3 - AMPCfusion

UE11-Parcours – Immunologie
Cours 3
14/10/15
Pr B.CANQUE
RT : Louise Branchereau
RL : Laura Spurrier
Développement des lymphocytes T
I-
Introduction
ABCD-
II-
Fonctions du système immunitaire
Structure dichotomique du système immunitaire
Bases cellulaires de l’immunité
Théories de l’immunité
Fonction immunologique du thymus
ABCD-
III-
Travaux de R.Good et J-F.Miller
Phénomène de coopération cellulaire
Restriction génétique du système immunitaire
CMH
Le développement thymique des LTs et TCRs
A- TCR
B- Développement thymique
C- Subdivision fonctionnelle des LTs
IV-
Relation LT- cellule immunitaire
A-Régulation des LT
B- Relation LT-CPA et LB
Abréviations :
LT = Lymphocyte T
LB = Lymphocyte B
CPA = Cellule Présentatrice d’Antigène
TCR = T-Cell Receptor
NK = Natural Killer
ILC = Cellule Lymphoïde Innée
HLA = Human Leukocyte Antigen
GR = Globule Rouge
AC = Anticorps
Ag = Antigène
I-
Introduction
A- Fonctions du système immunitaire
 Détecter les pathogènes et/ ou les cellules anormales (exprimant des marqueurs de stress) :
Cela passe par une surveillance du milieu intérieur et des interfaces avec le monde extérieur. L’idée est
de combattre la diffusion des pathogènes et la prolifération anormale des cellules transformées. Pour
cela, il faut des effecteurs locaux. Il existe différentes vagues d’effecteurs :
- peu spécifiques mais rapides : effectuers de l’immunité innée
- spécifiques mais plus lents : les lymphocytes (ils reconnaissent un récepteur qui est limité
à la cellule ; constituent le bras cellulaire de l’immunité adaptative, l’autre bras étant
humoral avec les LB et la production d’AC).
 Répondre de façon rapide et adaptée aux agressions :
Réponse insuffisante : la diffusion du pathogène continue et il n’y a pas de lésion tissulaire
Réponse adaptée : contenir la diffusion du pathogène, avec lésion tissulaire limitée.
Réponse excessive : élimination du pathogène au prix d’une lésion tissulaire énorme.
Exemple : lèpre tuberculoïde : pas beaucoup de bactérie, réponse immune très puissante => destruction
tissulaire massive
 Capacité d’apprentissage et donc de mémoire
Base des vaccins.
Sans réponse immune adaptative, sans LT et LB, on ne pourrait pas vacciner.
B- Structure dichotomique du système immunitaire
 Système immunitaire inné :
Réponse rapide, peu spécifique, action locale, réponse fixe et répétitive, mise en jeu dans toutes les
cellules de l’organisme.
La réponse immunitaire innée est double car :
o Toutes les cellules de l’organisme présentent une capacité de défense qui leur est
propre, donc même une cellule non leucocytaire peut se défendre contre les
pathogènes (notamment viraux).
o L’immunité innée est également médiée par les leucocytes.
 Système immunitaire adaptatif :
Réponse retardée, hautement spécifique, action locale et générale, cellules mémoires (évolution
dynamique), réponse immunitaire médiée par les lymphocytes (erreur sur la diapositive).
C- Bases cellulaires de l’immunité
Il existe deux lignages : le lignage myéloïde (dédiée au système immunitaire inné pour les grands traits)
et le lignage lymphoïde.

Lignage Myéloïde
o Système immunitaire inné : Monocytes/macrophages, les polynucléaires (qui sont en
réalité des mononuclées dont le noyau est polylobé).
o Les polynucléaires sont à l’origine du pu, ce sont des effecteurs à durée de vie
extrêmement courte qui vont combattre localement les pathogènes et qui vont exploser
au contact des pathogènes. Ils produisent des radicaux oxygénés libres qui vont agresser
les pathogènes de manière directe, et peuvent également relarguer leur ADN pour
former des tissus qui vont emprisonner les bactéries et permettre aux autres cellules de
venir les détruire.Les cellules dendritiques
Elles ne sont pas effectrices directes, elles assurent le transfert d’information entre
l’immunité innée et adaptative. Ce sont des CPA qui vont stimuler les LT.
