AIS - Facultés de Médecine de Toulouse

135
PRESCRIPTION ET SURVEILLANCE DES ANTIBIOTIQUES
(173)
Jacques AMAR
OBJECTIFS PEDAGOGIQUES :

Savoir traiter la plupart des infections bactériennes communautaires,

Connaître les signes de gravité nécessitant l’hospitalisation

Connaître les principales indications des différentes classes d’antibiotiques en
fonction de leur spectre antibactérien.

Connaître les indications de l’antibiothérapie probabiliste et à contrario les
situations dans lesquels une documentation bactériologique est indispensable.
PLAN
I - Position du problème et objectifs pédagogiques
II - Démarche thérapeutique
2.1 Indication à un traitement antibiotique
2.2 Abstention thérapeutique
2.3 Antibiothérapie en prophylaxie
2.4 Faut-il faire des prélèvements bactériologiques préalables ?
2.5 Le terrain et les interactions médicamenteuses
2.6 Les autres facteurs à prendre en compte pour la prescription
2.7 Monothérapie ou association
2.8 Le suivi thérapeutique
2.9 Arrêter le traitement
2.10 Après l’arrêt du traitement
136
I - Position du problème et objectifs pédagogiques
Les antibiotiques sont une des familles les plus prescrites : 80% des antibiotiques sont
prescrits pour le traitement d’infection respiratoire d’étiologie majoritairement virale.
Les antibiotiques sont prescrits chez plus de 30% des malades hospitalisés et
représentent 20% des dépenses de médicaments dans les hôpitaux.
La résistance bactérienne directement liée à la pression de sélection exercée par les
antibiotiques atteint des niveaux préoccupants et constitue une menace pour la Santé
publique.
Il est essentiel de savoir ne pas prescrire les antibiotiques en particulier en cas:
-d’infection peu sévère d’étiologie présumée virale
-d’infections urinaires asymptomatiques sur sondes.
II - Démarche thérapeutique
2.1 Indication à un traitement antibiotique
–
Argument en faveur d’une maladie infectieuse et d’origine bactérienne.
–
Les germes les plus vraisemblablement impliqués sont suspectés sur des éléments
cliniques: E Coli dans l’infection urinaire, streptocoque dans l’érysipèle.
–
Les grandes lignes de l’épidémiologie de résistance aux antibiotiques sur les germes
suspectés sont connues.
–
Un antibiotique appartenant à une classe habituellement active sur le germe est
utilisée. En plus du spectre, la localisation de l’infection est importante à prendre en
compte dans certains foyers qui limitent la diffusion d’antibiotique (méningites, infection
prostatique ou osseuse).
–
Les principaux éléments de terrain utiles à la prescription doivent être connus:
insuffisance rénale, insuffisance hépatique, femme enceinte, immuno - suppression,
allergie.
2.2 Abstention thérapeutique
Dans le cadre des affections communautaires, les situations où l’abstention thérapeutique
doit être la règle sont:
 la rhinopharyngite et la bronchite aiguë du sujet sain.
 l’angine: elle est virale dans 80% des cas. Depuis la mise à disposition des tests
de diagnostic rapide, on ne traite plus les angines reconnus d’origine virale par ce
test
en l’absence de facteur de risque de rhumatisme articulaire aigu :
antécédents de RAA entre 5 et 25 ans associés à des antécédents d’épisodes
multiples d’angine à streptocoque du groupe A ou à la notion de séjours en région
d’endémie (Afrique, DOMTOM) et éventuellement à certains facteurs
environnementaux (conditions sociales, sanitaires ou économiques).
 La bactériurie asymptomatique patient sondé ou non
ne relève pas d’un
traitement à deux exceptions : la femme enceinte et le transplanté rénal.
 Diarrhée aqueuse présumée virale : seul un traitement
symptomatique
privilégiant la réhydratation est à proposer.
Source
AFFSAPS-2008
« http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/492953895cf80422
cc6d9691c1a46347.pdf »
137
Source
AFFSAPS-2008
http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/492953895cf80422cc
6d9691c1a46347.pdf
2.3 Antibiothérapie en prophylaxie
Ses indications sont bien définies.
-Antibioprophylaxie de l’endocardite
-Chimioprophylaxie de l’entourage du patient atteint de méningite
Elle est toujours de courte durée (48h). Elle obéit à des règles de prescription spécifique
(posologie, rythmes d’administration).
2.4 Faut-il faire des prélèvements bactériologiques préalables ?
En cas d’infection aiguë communautaire courante et bien tolérée, le prélèvement n’est en
général pas indispensable.
2 exceptions: la pyélonéphrite aiguë, la cystite chez la femme enceinte.
Le prélèvement est indiqué le plus souvent en cas de non réponse au traitement initial,
en présence de signe de gravité ou sur un terrain à risque.
En cas d’infection nosocomiale, les prélèvements sont indispensables pour documenter
l’infection et adapter l’antibiothérapie à des bactéries dont le profil de sensibilité aux
antibiotiques est souvent réduit.
2.5 Le terrain et les interactions médicamenteuses
Il
-
doit être connu pour guider la prescription, exemples:
allergie aux bétalactamines,
grossesse qui contre indique les fluoroquinolones,
les tétracyclines contre indiqués chez l’enfant,
138
- sujet âgé: néphrotoxicité accrue des aminosides.
Les principaux effets secondaires doivent être pris en compte exemples:
- néphrotoxicité et ototoxicité des aminosides
- tendinopathie et convulsion: fluoroquinolones
Les principales interactions médicamenteuses doivent être connues exemples :
- rifampicine et antivitamine K
- macrolides et cordarone ou sotalol: majoration du QT.
2.6 Les autres facteurs à prendre en compte pour la prescription
Le coût du traitement.
Le caractère sélectionnant de la famille d’antibiotique.
Choix de la posologie initiale: elle tient compte des facultés d’élimination et de la nature
des agents pathogènes: ex pneumocoque à sensibilité diminuée aux bétalactamines
imposant des posologies élevées.
2.7 Monothérapie ou association
Les associations permettent d’élargir le spectre antibactérien. Elles seront réévaluées une
fois le résultat des prélèvements acquis.
Elles peuvent faciliter ou accélérer l’effet bactéricide, exemple : association avec les
aminosides dans les infections sévères en début de traitement.
Elles permettent d’éviter l’émergence de mutants résistants: mycobactéries, au cours des
infections nosocomiales.
Certains antibiotiques sont proscrits en monothérapie en raison du risque de sélection:
rifampicine, fucidine, fosfomycine.
2.8 Le suivi thérapeutique
Une réévaluation du traitement antibiotique à 48h ou 72h est nécessaire.
Le rôle de proximité du pharmacien peut être utile pour détecter précocement un
accident allergique.
Paramètres de surveillance :
 La courbe thermique,
 La disparition des signes généraux: frissons ,
 La disparition des signes cliniques locaux: toux, douleur.
 Dans les situations d’infection communautaire banal, le suivi biologique est inutile.
