même bénéficier ensuite de letrozole ou anastrozole. - Cela suggère que la résistance aux AI stéroïdiens ou non est indépendante des traitement semployés. 33 Cancéro D1 GB Thomas BACHELOT Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET 12/02/08 Adjuvant : beaucoup d’études et de patientes….. ATAC TA MA I EXEM MA-17 ITA TEAM EXE BIG 34 Cancéro D1 GB Thomas BACHELOT Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET 12/02/08 ANNEXE 3 : ESSAIS ADJUVANTS Voici les graphiques et tableaux montrés par le prof, il n’y a pas toujours de commentaires désolé… Premier essai Adjuvant : ATAC Recrutement Juillet 1996 – Mars 2000 • 9366 Malades Ménopausées • 84% RH + • 39% N + (N=Node=Ganglion) Tamoxifène (n=3116) Chirurgie +/- RT +/- Chimio Arimidex (n=3125) Arimidex + Tamoxifène (n=3125) 5 ans n Taille tumeur (%) T1 (2cm) T2 (>2cm et 5cm) T3 (>5cm) Statut ganglionnaire (%) N+ Grade (%) Bien différencié Moyen. différencié Peu/non différencié Non évalué/enregistré Anastrozole Tamoxifène Association (3125) (3116) (3125) 63.9 32.6 2.7 62.9 34.2 2.2 64.1 32.9 2.3 34.9 33.6 33.5 20.8 46.8 23.7 8.7 20.5 47.8 23.3 8.4 21.2 46.6 23.7 8.5 L’effet en adjuvant des anti-aromatases est supérieur à celui du Tamoxifène, mais l’association des 2 traitements est meilleure (sauf pour les cancers métastatiques). 35 Cancéro D1 GB Thomas BACHELOT Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET 12/02/08 100 95 Anastrozole Tamoxifène 90 Association (%) Probabilité de survie sans récidive (%) Survie sans récidive (Intention de Traiter) 85 AN vs TAM 0.83 Ass. vs TAM 1.02 80 HR IC 95.2% p 0.71–0.96 0.0129 0.88–1.18 0.7718 0 0 6 12 18 24 30 36 42 36 42 Temps (mois) Survie sans cancer controlatéral Anastrozole Tamoxifène 99 Association (%) Proababilité de survie (%) 100 OR AN vs TAM 0.42 Ass. vs TAM 0.84 98 IC 95% 0.22–0.79 0.51–1.40 p 0.0068 0.5132 0 0 6 12 18 24 30 Temps (mois) → L’Arimidex diminue le risque de métastase et de cancer du sein controlatéral 36 Cancéro D1 GB Thomas BACHELOT Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET 12/02/08 HR 0.83 0.87 p-value 0.005 0.01 95% CI (0.73–0.94) (0.78-0.97) 15 Anastrozole (A) Tamoxifen 10 (%) Patients (%) DFS 2004, RH+ Uniquement 25 A T 424 497 HR+ 575 651 20 ITT (T) 5 Absolute difference: 0 1.6% 0 1 2 2.6% 3 2.5% 4 3.3% 5 6 2014 1932 830 774 Follow-up time (years) At risk: A 2618 T 2598 2540 2516 2448 2398 2355 2304 2268 2189 DFS includes all deaths as a first event Juxtaposition ATAC et MÉTA-ANALYSE EBCTCG 1995 1 Proportion sans récidive (%) 100 Survie sans récidive 4 ans 92.2% 89.6% 90 84.6% Anastrozole Tamoxifène 80 70 0 70.5% 0 1 2 3 Controle (EBCTCG) Tamoxifène (EBCTCG) 1EBCTCG. 4 Controle 5+ ans Anastrozole (ATAC) Tamoxifène (ATAC) The Lancet 1998; 351: 1451–1467 Avant (Contrôle) : 70% de chance de survie Avec l’Anastrazole : 92% de chance de survie → Cela correspond a un gain de 20% 37 Cancéro D1 GB Thomas BACHELOT Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET 12/02/08 T 301 420 HR 0.97 0.97 95% CI (0.83–1.14) (0.85-1.12) p-value 0.7 0.7 15 ARIMIDEX (A) Tamoxifène (T) 10 5 (%) Pourcentage de décès (%) Survie globale (patientes RH+) 25 A RH+ 296 ITT 411 20 0 0 1 Patientes à risque : A 2618 2566 T 2598 2549 2 3 4 Durée du suivi (années) 2505 2502 2437 2430 2377 2333 5 6 2117 2080 867 855 *RH=récepteurs hormonaux Message clé: la survie globale est comparable entre les deux bras de traitement Il n’y a pas de différence significative entre ARIMIDEX et le tamoxifène en terme de survie globale, ce qui n’a rien de surprenant. Il est important de prendre en compte que dans l’étude ATAC, les patientes ont un relativement bon pronostic avec 61% de N- et 64% de tumeurs 2cm. De plus, il a fallu 7 ans pour démontrer un avantage en survie globale du