 Lignage lymphoïde
4 types : Les LT, les LB, les NK, les ILC (cellules lymphoïdes innées).
Ces cellules sont plus petites, plus monotones, beaucoup plus diversifiées au niveau phénotypique par
rapport à la lignée myéloïde.
D- Les théories de l’immunité
1- Théorie Immunité humorale
Paul Ehrlich : immunologiste dont le champ de réflexion s’étendant à la biologie en général.
Il est à l’origine de la théorie humorale.
 Concept Ag/Ac : il a fondé le corpus théorique de l’immunité adaptative dont la théorie des
chaînes latérales
 Sérothérapie : a beaucoup travaillé sur le tétanos, le botulisme et la diphtérie (Maladies
bactériennes liées à la production d’une toxine) ce qui lui a permis de découvrir le support de
l’immunité antitoxique est soluble (transferable) et spécifique. Il a posé les bases de la
sérothérapie : le transfert de sérum malade qui a guéri vers le sérum de quelqu’un qui a été en
contact avec le pathogène ou qui commence la maladie.
 Concept de récepteur : il a été le premier à réfléchir en terme moléculaire
 Concept de toxoïd : une toxine est une substance chimique acellulaire. Substance dénaturée
qui n’est plus pathogène mais qui est encore immunogène. Il conceptualise ça en disant que
chimiquement la structure toxique est tridimensionnelle, et est indépendante de la structure
soluble qu’on trouve dans le sérum, spécifique au récepteur : l’épitope.
Il figure la notion de spécificité par ce qu’il appelle le protoplasme qui correspond à des
prolongements cellulaires qui reconnaissent les structures.
Karl Landsteiner :
 Découvre les groupes sanguins, première preuve des polymorphismes humains.
 Concept de répertoire
Un répertoire immunologique c’est l’ensemble des déterminants moléculaires que va
reconnaître un effecteur cellulaire ou moléculaire. On a un répertoire AC = ensemble des
déterminants chimiques présents dans le monde extérieur reconnus par les AC. Il postule que
le répertoire anticorps est infini : les LB peuvent produire au moins un AC capable de
reconnaître tous les déterminants auxquels nous sommes exposés.
 Concept de Hapten-Carrier :
Hapten : plus petite structure chimique pouvant être reconnue par un anticorps
Carrier : autre structure chimique, portée par la même molécule mais reconnue par un
LT.
Les travaux de Porter et Edelman vont ensuite définir la structure des AC : un hétérodimère composé
de deux chaines lourdes et deux chaines légères. C’est la partie variable qui permet de reconnaître la
cible et l’AC est bivalent : reconnait deux molécules cibles. On a donc cette structure en Y avec la
base, partie constante qui porte les fonctions effectrices des AC et les deux têtes porteuses de la
spécificité de la reconnaissance.
La biochimie a précédé la biologie en immunologie : on a d’abord caractériser les Ac avant de savoir
quelles cellules les produisaient car on ne savait pas cultiver des cellules in vitro.
Le modèle aviaire (poulet) fut le premier modèle d’étude fonctionnelle du système immunitaire,
avec la découverte du lieu de production des Lb chez le poulet : la bourse de Fabricius (découverte
par l’anatomiste du même nom). C’est ensuite une découverte hasardeuse : Glick par des
bursectomies cherchait la fonction de la bourse sans résultat. Il confie ensuite ses poulets
bursectomisés à Chang, étudiant qui cherchait à développer des AC et se rend ainsi compte que sans
cette bourse, il ne peut y avoir production d’AC. Chez l’homme, la bourse de Frabricius n’existe pas,
les LB sont produits dans la moelle osseuse.
2- Théorie corpusculaire
Ce sont des effecteurs cellulaires directs (pas de production d’effecteurs solubles que sont les AC).
Immunité innée : Metchnikoff
 Découverte de la phagocytose : en injectant des bactéries, il regarde arriver les polynucléaires
 Invente la pathologie comparée : développe des études de maladies infectieuses en observant
la diffusion du pathogène
Hypersensibilité retardée : les lymphocytes
Murphy a montré que le rejet de greffe n’est pas médié par les Ac mais par une infiltration
massive de petites cellules (les LT) au sein du greffon qui vont le détruire : réponse immune
spécifique indépendante de la production d’effecteurs solubles.