Lors de la réévaluation à 72H :
Evolution clinique favorable avec apyrexie: on poursuit la traitement antibiotique
éventuellement en le simplifiant, monothérapie, passage à une voie orale, etc..
Evolution défavorable: plusieurs hypothèses :




Diagnostic d’infection bactérienne erroné
Le traitement: mauvaise observance, posologie inadaptée
On peut essayer d’élargir le spectre si l’infection est bien tolérée et le patient
ambulatoire.
Dans les autres cas, il est nécessaire d’avoir des prélèvements.
139

On évoque de principe: une thrombophlébite sur cathéter, une intolérance
médicamenteuse
Surveillance de la tolérance pendant le traitement antibiotique
Essentiellement clinique, elle est parfois biologique avec certaines familles d’antibiotique
en cas de traitement prolongé.
Exemple: aminoside ou glycopeptide imposant une surveillance de la fonction rénale et
des taux sériques
A distance de l’épisode aigu, il faut savoir rechercher un facteur favorisant:
cancer bronchique révélé par une bronchite, uropathie révélée après une pyélonéphrite.
2.9 Arrêter le traitement
Pour la plupart des infections, la durée de traitement est inférieure ou égale à
10 jours.
Des traitements plus prolongés sont justifiés par :
 la localisation: endocardite, infection articulaire sur prothèse, abcès cérébral
 la bactérie: mycobactérie, listeria, légionelle
2.10 Après l’arrêt du traitement
L’absence de rechute à l’arrêt du traitement constitue le seul critère de guérison.
Les principales causes de rechute sont:
 la persistance d’un foyer infectieux inaccessible au traitement médicamenteux (ex
infection osseuse chronique) et/ou la présence d’un corps étranger,
 une durée de traitement insuffisant.
AMM et recommandations (ce texte est issu du site de l’AFSSAPS ;
http://www.afssaps.fr/Dossiers-thematiques/Antibiotiques/Bien-utiliser-lesantibiotiques/(offset)/ »
« Il est possible que ces recommandations nationales ne soient pas strictement en adéquation avec
des AMM d’antibiotiques (libellés d’AMM accessibles sur le site internet de l’Afssaps, rubrique :
Répertoire des spécialités pharmaceutiques). On peut en outre constater que des décisions
européennes relatives à l’information mentionnée dans les AMM de certains antibiotiques, résultant
d’un consensus communautaire, peuvent ne pas prendre en compte pleinement des spécificités
nationales (épidémiologie, pratique médicale). En effet, des libellés d’AMM validés, notamment dans le
cadre d’un consensus européen, contiennent dans la section dédiée aux indications thérapeutiques
une liste de pathologies, sans toujours
comporter de grandes précisions sur les limites d’emploi de l’antibiotique (exemples : absence
d’information sur la reconnaissance d’une efficacité uniquement dans certaines populations, certains
groupes d’âge,
certains grades de sévérité de la pathologie,….) Cette situation est prise en compte dans la rédaction
des AMM des antibiotiques. En effet conformément à la recommandation rédactionnelle européenne,
l’information suivante figure dans toutes les AMM d’antibiotiques: « Il convient de tenir compte des
recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens». La rédaction
prévue pour toutes les AMM d’antibiotiques laisse donc l’opportunité de mieux cadrer l’utilisation de
l’antibactérien au-delà d’une « simple » énumération de maladies. Aussi, les AMM d’antibiotiques ont
une spécificité, puisque le libellé-même de ces AMM intègre le respect de recommandations de bon
usage.
Il est donc important de considérer la complémentarité de deux sources d’information,
celle des AMM et celle des recommandations de bon usage, pour disposer d’une
information optimisée sur un antibiotique tenant compte des spécificités nationales
françaises.
Ces recommandations officielles de bon usage constituent donc un moyen de cadrer l’utilisation de
l’antibiotique en fonction des spécificités nationales et de positionner le médicament dans une
140
stratégie de prise en charge, tout en prenant en compte l’évolutivité possible des données. Le
contexte infectiologique étant évolutif, l’Afssaps est vigilante pour juger du bien-fondé d’une
actualisation de ses recommandations. »
Bibliographie :
E MIT polycop national des enseignants de maladie infectieuse et tropicale
http://www.infectiologie.com/site/EMIT.php;
PRESCRIPTION ET SURVEILLANCE
DES ANTI-INFLAMMATOIRES STÉROÏDIENS
ET NON STÉROÏDIENS
(174)

Les AIS
Bernard CHAMONTIN

Les AINS
Bernard CHAMONTIN, Jacques AMAR
141
AIS
(174)
Bernard CHAMONTIN
OBJECTIFS PEDAGOGIQUES :
Connaître les principales indications de la corticothérapie par voie générale dans les
affections rhumatologiques et les maladies systémiques
Définir les modalités de prescription et de surveillance d’une corticothérapie orale
prolongée
Savoir prévenir certains risques de la corticothérapie
PLAN
I
- Données Pharmacologiques
I – 1 - classification
I – 2 - principales spécialités
I – 3 - action pharmacologique
II
- Les protocoles d’utilisation
III - Conduite du traitement corticoïde au long cours (oral)
IV - Arrêt de la corticothérapie
V
-
La corticothérapie locale
IV – 1 - Infiltrations / Inhalés / Dermocorticoïdes
VI - Accidents de la corticothérapie
VI – 1 - digestifs
VI – 2 - neuro-psychiatriques
VI – 3 - métaboliques
VI – 4 - osteoporomalacie
VI – 5 - myopathie
VI – 6 - inertie hypothalamo-hypophysaire
• haut risque de freination
• sevrage
• évaluation fonction surrénalienne
• principe général
• voies d’administration
• le terrain
VI – 7 - infectieux
VI – 8 – autres
VII - Contre-Indications
142
I
- Données Pharmacologiques
I – 1 – classification (Diapos 1,2,3,4)
Corticoïdes à effets courts (type prednisone, prednisolone, méthylprednisolone)
- Demie-vie biologique de 12 à 36 h
- Demie-vie plasmatique de 60 à 200 min
- Pouvoir anti-inflammatoire de 4 à 5
Corticoïdes à effets intermédiaires (type triamcinolone, paraméthasone)
- Demie-vie biologique de 12 à 36 h et de 36 à 54 h
- Demie-vie plasmatique de 200 à 300 min
- Pouvoir anti-inflammatoire de 5 à 10
Corticoïdes à effets prolongés (type betamethasone, dexaméthasone, cortivazol)
- Demie-vie biologique de 36 h à 54 h
- Demie-vie plasmatique de 200 à 300 min ou supérieure
- Pouvoir anti-inflammatoire de 25 à 30, et jusqu’à 60 (cortivazol)
- La demie-vie plasmatique mesure le temps au bout duquel la concentration
plasmatique d’un médicament tombe à la moitié de sa valeur maximale
- La demie-vie biologique mesure l’activité aux récepteurs
Le pouvoir anti-inflammatoire est mesuré par référence à celui du cortisol
(coté 1)
Diapo 1
Les AIS : Données Pharmacologiques
Diapo 2
CARACTERISTIQUES DES PRINCIPAUX GLUCOCORTICOÏDES
(voie locale et spécialités associant plusieurs principes actifs exclus)
OH
Activité
CH2O
H C
O
11
1
17
Nom
O
OH
F
16
9
2
3
5
4
6
CH3
Noyau de base stérane
Manipulations :
 pouvoir anti-inflammatoire
Diapo 3
CARACTERISTIQUES DES PRINCIPAUX GLUCOCORTICOÏDES
(voie locale et spécialités associant plusieurs principes actifs exclus)
Activité
Dose (mg)
demi-vie
Minéraloéquivalent à Plasmatique Biologique
corticoïde 20 mg d’hydro- (minutes) (heures)
Anti-inflam- Freination (Aldostérone
cortisone
matoire
hypophysaire = 3000)
SYNTHETIQUES à EFFETS INTERMEDIAIRES
* Dérivés FLUORÉS C9
HYDROXYLÉS C16
 triamcinolone
Hexatrione longue
durée*
Kénacort*
5
intermédiaire
0
4
200-300
12-36
Tédarol*
Triamcinolone*
* Dérivés FLUORÉS
 paraméthasone
Dilar* °
10
intermédiaire
0
2
?