tamoxifène versus placebo dans l’étude NASBP-B14. Il est donc encore trop tôt pour voir l’impact d’ARIMIDEX sur la survie car le nombre d’événements rapportés est insuffisant à ce stade (411 vs 420). Le suivi des patientes continue encore 5 ans avec des analyses régulières prévues (suivi de 10 ans au total) Cependant, dans la méta-analyse de l’EBCTCG, la corrélation entre le taux de récidive et la mortalité a été bien établie dans le cadre du traitement hormonal adjuvant. On peut donc supposer que le bénéfice déjà démontré pour ARIMIDEX en terme de diminution du risque de récidives sera associé à une amélioration significative de la survie globale par rapport au tamoxifène. 38 Cancéro D1 GB Thomas BACHELOT Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET 12/02/08 Deuxième essai Adjuvant : BIG 1- 98 R A N D O M I Z E A B Femara® C Tamoxifen D n=2463 Femara® Femara® 0 n=2459 Tamoxifen 8010 pts n=1548 n=1540 Tamoxifen 5 Years 2 Primary analysis compares Femara® vs tamoxifen and excludes events and FU beyond switch for C & D Initial data analysis at 25.8 months’ median follow-up BIG = Breast International Group. Update of Thürlimann et al. J Clin Oncol. 2005;23:6S. Abstract 511. BIG 1-98 : Résultats pour l’ensemble de la population Les hazards ratios pour la survie sans maladie et le temps jusqu’à progression sont en faveur du létrozole.La survie globale est en faveur du létrozole, sans atteindre la significativité statistique. Analyse rétrospective de la survie sans récidive pour les sous-groupes RE/RPg : ATAC Pourcentage de récidive (%) Groupe patientes Hazard ratio RH+ 0.79 RE+RPg+ 0.84 RE+RPg0.43 25 ARIMIDEX Tamoxifen (A) (T) 20 15 ER+/PgR- 10 5 0 0 1 Patientes à risque: A 451 435 T 429 412 2 3 4 Durée du suivi (années) 417 400 390 375 353 327 5 6 347 276 124 96 Le bénéfice d’ARIMIDEX est retrouvé dans tous les sous groupes de patientes (RE+/ RP+ et RE+/ RP-) avec un bénéfice encore plus important dans le sous groupe RE+/ RP-. 39 Cancéro D1 GB Thomas BACHELOT Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET 12/02/08 BIG 1-98 DFS by Central Pathological Assessment 0.71 All patients (n=4399) 0.67 ER+ / PgR+ (n=3330) 0.88 ER+ / PgR- (n=832) 0.5 0.75 Favors L 1.0 1.25 1.5 Favors T Hazard Ratio (L:T) Research Questions: HER2 - Y a t il une prevue de la résistance au tamoxifen dans les tumeurs ER+/HER2+ ? Quel est le bénéfice du letrozole vs. tamoxifen pour les patients avec des tumeurs ER+ / HER2+ par rapport à ceux avec des tumeurs ER+ / HER2- ? Conclusions - Le statut PgR n’influe pas sur le bénéfice du letrozole par rapport au tamoxifen - La supposée hormono-résistance des tumeurs ER+/HER2+ reste à prouver. 40 Cancéro D1 GB Thomas BACHELOT Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET 12/02/08 Etudes des anti-aromatases en séquentiel après Tamoxifene • • Une études Aromazine Trois études Arimidex = 1 méta-analyse Cancer Du Sein IES : Intergroup Exemestane Study (IES / PACS 02) Phase III randomisée en Double Aveugle Patientes Ménopausées sous Tamoxifène Adjuvant (depuis Minimum 2 ans et Maximum 3 ans et un mois) comparant poursuite Tamoxifène versus Exemestane Durée Totale de Traitement = 5 ans Schéma de l’étude 4 485 patientes Femmes ménopausées, T. RH + ayant reçu 2-3 ans de tamoxifène Tamoxifène 5 ans 5 ans Tam 2 -3 ans Exemestane 3 - 2 ans Objectif principal Survie sans récidive En résumé - Essai IAS Efficacité : Exemestane > TAM – Réduction risque de rechute = 33 % – Bénéfice absolu = 4,7 % en DFS à à 3 ans – - Chimiothérapie • Statut des récepteurs • Statut ganglionnaire • Traitement préalable par THS – Réduction cancer du sein controlatéral = 56 % – Amélioration marginale de la survie : HR 0,83 p = 0,08 Tolérance – À court terme Exemestane est bien tolérée 41