Etat de l’art :
Il existe deux types d’immunité :
 Humorale :
o Médiée par des effecteurs solubles (AC) -> transférable par le sérum
o A la base de l’immunité anti-toxinique
 Cellulaire :
o Supportée par de petits lymphocytes
o Impliquée dans le rejet de greffe et la réponse anti-tumorale
o Transferable par des cellules (de rate/moelle osseuse)
Dans les deux cas, on a un caractère de spécificité.
II-
Fonction Immunologique du Thymus
On a commencé à comprendre le fonctionnement des LT avec la découverte du thymus.
A- Travaux de Robert Good et J.F Miller
Thymectomie chez la souris en néonatal=> souris malades avec défaut de croissance : Les souris sont
immunodéficientes.
 Expérience 1 (basée sur les travaux de Gross) :
Utilisation d’un virus leucémogène (provoquant des leucémies) injecté à
des souris thymectomisées.
Dans un cas, les souris subissent une greffe de thymus après injection.
On observe que chez les thymectomisées non greffées, il n’y a pas de
leucémie, alors que chez les thymectomisées greffées, tous les sujets sont
atteints de leucémie.
Le thymus a donc une fonction spécifique, car si on enlève le thymus, le virus n’est plus
pathogène (tropisme thymique).
 Expérience 2 :
Irradiations de souris, thymectomisées ou non. On leur fait subir une greffe de moelle.
Les souris irradiées greffées vont garder un système immunitaire normal alors que les souris irradiées
non greffées vont rester immunodéficientes.
La bourse de Fabricius (LB pour Boursa de bourse de Fabricius) et le Thymus (LT) sont des organes
lymphoïdes primaires. Ils produisent des lymphocytes mais ne sont pas le siège d’une réponse type.
B- Phénomènes de coopération cellulaire (découverte de l’activité
auxiliaire)
Max Cooper, à partir du modèle aviaire, a pu construire des animaux dépourvus en LT ou LB.
 Expérience :
Max Cooper va thymectomiser des poulets et étudier leur production d’anticorps après vaccination et
le rejet après greffe de thymus.
Lorsqu’il fait une thymectomie, et qu’il fait une greffe, il n’y a plus de rejet de greffe. Le LT aurait
donc un rôle dans le rejet de greffe.
Lorsqu’il vaccine les poulets thymectomisés, il remarque un défaut de production d’Ac. Les Lb sont
donc moins efficaces dans la production d’Ac. -> Coopération entre les LT et LB.
Les LT ont donc une double fonction : une action directe (sur le rejet de greffe pour détruire
leur cible), et une action indirecte (auxiliaire/helper des LB pour stimuler la production d’AC).
Pour avoir une bonne réponse anticorps, il faut une double reconnaissance : une reconnaissance
épitopique par l’AC lui-même, mais également sur la même cible, un site de reconnaissance : structure
reconnue par les LT. Il faut donc deux déterminants qui fonctionnent de façon synergique pour induire
une réponse.
L’activité T auxiliaire regroupe l’ensemble des mécanismes par lesquels les LT interagissent et
coopèrent avec les LB afin d’induire une production optimale d’anticorps, en terme qualitatif
(spécificité) et quantitatif.
C- Restriction génétique de la réponse immunitaire (découverte du
CMH)
On travaille sur la souris car elle tolère la consanguinité, ce qui signifie que l’on peut avoir une lignée
congénique. On peut supposer que le différentiel observé est introduit par le schéma expérimental et
non par le background génétique.
Définition de la restriction génétique : Pour répondre à un Ag, un LT doit être stimulé par une
cellule autologue, c’est à dire syngénique.
La réponse T est génétiquement restreinte, la réponse B ne l’est pas.
 Expérience :
Injection d’un irritant chez un cochon d’inde=> afflux de macrophages (CPA) dans le péritoine.
Ils prennent ensuite les ganglions lymphatiques, grande source de LT.
On possède deux lignées de cochon d’inde (13 et 2). Lorsqu’on cultive les LT de la souche 13 avec les
macrophages de la souche 2, ils ont une prolifération massive, alors que si on cultive le LT souche 2
avec macrophage souche 2, il n’y a pas de prolifération.