36-54
° n’est plus commercialisé
Nom
Glucocorticoïde
NATURELS
 cortisol
Hydrocortisone*
1
 cortisone
Cortisone*
0.8
SYNTHETIQUES à EFFETS COURTS
 prednisone
Cortancyl*
3.5
Urtilone*
 prednisolone
Hydrocortancyl*
Solupred*
4
Predniretard*
Phortisolone*
 méthylprednisolone
Dépo-médrol*
Médrol*
Solu-médrol*
 pouvoir minéralocorticoïde
Dose (mg)
demi-vie
Minéraloéquivalent à
Plasmatique Biologique
corticoïde
20 mg d’hydro- (minutes)
(heures)
Anti-inflamFreination (Aldostérone
cortisone
matoire
hypophysaire
= 3000)
Glucocorticoïde
courte
1
courte
0.8
courte
<1
courte
<1
20
65-170
8-12
110
8.12
5
200
12-36
5
200-225
12-36
25
* Dérivés DELTA
* Dérivés METHYLES
5
courte
0
4
120-200
12-36
Diapo 4
CARACTERISTIQUES DES PRINCIPAUX GLUCOCORTICOÏDES
(voie locale et spécialités associant plusieurs principes actifs exclus)
Activité
Dose (mg)
demi-vie
Minéraloéquivalent à
Plasmatique Biologique
corticoïde
20 mg d’hydro(minutes)
(heures)
Anti-inflamFreination (Aldostérone =
cortisone
matoire
hypophysaire
3000)
SYNTHETIQUES à EFFETS PROLONGÉS
* Dérivés DELTA HALOGENES (F)
METHYLÉS C16
 Bétaméthasone
Betnesol*
Betnéval*
30
longue
0
0.75
> 300
36-54
Célestène*
Diprostène*
* Dérivés FLUORÉS
 Dexaméthasone
Décadron*
Décadron TBA*
30
longue
0
0.30
190-320
36-54
Dectancyl*
Soludécadron*
Nom
Glucocorticoïde
143
I – 2 - principales spécialités
DCI SPECIALITES
INJECTABLES
Hydrocortisone
Methylprednisolone
SOLUMEDROL°
Triamcinolone
KENACORT RETARD°
Dexamethasone
SOLUDECADRON°
Bethamethasone
BETNESOL°
CELESTENE°
ORAUX
Cortisone
CORTISONE°
HYDROCORTISONE°
Prednisone
CORTANCYL°
Prednisolone
SOLUPRED°
HYDROCORTANCYL°
Methylprednisolone
MEDROL°
Bethametasone
BETNESOL°
CELESTENE°
CELESTAMINE°
Dexamethasone
DECADRON°
DECTANCYL°
PRESENTATION
EQUIVALENCE (en mg)
Amp 100, 500 mg IV IM 1 g
25
Amp 20, 40, 120 500 mg IV
IM
4
Amp 40, 80 mg IM
4
Amp 4, 20 mg IM IV
0.75
Amp 4 mg IM IV
Amp 4, 8, 20 mg IM IV
0.75
0.75
Cp 5
Cp 10
25
20
Cp 1. 5. 20 mg
20 gt = 1 mg/ml
cp 5, 20 mg
cp 5 mg
5
Cp 4 mg-16 mg
Cp 0.5 mg
Cp 0.5 mg, cp 1 mg LP
40 gt = 0.5 mg/ml
cp 0.25 mg
4
Cp 0.5 mg
Cp 0.5 mg
5
5
0.75
0.75
0.75
0.75
I – 3 - action pharmacologique
I – 3 – 1 - Effet anti-inflammatoire
Inhibition de la phospho-lipase A2 par l’intermédiaire d’une protéine la lipocortine
 synthèse PG (E2) et LT (B4)
I – 3 – 2 - Effet immunosuppresseur
Inhibition de la reconnaissance de l’Ag et des mécanismes amplificateurs de la réponse
immunitaire
Action sur la phase effectrice de cette réponse
- fonctions cellulaires
- radicaux libres ()
-  activation du complément
Inhibition de la prolifération cellulaire notamment lymphocytaire,
particulièrement les lymphocytes T et la synthèse de cytokines (IL2...)
I – 3 -3 - Effet anti-allergique
Inhibition de la dégranulation libérant les médiateurs de l’allergie : histamine,
sérotonine....
144
I – 3 – 4 - Effet sur la circulation cellulaire
PNN
augmentation de la libération à partir de la moelle
diminution accumulation au niveau de l’inflammation : hyperleucocytose
Lymphopénie
Eosinopénie
II -
Les protocoles d’utilisation
II – 1 - Prérequis :
- Diagnostic formellement établi
- Evaluation bénéfice/risque
- Indications :
impératives (Horton)
tardives (asthme, PR le plus tard possible)
II – 2 - Les différents protocoles (diapos 5,6):
- Le traitement bref
- l’urgence : conventionnel (ex : état de mal asthmatique)
- la corticothérapie flash ou assaut cortisonique (ex : maladie générale)
- Le traitement oral au long cours :
moyen terme (type RAA)
long terme (type maladie générale)
- Le traitement à visée substitutive ou freinatrice
- Le traitement bref :
l’urgence, traitement conventionnel :
exemple : traitement de l’état de mal asthmatique
HYDROCORTISONE HHC° 4 mg/kg en bolus
1 mg/kg/h en continu ou 4 mg/kg toutes les 3 h
METHYLPREDNISOLONE SOLUMEDROL° 0.8 mg/kg en bolus
puis 5 mg/kg/j fractionné toutes les 4 h
ex : 40 mg x 6
60 mg x 6
dégression sur 2 à 4 semaines
NB : pas de corticoïdes dans la crise d’asthme : ß2 mimétiques
Diapo 5
II - LES PROTOCOLES
Prérequis :
•
•
•
Diagnostic formellement établi
Evaluation bénéfice/risque
Indications :
-
impératives (Horton)
tardives (asthme, PR le plus tard ...)
