La CardioMyopathie Hypertrophique familiale (CMH) Les modèles animaux Informations utilisables par les élèves : La maladie humaine : Recherche Internet Wikipedia, Site Cardiomyopathie… Comment fabriquer une souris transgénique ? Résumé (en anglais) d’un article de la revue Science : « A mouse model of familial hypertrophic cardiomyopathy (FHC) was generated by the introduction of an Arg403 Gln mutation into the cardiac myosin heavy chain (MHC) gene. Homozygous MHC403/403 mice died 7 days after birth, and sedentary heterozygous MHC403/+ mice survived for 1 year. Cardiac histopathology and dysfunction in the MHC403/+ mice resembled human FHC. Cardiac dysfunction preceded histopathologic changes, and myocyte disarray, hypertrophy, and fibrosis increased with age. Young male MHC403/+ mice showed more evidence of disease than did their female counterparts. Preliminary results suggested that exercise capacity may have been compromised in the MHC403/+ mice. This mouse model may help to define the natural history of FHC. » Si les élèves ont réalisé avant la séquence Relations Génotype – Phénotypes, ils devraient pouvoir s’approprier ce texte. En cas de difficulté, il existe des systèmes de traduction automatique (par exemple Google, menu Plus / traduction) qui donnent des résultats approximatifs. On peut, à titre d’exercice, demander aux élèves de corriger les approximations de la traduction. Observation du modèle murin Cette premier modèle murin (pour la chaîne lourde béta de la myosine) a permis les observations suivantes : Les souriceaux transgéniques homozygotes meurent environ une semaine après leur naissance d'insuffisance cardiaque Les souriceaux transgéniques hétérozygotes sont viables A cinq semaines, leur fonction diastolique est altérée et leur débit cardiaque réduit. A quinze semaines, des altérations de certaines cellules myocardiques apparaissent. A six mois, ils présentent une hypertrophie cardiaque. Le phénotype CMH est plus marqué chez les mâles que chez les femelles. Validité du modèle biologique créé : Similitudes avec la CMH humaine Fonction diastolique altérée Hypertrophie cardiaque Altération de la structure des cellules - Différences avec la CMH humaine Influence du sexe de l'individu Dilatation auriculaire Homozygotes létaux Pas de mort subite Source : Geisterfer-Lowrance AA, Christe M, Conner DA, Ingwall JS, Schoen FJ, Seidman CE, Seidman JG. A mouse model of familial hypertrophic cardiomyopathy. Science. 1996 May 3;272(5262):731-4. Intérêt du modèle murin L'objectif des chercheurs est double : mieux comprendre la maladie et rechercher des traitements. La transgenèse permet d'obtenir rapidement un grand nombre d'individus génétiquement identiques. Ils peuvent être élevés dans un environnement rigoureusement contrôlé. Génotype Environnement CMH Homme Variable d'un malade à l'autre Variable d'un malade à l'autre Environ 20 ans CMH Souris transgénique Identique entre individus Maîtrisé par l'expérimentateur Quelques semaines Durée d'une génération Nombre de sujets disponibles pour analyse Limité Illimité statistique Perspectives thérapeutiquesPour des raisons évidentes, la recherche de traitements pour les malades atteints de CMH sera facilitée par l'existence de modèles biologiques. Actuellement, les traitements utilisés ou envisagés sont les suivants : Traitements médicamenteux : médicaments ralentissant ou régularisant le rythme cardiaque, ou améliorant le remplissage cardiaque (béta-bloquants, antagonistes du calcium...) Traitements chirurgicaux : suppression de la zone hypertrophiée par ablation Infarctus contrôlé : Injection d'alcool à 95° dans l'artère coronaire irriguant la zone hypertrophiée, ce qui provoque un infarctus localisé Utilisation d'un stimulateur cardiaque (pace-maker) ou d'un défibrillateur Transplantation cardiaque (dans les cas extrêmes) Thérapie génique : perspective lointaine (problèmes éthiques, multitude des gènes impliqués...)