Même situation qu’un rejet de greffe : Donneur syngénique, pas de rejet. Donneur allogénique, rejet.
Cela s’explique notamment par le système HLA.
D- Les molécules du CMH (Complexe Majeur d’Histocompatibilité)
Chez la souris, le locus du CMH est complexe et polymorphe. (Travaux de Snell qui a découvert le
système H2 murin).
Chez l’homme, c’est Jean Dausset qui découvre le
système HLA.
Il existe deux familles de molécules de CMH : de classe 1 ou 2
 Classe 1 : hétérodimère constitué par une chaine polymorphe et la béta2 globuline (molécule
chaperonne car non soumise à polymorphisme)
 Classe 2 : hétérodimère avec les deux chaines polymorphes.
Le locus CMH est le plus polymorphe du génome.
Les CMH vont régler la compatibilité tissulaire : si les CMH sont identiques, on ne rejette pas la greffe.
En cas de mismatch, on rejette la greffe (LT).
Que vont reconnaître les LT et quelle est la fonction des molécules de CMH ?
Les molécules du CMH conditionnent la réponse T. Elles définissent les groupes tissulaires (analogie
avec les groupes sanguins). Elles présentent un degré élevé de polymorphisme et constituent le support
moléculaire de l’identité immunologique. Elles conditionnent la tolérance de la greffe. Elles
conditionnent la réponse à médiation cellulaire.

Expérience :
Mise en place du test au relargage de Chrome.
Le Cr51 est capté par les cellules et ne ressort plus une fois capté.
Lorsque l’on met des LT sur une cellule infectée, il y a une lyse cellulaire, et relargage de chrome.
-Cellules chargées en chrome et infectées à droite sur le schéma ci-dessous
Malheureusement, on a un problème : un coup
l’expérience fonctionne, un coup non. C’est en utilisant
des souris congéniques qu’ils comprennent que :
-Lorsqu’on a une compatibilité génétique donneurreceveur = LT etcellule infectée du même fond
génétique => lyse
-Lorsque les cellules infectées ne sont pas compatibles
avec le LT, il n’y a pas de lyse.
De ces expériences, ils ont conclu à l’hypothèse :
théorie du soi altéré. La présence du virus va modifier
les CMH des cellules. C’est parce que le CMH est
modifié par le virus que le LT va répondre.
La molécule du CMH est donc en réalité une poche à
peptide, dans ce contexte, ce sera un peptide viral. Ce
que va reconnaître le LT, c’est le peptide présenté par
les propres molécules du CMH sur lequel il a été
sélectionné.
Le LT agit après une double reconnaissance, celle du
CMH sélectionné (autologue) et celle du peptide
viral.
Il s’avère que les molécules de classe 2 permettent aux LT d’exercer une activité auxiliaire, en revanche,
les molécules de classe 1 permettent aux LT d’exercer une activité cytotoxique.
On a donc deux familles de LT qui sont restreintes par chacune des deux familles des molécules du
complexe du CMH. Bi partition du CMH à laquelle répond une bi partition des cellules de lignée LT.
Les LT ne reconnaissent pas des structures natives (au contraire des AC), mais des structures
dégradées, présentées sous forme de peptides par le CMH.
III-
Développement thymique des LTs et TCR
A- Le récepteur T à l’antigène
Hétérodimère avec une partie constante et une
partie variable. Les parties variables sont porteuses
de la spécificité de reconnaissance.
La particularité de ce récepteur est qu’il ne possède
pas
de
domaine
de
signalisation
intracytoplasmique. Le TCR requiert donc des
chaines latérales : les CD3. Les CD3 ne
reconnaissent rien, mais leur structure va se
modifier dès lors que le TCR reconnaît une
structure.
B- Le développement thymique
des LTs
Le thymus est très actif pendant la vie fœtale et
involue pour disparaître à l’âge de 20 ans. Ce qui
n’est pas sans problème puisque chez les patients
atteints de cancer après 20ans et traités par
chimiothérapie, il n’y a plus de renouvellement de
LT possible et le répertoire décroît au fur et à
mesure des traitements.