Les différents protocoles :
•
Le traitement bref
-
•
Le traitement oral au long cours :
-
•
l’urgence : conventionnel (ex : état de mal asthmatique)
la corticothérapie flash ou assaut cortisonique
(ex : maladie générale)
moyen terme (type RAA)
long terme (type maladie générale)
Le traitement à visée substitutive ou freinatrice
Diapo 6
III - CONDUITE DE LA CORTICOTHERAPIE ORALE
AU LONG COURS
“ Une corticothérapie indispensable est toujours utilisable,
mais le maniement est plus difficile et les indications
doivent faire l’objet d’une réflexion approfondie “
P. GODEAU
 Effet antianti-inflammatoire
•
•
•
Fortes doses, puis doses palliatives faibles
Prise unique, matinale, alternée
Risques : infectieux, rebond, freination H-H
145
II – 3 - corticothérapie en flash
l’usage en embol “bolus” = les assauts cortisoniques = les “flashs”
permet de conjuguer les effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs, en
contexte d’urgence et de gravité.
aucune étude n’a démontré sa réelle supériorité par rapport à la corticothérapie
conventionnelle.
quelques cas mortels (perfusion trop brève, troubles du rythme par hypokaliémie)
Technique :
Répétitions :
1* g de methyl prednisolone (SOLUMEDROL) dans 250 cc G iso (G5)
perfusion lente 30 min à 3 h
* (250 mg à 1000 mg)
3 jours de suite
Relais par PREDNISONE (CORTANCYL) 1 mg/kg/j
II –4- Les assauts cortisoniques - Indications
- Poussées graves des vascularites
Lupus érythémateux aigu disséminé
Périarthrite noueuse et syndrome de Churg et Strauss
Syndrome de Wegener
Maladie de Behcet
Polychondrite atrophiante
Syndrome de Goodpasture
- Dermatopolymyosite
- Maladie de Horton
- Polyarthrite rhumatoïde
- Spondylarthrite ankylosante
- Purpura thrombopénique idiopathique
- Anémie hémolytique à agglutinines froides
- Glomérulonéphrite d’aggravation rapide
- Exophtalmie maligne
- Polyradiculonévrite
- Dermatoses bulleuses
- Asthme
etc…
II-5 Le traitement oral au long cours :
•
“attaque”, affections sévères
pronostic vital / fonctions essentielles
Doses fortes :
Prednisone, Prednisolone
1 à 2 mg/kg adulte ; 2 à 3 mg/kg enfant
•
“entretien”
-
-
la dose efficace la plus faible possible
dégression par palliers
Pb de la freination (qs)
Retard de croissance
durée selon l’étiologie, et la dépendancese rappeler pour le sevrage :
Prednisolone 5 mg = HC 20 mg
146
II – 6 Traitement corticoide oral à action locale :
(maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)
Le Budesonide ENTOCORT °
Corticoïde à usage local (biodisponobilité limitée), le budésonide est un
glucocorticostéroïde exerçant une action anti-inflammatoire.
Les gélules sont remplies de granules gastrorésistants destinés à la voie orale.
Ces granules sont pratiquement insolubles dans le milieu gastrique et
libèrent de façon prolongée le budésonide au niveau de l'iléon et du côlon ascendant.
Il existe un effet de 1e passage à 90% (Cyt P 450)
Le passage systémique du budésonide est faible, mais il convient de suivre les
recommandations générales de la corticothérapie
Le budesonide est proposé dans le traitement de la maladie de Crohn :
- Traitement d'attaque de la maladie de Crohn d'intensité légère à modérée affectant l'iléon et/ou
le côlon ascendant.
La dose recommandée est de 3 gélules (soit 9 mg de budésonide) en une seule prise le
matin, pendant 8 semaines
- Traitement d'entretien de la maladie de Crohn (durée maximale de 9 mois) : en l'attente
d'efficacité d'un traitement immunosuppresseur, substitution de la prednisolone chez les patients
corticodépendants à des doses inférieures ou égales à 30 mg/j de prednisolone ou équivalent.
La dose recommandée est de 2 gélules (soit 6 mg de budésonide), en une seule prise le
matin. Au besoin, le traitement peut être poursuivi pour une durée maximale de 9 mois,
avec réduction progressive de la posologie.
- Prolongation de la rémission de la maladie de Crohn après traitement d'attaque.
La dose recommandée est de 2 gélules (soit 6 mg de budésonide), en une seule prise le
matin. Au besoin, le traitement peut être poursuivi pour une durée maximale de 9 mois,
avec réduction progressive de la posologie.
Avis de transparence : ASMR de niveau IV pour les 2 nouvelles indications (en italiques)
II – 7 Traitement à visée substitutive ou freinatrice :
Utilisation en Endocrinologie
ex : Insuffisance surrénalienne : traitement à visée substitutive,
Hyperandrogénie d’origine surrénalienne : traitement à visée freinatrice
III - Conduite du traitement corticoïde au long cours (oral)
“ Une corticothérapie indispensable est toujours utilisable, mais le maniement est plus
difficile et les indications doivent faire l’objet d’une réflexion approfondie “ (P. GODEAU)
III - 1 - Effet anti-inflammatoire
147
- Fortes doses, puis doses palliatives faibles
- Prise unique, matinale, alternée
- Risques : infectieux, rebond, freination hypothalamo-hypophysaire
III - 2 - Protocole
QS
III - 3 - Réalisation pratique
- Bilan pré-traitement : ATCD : diabète, ..., ostéoporose, UGD
- Mesures préventives
- Restriction sodée et apport potassique
- Régime alimentaire : ration glucides, protides, Ca++
- Protection gastrique : inutile de principe, ATCD à considérer,
- Mauvaise tolérance digestive = endoscopie
- Les co-prescriptions à considérer :
o calcium, vitamine D
o biphosphonates
o IPP
- Surveillance
- Clinique : morphologie, poids, peau
- Associations médicamenteuses à éviter : AIS - AINS - AVK - sulf. Hypo
- Biologie : glycémie, FN
- Os : ostéroporose, ostéonécrose (Rx bassin, Rx rachis lombaire)
IV - Arrêt de la corticothérapie (diapos 7,8)
IV – 1 - Sevrage “traditionnel”
-  10 % de la dose totale
- Dégression progressive par paliers de 8 jours à 2-3 semaines (2.5 mg)
- Lorsque la posologie atteint 5 mg (= 20 mg HYDROCORTISONE, “niveau
physiologique”)
décroissance lente de la posologie
par ex.
: 1 mg/sem si Tt < 18 sem
1 mg/15 j si Tt > 18 sem
pour certains :
- remplacement par 20 mg HYDROCORTISONE
- après 2 à 4 sem, dosage de la cortisolémie et arrêt d’HYDROCORTISONE
si > 10 µg/100 ml
- test de stimulation discuté : ACTH, hypoglycémie insulinique
Prévention
- supplémentation hormonale en cas de stress majeur
- carte mentionnant l’insuffisance surrénalienne potentielle
148
Diapo 7
 Sevrage “traditionnel”
•  10 % de la dose totale
• Dégression progressive par paliers de 8 jours à 2-3 semaines
•
IV - ARRÊT DE LA CORTICOTHÉRAPIE
“Récupération” surrénalienne
ACTH
Cortisol
•
(2.5 mg)
Lorsque la posologie atteint 5 mg (= 20 HC, “niveau physio”)
•
décroissance lente de la posologie
par ex.
*
1 mg/sem si Tt < 18 sem
1 mg/15 j si Tt > 18 sem
pour certains :
- remplacement par 20 mg HC
- après 2 à 4 sem, dosage de la cortisolémie et arrêt de HC
si > 10 µg/100 ml
- test de stimulation discuté
.
.
ACTH
hypoglycémie insulinique
Test ACTH
1
•
•
*
*
*
2
2.5 5-9
•*
mois
>9
1
•
Cortisol
de base normal
après stimulation
normal
pas de Tt
2
•
Cortisol
de base normal
après stimulation
réponse faible
HC en cas de stress
3
•
Cortisol
de base diminué
après stimulation
peu réactif
Tt substitutif par HC
IV- 2 - Autres protocoles d’arrêt
- Réduction alternée
Dégression rapide : 20 mg /j
puis 40 mg 1 j/2
puis diminution de 2.5 mg/semaine
jusqu’à 10 mg
- Sauf maladie où la prise quotidienne apparaît préférable :
- Horton, Collagénose (corticothérapie quotidienne)
- Asthme, PR,  N (corticothérapie alternée parfois possible)
- Dermatomyosite, Sarcoïdose, Pemphigus (corticothérapie alternée)
V
- La corticothérapie locale
Infiltrations / Inhalés / Dermocorticoïdes
V – 1 - Infiltrations intra-articulaires (diapo 9)
Justifications
- Efficacité AI des composés estérifiés et µcristallin
Incidents et Accidents
- Recrudescence de l’inflammation (transitoire)
- Infection +++
- Nécrose de l’os épiphysaire
- Risque généraux +++
Contre-Indications
- Infection articulaire ! et cutanée de voisinage +
- Anticoagulants !+
- Ulcère G-D évolutif
- Chirurgie prothétique envisagée
Les produits
- Acétate de Methylprednisolone DEPOMEDROL°
- Hexacetonide de triamcinolone HEXATRIONE°
- La Paramethasone, DILAR° n’est plus commercialisée
- Phosphate/dipropionate de Bethamethasone DIPROSTENE°
Phosphate/acetate de Bethamethasone CELESTENE° chronodose
En intra-articulaire et péri-articulaire
Diapo 8
149
sauf HEXATRIONE, exclusivement en intra-articulaire
Indications, selon MF KAHN
- synovites rh. infl.
- arthropathies µcristallines (grosses articulations)
- poussées congestives arthrosiques
- arthrosynovites chroniques ; de bons résultats avec l’HEXATRIONE
V - CORTICOTHÉRAPIE LOCALE
Diapo 9
Infiltrations intraintra-articulaires
 Justifications
• Efficacité AI des composés estérifiés et µcristallin
 Incidents et Accidents
• Recrudescence de l’inflammation (transitoire)
• Infection +++
• Nécrose de l’os épiphysaire
• Risque généraux +++

ContreContre-Indications
•
•
•
•
Infection articulaire !
et cutanée de voisinage +
Anticoagulants !+
Ulcère G-D évolutif
Chirurgie prothétique envisagée
V - 2 - Corticoïdes inhalés
Les produits
- Dexamethasone AUXISONE°
- Beclomethasone BECOTIDE° :
50 µg, 250 µg, aérosol-doseur
- Budesonide PULMICORT° :
100 µg, 200 µg, aérosol-doseur, turbuhaler, poudre pour inhalation
- Fluticasone FLIXOTIDE° :
aérosol-doseur 250 µg
inhalateur de poudre 500 µg FLIXOTIDE DISKUS°
Corticoïde trifluoré
Spécificité accrue pour les récepteurs glucocorticoïdes
1/2 vie plus longue, rétention plus longue, Clairance hépatique 100 %
lipophilie +++
Données pharmacologiques (diapo 10)
- Une bouffée : déglutie 90 % (usage correct)
- Catabolisme hépatique : effet de 1er passage
- 10 % inhalé
passage dans la circulation
150
Diapo 10
10 %
poumons
Poumons
corticoïde
inhalé
circulation
systémique
90 %
avalé*
absorption
estomac
*  Chambre d’inhalation
rinçage de bouche
effets II
systémiques
1er passage
hépatique
Utilisation
Posologie référente à la béclométhasone BECOTIDE°
- Asthme léger à crises intermittentes :
Pas de corticoïde inhalé
- Asthme persistant léger, modéré
Doses initiales 200 à 500 µg/j
- Asthmes sévères
Doses : 1000 à 1500 µg/j en 3-4 prises
Indications à retenir : contrôle d’un asthme sévère nocturne, obstruction
bronchique sévère, sevrage de corticothérapie générale, dans les cas les plus sévères ,
1500 à 2000 µg/j de béclométhasone 3 à 4 prises par jour (1/2 dose pour la Fluticasone
en 2 prises par jour)
- efficacité comparée
Beclomethasone BECOTIDE 1500 µg = Fluticasone FLIXOTIDE 750 µg
Budesonide PULMICORT 1600 µg = Fluticasone FLIXOTIDE 1000 µg
Effets secondaires (sécurité des corticoïdes inhalés)
locaux :
pharyngo-laryngés : dysphonie, candidoses
généraux : à considérer
- le système d’administration
objectif : réduire la déposition buccale et l’absorption systémique
intérêt de : la chambre d’inhalation, le rinçage de la bouche
- freination hypophysaire
Résultats contradictoires des études : des doses de béclométhasone et de budésonide ³
1600 µg/j,  le cortisol plasmatique matinal, mais niveau toujours normal
- pas d’incidence établie sur la cataracte, le métabolisme glucido-lipidique
métabolisme osseux
- modifications métaboliques, en particulier l’excrétion de Ca pour des doses de 2000
µg/j
- les corticoïdes inhalés avec large chambre d’inhalation ne paraissent pas avoir d’effets
significatifs à la différence de l’inhalation conventionnelle...