Le thymus est polylobé et multilobulé. On trouve
une zone corticale et la médulla qui correspondent à des fonctions différentes de l’organe :
 Corticale : différenciation et assemblage d’un récepteur à l’Ag de manière totalement aléatoire.
 Médulla : sélection
Il n’y a donc pas de contrôle de la spécificité : le LT peut être non réactif, autoréactif ou réactif contre
d’éventuels agresseurs. Les LT ne sont pas triés à priori, ils sont triés à posteriori.
Le répertoire T est donc constitué à l’intérieur du thymus au cours du développement.
Le thymus a un rôle de production mais également de délétion des LT.
Le gène du TCR présente deux loci majeurs : le locus alpha et le locus bêta. Chacun des locus se
réarrange. On a trois types de segments géniques (V, D et J) dont le réarrangement aléatoire va conférer
au récepteur T sa spécificité. Ce réarrangement demande des cassures doubles brins sites spécifiques.
Une première série de coupures qui va permettre de choisir entre un segment D et J puis une deuxième
série qui va permettre d’apposer un segment V aux deux autres -> Génération d’un répertoire totalement
aléatoire.
Les gènes RAG codent pour deux protéines RAG1 et 2 qui forment des hétérodimères qui vont
couper en double brins au niveau des loci du TCR.
Le réarrangement des gènes du TCR est asynchrone. Il y a en premier temps un réarrangement bêta,
puis un réarrangement alpha. On a un contrôle de qualité entre les deux : la béta-sélection. Le
réarrangement du TCR étant aléatoire, on a des problèmes de spécificité et de biochimie classique (il
n’est pas donné que l’on va respecter le cadre de lecture => possible non création de protéine). Le
système de contrôle qualité, la bêta sélection, fonctionne sur un hétérodimère, le pré-TCR.
 2 fois sur 3 le réarrangement est non productif (hors cadre du lecture) => le lymphocyte meurt.
 1 fois sur 3=> chaine bêta produite qui s’associe avec une chaine avariante (pseudo chaine
alpha). Formation d’un pré-TCR (chaine béta réarrangée et chaine avariante) qui s’exporte à la
surface. Le pré-TCR donne un signal que la chaine bêta est réarrangée de manière productive.
Le pré-TCR peut alors continuer sa différenciation. Ce pré-TCR est doté d’une capacité d’autosignalisation (pas besoin de ligand).
Par la suite, le pré-TCR réarrange sa chaine alpha (là aussi il faut que ce soit productif) et le TCR sera
exprimé à la surface de la cellule mais on n’en connaît pas la spécificité :
 1er cas de figure : le TCR ne reconnaît aucun CMH => meurt (restriction génétique)
 2e cas de figure : le TCR a une faible affinité pour les CMH => sélection positive d’expansion
du LT.
 3e cas de figure : le TCR a une trop forte affinité pour les CMH => cellule auto-réactive, signal
TCR très puissant -> apoptose
C- Subdivision fonctionnelle des LTs : dichotomie CD4 vs CD8
Pré-requis : on sait que certains LT sont plutôt cytotoxiques (CMH I), d’autres plutôt auxiliaires (CMH
II).
Pour qu’un pré TCR puisse continuer sa différenciation, on va avoir deux phénomènes superposés :
 Définir s’il est auto-réactif ou non (peut continuer si non autoréactif)
 Devenir cytotoxique (restreint classe 1) ou auxiliaire (restreint classe 2)
Il existe 3 hypothèses :
1er cas : le LT présente une activité à la fois
cytotoxique et auxiliaire. C’est l’antigène qui va
envoyer les signaux de stimulation au LT.
Le LT possède donc par essence les deux
fonctions.
2e cas : c’est l’antigène qui va avoir un rôle
différenciatif car il va engager les cellules dans
une des deux voies : cytotoxique ou auxiliaire.
Ces deux cas sont des hypothèses fonctionnelles.
3e cas : Au cours du développement thymique
on
va
avoir
dans
un
processus
développemental l’intégration d’une phase
restrictive de réponse. C’est une hypothèse
développementale.
C’est en réalité la 3eme hypothèse qui est la
bonne. Au cours du développement thymique, le
LT va être soit restreint classe 1 (=> cytotoxique),
soit restreint classe 2 (=> auxiliaire).