- effets difficiles à analyser sur la densité osseuse, les patients ayant reçu des
corticoïdes par voie générale.
croissance
151
- une étude longitudinale ne montre pas d’effet tangible du budésonide sur la croissance
d’enfants 2 à 7 ans à la dose de 200 µg/j
- meta-analyse de 21 études, 800 enfants : pas d’effet de la béclométhasone sur la
taille
En bref, effets systémiques mineurs
jusqu’à 400 µg/j enfant ; 800 µg/j adulte
Prendre en compte :
la freination pour des posologies élevées >2000 µg/j =2 mg
le système d’inhalation
le choix du corticoïde inhalé
le terrain ; incidence osseuse chez la femme ménopausée
En l’absence de corticoïdes oraux,
- les corticoïdes inhalés (< 1500 µg/j chez l’adulte ; < 400 µg/j chez l’enfant) ont peu
d’effets systémiques freinateurs.
V – 3 – Dermocorticoïdes (diapo 11)
Effet réservoir
- couche cornée = réservoir intra-épidermique ,saturable
- relargage progressif , activité thérapeutique prolongée
Tachyphylaxie : resistance au traitement lors d’pplications prolongées et ininterrompues
- effet anti-inflammatoire : corrélé à la vasoconstriction,
si surdosage : pas de vasoconstriction accrue mais vasodilatation : tachyphylaxie
Principes
- en attaque : 2 applications /j
- en entretien :  posologie et  fréquence
- pas de sevrage brutal
- effets généraux +++
- l’absorption est augmentée par l’occlusion
Les produits
classification selon activité
4 - TRES FORTE
3 - FORTE
2 - MODEREE
1 - FAIBLE
:
:
:
:
DERMOVAL°
BETNEVAL° , DIPROSONE°
TRIDESONIT°
HYDROCORTISONE°
Contre-indications
- dermatoses virales
- surinfection bactérienne
Complications locales
- atrophie cutanée
- vergetures
NE PAS OUBLIER LES EFFETS GÉNÉRAUX +++
152
Dermocorticoï
Dermocorticoïdes
Diapo 11
 Les produits

classification selon activité
activité
4 - TRES FORTE : DERMOVAL°
3 - FORTE
: BETNEVAL°
2 - MODEREE
: TRIDESONIT°
1 - FAIBLEE
: HYDROCORTISONE
 ContreContre-indications
•
•
dermatoses virales
surinfection bactérienne
 Complications locales
•
•

atrophie cutanée
vergetures
NE PAS OUBLIER LES EFFETS GÉ
GÉNÉRAUX +++
Pour en « savoir plus » sur le traitement dermocorticoide :
Document du college des enseignants de Dermatologie
CEDEF : http://sfdermato.actu.com/cedef/dcem.php
Ann. Dermatol. Venerol 2005 ;132 :7S156-7S159
VI - Accidents de la corticothérapie (diapos 12,13)
VI – 1 – digestifs
-
sujet toujours débattu
risque très inférieur à celui des AINS
incidence : 2.6 % vs 1.5 %, risque très majoré si association aux AINS = CI
peu de manifestations : perforations / hémorragies
pas de lien à la posologie quelle que soit ancienneté du traitement
sujet à risque : âgé (perforation), ATCD, ulcère en évolution = CI
VI – 2 - neuro-psychiatriques
VI – 3 – métaboliques
- Cushing iatrogène
- Diabète
VI – 4 – osteoporomalacie
- nécrose aseptique de la tête fémorale
- Retard de croissance
VI – 5 - myopathie
VI – 6 - inertie hypothalamo-hypophysaire
corticothérapie à haut risque de freination
- Le type de corticoïde :
les corticoïdes à effets prolongés et 1/2 vie biologique longue
- La durée du traitement :
plus la corticothérapie est longue, plus le freinage et le temps de récupération
sont importants
153
une corticothérapie brève n’est pas obligatoirement sans risque après 3 semaines,
4 jours d’inertie
- L’horaire :
la reproduction du rythme nycthéméral du cortisol  la freination
la corticothérapie alternée est préférable chaque fois que possible
- La dose :
plus la dose est élevée, plus le “freinage” est fréquent / indissociable de 1 et 2
• sevrage : qs (cf paragraphe IV et diapo 7)
• évaluation fonction surrénalienne : qs (cf paragraphe IV et diapo 8)
• principe général
corticothérapie alternée (à nuancer)
- les doses les plus faibles possibles
- pas de corticoïdes à effets prolongés pour les corticothérapies au long cours
• voies d’administration
- certes la voie générale P.O. ; IM ; IV
- mais surtout la corticothérapie locale (inhalés, intra-articulaires et dermocorticoïdes)
• le terrain
- l’insuffisance hépatique : 1/2 vie x 2 dans la cirrhose !
- l’hypoalbuminémie (fixation alb. ; CBP) :  % libre ; effets secondaires x 2
- les inducteurs enzymatiques : barbituriques, rifampicine (1/2 vie )
- rappel des autres interactions : jamais AIS + AINS et/ou AVK ; sulfamides
hypoglycémiants
VI – 7 – infectieux
- tuberculose : Si ATCD traitement antituberculeux à discuter
- zona
- staphylococcies : ATCD, manoeuvres instrumentales (cathéters, ponctions)
VI – 8 – autres
- accidents oculaires
- valeur de la formule-numération (distinguer anémie inflammatoire ou par saignement
et hyperleucocytose liée au traitement ou à une surinfection)
- aménorrhée
- phlébites
- lithiase calcique
154
Diapo 12
VI - ACCIDENTS DE LA CORTICOTHÉRAPIE
1. digestifs
Diapo 13
2. NeuroNeuro-psy
3. Métaboliques
• Cushing iatrogène
• Diabète
• sujet toujours débattu
• risque très inférieur à celui des AINS
• incidence :
- 2.6 % vs 1.5 %
- risque très majoré si association aux AINS = CI
• peu de manifestations :
perforations / hémorragies
pas de lien à la posologie
quelle que soit ancienneté du traitement
sujet à risque :
- âgé (perforation)
- ATCD
- ulcère en évolution = CI
4. Ostéoporomalacie
• NA de la tête fémorale
• Retard de croissance
5. Myopathie
6. Inertie hypothalamohypothalamo-hypophysaire
VII - Contre-Indications
- UGD en poussée aiguë / récent
Tuberculose ou herpès en évolution
Diabète et HTA mal contrôlés (±)
Troubles psychiatriques, I. Rénale sévère
- Sauf ulcère GD en évolution
Herpès cornéen
Pas de CI de principe
- Attention
• maladie susceptible de se décompenser
• impossibilité de surveillance
• manque de coopération
Bibliographie :
Bannwarth B.
Prescription et surveillance des anti-inflammatoires stéroïdiens : p 265-275
In L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11
Livre de l’Association Pédagogique Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique
(APNET)
Editions Medline 2003
College des enseignants de Dermatologie
Le traitement dermocorticoide
CEDEF : http://sfdermato.actu.com/cedef/dcem.php
Ann. Dermatol. Venerol 2005 ;132 :7S156-7S159
AINS
(174)
Bernard CHAMONTIN, Jacques AMAR
155
OBJECTIFS PEDAGOGIQUES :
Reconnaître les indications, précautions d’emploi et les contre-indications des antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Indiquer les modalités de prescription et de surveillance des AINS.
Adapter la prescription des AINS chez les malades à risque majoré.
PLAN
I – Mécanisme d’action des AINS
II – Les différents AINS
II
II
II
II
II
II
II
–
–
–
–
–
–
–
1
2
3
4
5
6
7
-
PYRAZOLES
INDOLIQUES
PROPIONIQUES
PROPIONIQUES du groupe IV
LES SALICYLÉS
DICLOFENAC et OXICAMS
INHIBITEURS SELECTIFS DE COX 2
III - AINS et RISQUE IATROGENE
III
III
III
III
–
–
–
–
1
2
3
4
– Le risque iatrogène : les effets secondaires communs aux AINS
- Les inhibiteurs sélectifs de la Cox2 : les coxibs
- Cas particuliers
- AINS et interactions médicamenteuses
IV – Le choix d’un AINS
IV – 1 - Le choix d’un AINS
IV - 2 - AINS d’action prolongée
IV – 3 - AINS d’action rapide IV – 4 - La maladie causale
156
I – Mécanismes d’action des AINS (diapo 1)
La synthèse des PG dépend d’une cyclo-oxygénase (Cox).
Les AINS sont des inhibiteurs de la Cox.
On distingue :
- Cox 1 : enzyme physiologique à l’origine de la synthèse des PG cytoprotectrices.
- Cox 2 : enzyme liée à l’inflammation à l’origine de la synthèse des PG impliquées
dans l’inflammation. La Cox 2 n’est habituellement présente que dans SNC, cortex rénal,
pancréas, vésicules séminales, mais “virtuellement” ailleurs, sa synthèse augmentant
sous l’effet des stimuli bactériens, inflammatoires ou hormonaux.
- Tous les AINS “classiques” inhibent la Cox 2 et Cox 1 sauf faible dose d’Aspirine qui
inhibe Cox 1 sélectivement (effet antiagrégant).
Les connaissances sur la Cox ont fait émerger ces dernières années le concept de rapport
Cox 2 / Cox 1 bas pour caractériser un AINS ; avec une meilleure tolérance mais
hypothétique attendue, incidence clinique ?
Des AINS, inhibiteurs sélectifs de la Cox 2 sont apparus : le Celecoxib et le Rofecoxib,
récemment retiré (2004) en raison d’un surcroît d’événements cardiovasculaires sous
traitement.
- L’effet sur Cox 1 mesurable : qté de Tx B2, métabolite de Tx A2 libéré par les
plaquettes
- L’effet sur Cox 2 mesurable :concentration PGE2
 Les AINS modifient ou atténuent la réaction inflammatoire mais ne l’enrayent pas.
Les éléments du mécanisme d’action sont (diapo 2) :
- l’inhibition de la synthèse des PG et éventuellement des leucotriènes...
- l’inhibition de la phosphodiestérase et de fait  AMPc, et effet stabilisateur de
membrane avec inhibition de la libération enzymatique
- diminution de la synthèse des superoxydes
- vasodilatation, libération de protéines en PM élevé permettant la fixation des AINS !
STIMULUS
{
Diapo 1
Infections
Immuns complexes
Traumatismes
PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES
ACIDE ARACHIDONIQUE
Ag - Ac
SOUFFRANCE
CELLULAIRE
EICOSANOIDES
PHOSPHOLIPASE A2
Libération
enzymatique
PG
LC
Afflux PN
Lésion
tissulaire
LEUCOTRIENES
Pouvoir
chimiotactique
RADICAUX
LIBRES
PGI2
TXA2
PG rénales.....
PG induites (COX 2)
PG physiologiques (COX1)
Lésions
tissulaires
Signes Cardinaux
Inflammatoires
II – Les différents AINS (diapo 3)
II – 1 – PYRAZOLES : la PHENYLBUTAZONE
Groupe I :liste 1 restrictions d’indications
AI puissant
AINS
ENDOPEROXYDES
Radicaux
libres
Coagulation
-
CYCLOOXYGENASE
(COX)
COX1
COX2
HYDROXYPEROXYDES
Ct
Diapo 2
CORTICOIDES
PHOSPHOLIPASE A2
Cytoprotection
157
Pharmacocinétique
2 caractéristiques : 1/2 vie très longue (72 h), biotransformation hépatique
métabolite actif, oxyphenbutazone (état hépatique), élimination rénale, inconnue
à 80 %
REMANENCE d’EFFET (7-10 jours) et LENTEUR de METABOLISME
Indication :
limitée à SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE, “ailleurs” préférer un autre AINS
exceptionnellement usage en cure brève
Effets indésirables
cf effets secondaires AINS
Pour la phénylbutazone (PBZ) on doit insister sur :
le risque HEMATOLOGIQUE +++, agranulocytose, thrombopénie, anémie
le risque DIGESTIF + : PBZ très agressive
la rétention hydrosodée très marquée
réactions cutanées, troubles neuro-sensoriels, hépatites
Dérivé pyrazolé disponible :
PHENYLBUTAZONE° : cp 100 mg, suppo 250 mg
forme injectable retirée du commerce
NB :
Amidopyrine et Noramidopyrine appartiennent à la même famille des
Pyrazolés : allergies croisées, toxicité médullaire
Posologies
300 mg par jour, maximum 500 à 600 mg (Tt d’attaque)
Dose la plus faible possible
C. I.
C.I. des AINS
atteinte hépatique
Diapo 3
CLASSIFICATION des AINS
Groupe I :
- pyrazolés
- liste 1 (tab A) avec restriction d’indications
Groupe II :
- AINS à risque élevé : Indométacine
- liste 1 (tab A)
Groupe III :
- AINS avec toutes indications rhumatologiques : les propioniques
- liste 2 (tab C)
Groupe IV :
- AINS à action antalgique à faible posologie ;
compatible avec large utilisation (± antipyrétique)
- Aspirine
A part (?)