Au moment du développement thymique, on a donc trois phénomènes juxtaposés : sélection (autoréactivité), différenciation (spécificité) et restriction (classe 1 ou 2).
L’expression différentielle des molécules CD4 ou CD8 va définir la fonction du LT. Les molécules
CD4 et CD8 sont des co-recepteurs.
Le LT exprime initialement les deux co-recepteurs CD4 et CD8.
Si le LT est restreint classe 1, on garde qu’un seul co-recepteur : CD8 (cytotoxique).
Si le LT est restreint classe 2, on garde qu’un seul co-recepteur : CD4 (auxiliaire).
La molécule CD8 est capable de s’associer avec les molécules de CMH de classe 1 et va donc verrouiller
un complexe LT-CMH.
La molécule CD4 se fixe sur la partie invariante de la molécule de classe 2 et verrouiller l’édifice puis
perte de la molécule CD8 et début de la différenciation en LT auxiliaire.
Ces molécules vont donc stabiliser le complexe ce qui induit la signalisation pour la différenciation.
Exemple du VIH :
Tropisme T restreint à la population auxiliaire CD4 car le co-recepteur CD4 est aussi le récepteur au
virus du VIH.
IV-
Relation LT-cellules immunitaires
A- Régulation de la réponse T
Si le destin du lymphocyte T est totalement conditionné par son TCR, il faut que son TCR soit
extrêmement régulé : concept de co-stimulation.
Si on met le complexe CMH-peptide + le LT, il ne va pas répondre et va soit mourir soit devenir
anergique. Il faut donc absolument le TCR fonctionnel mais aussi cette co-stimulation.
La molécule clé du concept de co-stimulation est un récepteur de surface : CD28. Elle est exprimée à
la surface du LT.
 Expérience :
Objectif : définir l’activité de CD28
Si on met des clones T sur une cellule ou en présence d’un Ag, ils ne vont pas proliférer
systématiquement. En revanche, si on utilise des Ac anti-CD28 (agonistes), et que l’on met à nouveau
le LT en présence d’Ag, il va proliférer de manière massive.
Par conséquent, pour répondre à un stimulus spécifique, il faut deux signaux au LT.
 Un signal spécifique conféré par l’engagement du TCR par les complexes CMH-peptides.
 Un deuxième signal qui est l’engagement d’un contre-récepteur à la surface de la CPA. Ce
contre-récepteur appartient à la famille B7. Le ligand de CD28 est exprimé à la surface des LT.
Concept de synapse immunologique :
Un lymphocyte T va établir des contacts extrêmement étroits avec la cellule qui le stimule.
Zone d’échange d’information bidirectionnelle entre la cellule qui va présenter l’Ag et le LT qui va
répondre. La réponse du LT est donc contrôlée en temps réel de manière étroite et précise pour que la
réponse soit suffisante mais pas excessive.
B- Relation entre la cellule présentatrice d’Ag, le LT et le LB
 Expérience :
On injecte des GR de mouton aux animaux. On récupère les splénocytes, on les met en culture en milieu
semi-solide. On ajoute les GR de mouton (vis-à-vis desquels les souris ont été immunisées) et du sérum.
On remarque des plages de lyse.
Si on enlève les LT, on a moins de plage de lyse.
Si on enlève les CPA, on a plus de plage de lyse.
Pour une bonne réponse immunitaire il faut donc une CPA, un LT (auxiliaire), un LB. La CPA
va lyser l’Ag en peptide et l’associer au CMH puis le présenter au LT qui va activer le LB qui va ensuite
pouvoir répondre par rapport à l’Ag d’origine.
Pendant longtemps, les CPA étaient mal connues. Steinman a fait de l’immunologie cellulaire, et a ainsi
découvert les cellules dendritiques.
Ces cellules permettent de stimuler les LT naïfs (qui n’ont jamais vu d’Ag).
Les dendrites de ces cellules permettent d’optimiser la surface d’interaction avec les LT.
Il faut également que la rencontre entre les cellules dendritiques et les LT se fasse dans un espace
confiné, d’où l’existence des ganglions (dans la zone T).
C’est la cellule dendritique qui va moduler la réponse T.
La cellule dendritique va produire des cytokines et exprimer des récepteurs à sa surface qui vont
permettre de réguler les LT. Il y a un véritable dialogue qui s’engage entre les deux types cellulaires.
Lorsque le LT s’active suite à la liaison CPA/LT, il acquiert à sa surface l’expression de CD40L
(anciennement gp39). CD40 est une molécule exprimée de manière constitutive à la surface des CPA.
Cette liaison va activer la CPA : activation de la famille B7 qui vont à leur tour activer CD28.
FICHE RECAPITULATIVE
Le système immunitaire a pour fonction de détecter et combattre la diffusion de pathogènes
et la prolifération de cellules anormales via une réponse spécifique lente : immunité
adaptative (lymphocytes - capacité de mémoire) et une réponse peu spécifique, rapide :
immunité innée (leucocytes + toutes les cellules de l’organisme) ; et de répondre de façon
rapide et adaptée aux agressions pour éviter les lésions tissulaires
Tout au long de la compréhension du système immunitaire se sont développées des
théories : celle de l’immunité humorale et corpusculaire avec le modèle aviaire pour
l’étude fonctionnelle du système immunitaire (bourse de Fabricius)
Le thymus
- Siège de la coopération cellulaire avec la découverte de l’activité auxiliaire des LT
(action indirecte) : il faut une reconnaissance par l’AC mais aussi par les LT pour
optimiser la production d’AC par les LB.
- Restriction génétique de la réponse immunitaire = pour répondre à un Ag, le LT
doit être stimulé par une cellule autologue. Ceci se fait par les molécules
CMH (théorie du soi altéré) : ces poches à peptide vont être modifiées par l’arrivée
du peptide qui sera reconnu par le LT. On a donc une double reconnaissance :
CMH sélectionné (autologue) + peptide antigénique. Il en existe deux types : CMH
II => LT auxiliaire et CMH I => LT cytotoxique.
Développement thymique des LT
- Le récepteur n’a pas de domaine de signalisation cytoplasmique et requiert donc des
chaines latérales : CD3 (leur structure se modife quand les TCR reconnaissent une
structure).
- On a un réarrangement des gènes du TCR asynchrone aléatoire par cassure double
brin par les protéines RAG : un réarrangement béta => production d’un pré-TCR
qui s’exporte à la surface => Béta-sélection : si réarrangement productif
(production d’une protéine car non sortie du cadre de lecture), le pré TCR continue
sa différenciation => Réarrangement alpha. S’ensuit une sélection pour voir si la
cellule est auto-réactive (expansion des LT ayant une faible affinité pour les
CMH).
- Il existe une subdivision fonctionnelle des LT : au cours du développement
thymique, on va avoir un processus développemental avec une phase restrictive de
réponse sur les deux co-récepteurs exprimés par le LT avant sa différenciation. Ces
deux molécules vont stabiliser le complexe CMH-LT pour induire la différenciation
du LT :
o CMH I => LT cytotoxique => expression du co-récepteur CD8 (perte
CD4). CD8 s’associe avec les molécules CMH I et verrouille le complexe
LT-CMH.
o CMH II => LT auxiliaire => CD4 qui se fixe sur CMH II et verrouille le
complexe.
 On a donc trois phénomènes juxtaposés lors du développement thymique pour
constituer le répertoire T : sélection, différenciation et restriction.
Relation LT et cellules immunitaires :
- Il faut deux signaux pour activer un LT :
-
o L’engagement du TCR par les complexes CMH-peptides
o A la surface de la CPA se trouve un contre-récepteur (famille B7) qui va
activer la molécule de co-stimulation CD28 qui se trouve sur le LT.
Relation CPA-LT-LB : la CPA va lyser l’Ag en peptide et l’associer au CMH pour
le présenter au LT qui va activer le LB pour qu’il puisse répondre à l’Ag d’origine.
Parmi les CPA, on trouve la cellule dendritique qui va moduler la réponse T en
stimulant les LT naïfs : la cellule dendritique (CPA) se lie au LT qui s’active, c’està-dire qu’il va exprimer à sa surface le ligand de CD40. CD40 est exprimé à la
surface de la CPA qui va alors à son tour s’activer via la famille B7 qui à son tour
va activer CD28, la co-stimulation et donc finir d’activer le LT.