- Les AINS inhibiteurs sélectifs Cox2 : Celecoxib (seul
représentant de la classe disponible par voie orale (Paracoxib,
Cf antalgiques module 6)commercialisé en France en 2005-2006)
II – 2 - INDOLIQUES
Groupe II :
liste 1 : AINS à risque élevé, INDOMETACINE, INDOCID°
Pharmacocinétique
- 1/2vie brève (4 h, P0)
158
- modifications des conc. plasmatiques en fonction de la DOSE, l’heure de PRISE,
l’ALIMENTATION, la GALENIQUE, l’heure de PRISE de la forme galénique,
- biotransformation hépatique
métabolites inactifs
cycle entéro-hépatique
Action pharmacologique :
Effets : AI puissant, de référence, Effets Antipyrétique, Antalgique
Présentation :
- INDOCID 25 mg gelules
- INDOCID suppositoires 50 - 10 mg
- CHRONO-INDOCID gelules 75 mg
- INDOCID injectable A = 50 mg IM
Effets indésirables :
- cf effets secondaires AINS
- Pour l’indométacine, on doit insister sur : digestifs (classiques), neuro-sensoriels
(fréquents), IR fonctionnelle (cf effets communs, cours reins et médicaments)
C. I. :
cf C.I. AINS : ..... grossesse, comitialité
Posologie :
liste 1 100 - 150 mg par jour
Indications :
“larges” mais prise en compte du risque ... alternative à considérer pour la tolérance :
PR, goutte, rhumatismes abarticulaires, arthrose, divers ( péricardites virales, colique
néphrétique d’origine lithiasique), contexte immunitaire : lupus (LED)
II – 3 - PROPIONIQUES
Groupe III :
toutes indications rhumatologiques, liste 2, référence Kétoprofène PROFENID°
Pharmacocinétique
- 1/2vie : courte pour kétoprofène (3-5 h), longue pour naproxène
- élimination rénale sous forme conjuguée
Indications
“larges”, en alternative à l’Indométacine : PR, SPA, goutte, arthrose
Ketoproféne PROFENID
liste 1
Présentation :
gel 50 mg, suppo 100 mg, IM 100 mg
BIPROFENID° : cp 150 mg (2 prises/j)
PROFENID LP 200 cp 200 mg (1 prise/j)
Posologies
150 à 300 mg/j
Effets indésirables
gastralgies, nausées, céphalées, vertiges
cf effets II communs aux AINS
159
De la même famille :
- IBUPROFENE : BRUFEN°
- FLURBIPROFENE : CEBUTID°
- Ac. TIAPROFENIQUE : SURGAM°
- NAPROXENE : NAPROSYNE°, APRANAX°
II – 4 - PROPIONIQUES du groupe IV
AINS proposés comme antalgiques
- Ibuproféne : BRUFEN°, NUROFEN°
- Kétoproféne : TOPREC°
- Ac Méfénamique : PONSTYL°
AINS d’action locale : Prendre en compte les effets généraux
- Ac niflumique : NIFLUGEL°, NIFLURIL° pommade
- Oxicam : GELDENE°
- Kétoproféne : PROFENID° SUSPENSION DE L’AMM des gels de Ketproféne
Decembre 2009 / rapport benefice risque défavorable reactions de photoallergie rares
mais graves et efficacité faible à modéré dans des pathologies bénignes.+++
II – 5 - LES SALICYLÉS
Action pharmacologique :
Anti-inflammatoire, Antalgique, Anti-pyrétique, Anti-agrégant,
Cinétique
- Absorption : insoluble, agressif, soluble, sel alcalin, gastrique, pH acide (forme non
ionisée), intestinale, pH neutre (grande surface d’absorption)
- Fixation protéique : Interactions
- 1/2 vie 4 h : variabilité interindividuelle, auto-induction, rhum. inflam. (12 h)
- Elimination rénale : FG (libre), sécrétion tubulaire, réabsorption distale ( si pH )
Présentations :
Nombreuses
- Aspirine du Rhône, Aspirine Bayer, Aspro
- Aspirine tamponnée - vit C UPSA, Aspirine entérique Sarein, Aspirine pH 8
- Sels dépouvus de Na
Salicylate de lysine : ASPEGIC
Carbasalate calcique : SOLUPSAN
100 mg
100 mg
250 mg
500 mg
500 mg
1000 mg
1000 mg
- A visée anti-agrégante :
Salicylate de lysine : KARDEGIC 75 mg / 160 mg / 300 mg
Utilisation :
- Antalgique < 2 g/j
- Anti-inflammatoire : 2.5 à 4 g/j (ex : PR, RAA)
- Anti-agrégant : présentation “spécifique” (AMM) à 75 mg, 160 mg et 300 mg.
Effets indésirables de l’Aspirine :
Se référer au § Effets secondaires des AINS
Pour l’Aspirine, on doit plus particulièrement insister sur les effets secondaires:
- Digestifs
160
- Neuro-sensoriels : acouphènes, hypoacousie, vertiges = surdosage
- Cutanés : érythème d’origine allergique, oedème de Quincke
- Risque hémorragique :  TS, interactions ++ AVK, terrain
Contre-indications (cf C.I. des AINS) :
mais NB : La goutte
II – 6 - DICLOFENAC et OXICAMS
6 – 1 – DICLOFENAC - VOLTARENE°
Présentations :
cp 25 mg, cp 50 mg, cp 75 mg LP, cp 100 mg VOLTARENE L.P., suppo 100 mg, IM 75 mg
NB : molécule génériquée.
Posologie :
150 mg/j max
Usuelle : 1 cp à 100 mg LP, 1 cp à 50 mg x 3/jour, 1 cp 75 mg LP x 2/jour
Efficacité :
Indocid
Propioniques
Alternative à l’indométacine, aux propioniques
Effets indésirables :
tolérance comparable aux AINS récent : digestifs (gastralgies, nausées, diarrhées),
céphalées, vertiges, allergies
C. I. :
cf C.I. AINS
6 – 2 – OXICAMS
PIROXICAM - FELDENE°, BREXIN°, CYCLADOL°
Cinétique :
- 1/2 vie longue 36 h +++
- action prolongée
- 1 prise /j
- Elimination rénale sous forme inactive
Protocole et posologie :
Toutes présentations à action prolongée
- gel 20 mg FELDENE°
- cp 20 mg FELDENE° “dispersible”
- A IM 20 mg 1 ml ; suppo : 20 mg
- dose proposée : 20 mg/j
- 1 cp ou gel le matin
1 suppo au coucher
Effets indésirables (cf) :
- allergies cutanées +++
- effets indésirables digestifs à risque élevé
161
Contre-indications : Idem
En 2007, l’agence européenne du médicament a réévalué le bénéfice/risque du
piroxicam :
 Le piroxicam est réservé au traitement symptomatologique de l’arthrose, la
polyarthrite rhumatoïde, et la spondylarthrite ankylosante. Dans ces indications, ce
médicament n’est pas un médicament de première intention. Il doit être administré à
la dose la plus faible et pour la durée la plus courte possible.
 La prescription doit être instaurée par un médecin ayant l’expérience de la prise en
charge des patients atteints de pathologies rhumatismales dégénératives ou
inflammatoires et le traitement doit être reconsidéré au bout de 14 jours.
 Il convient d’envisager la prescription de piroxicam avec un médicament
gastroprotecteur.
 Ce médicament reste contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de
saignements gastro-intestinaux ou de réaction cutanée avec tout autre médicament.
Il ne doit pas être prescrit également avec un autre AINS ou un anticoagulant.
En 2009 La commission de transparence (HAS) précise en synthése
l’utilisation du piroxicam (BREXIN ° ,CYCLADOL°,FELDENE°,PROXALYOC°) :
Les indications de l’AMM du piroxicam ont été restreintes au traitement symptomatique de l’arthrose,
de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante.
Lorsqu’un AINS est indiqué, le piroxicam ne doit être choisi qu’en seconde intention en raison de son
risque d’effets indésirables gastro-intestinaux et cutanés graves.
Le piroxicam n’a d’intérêt clinique qu’en tant qu’AINS de seconde intention dans la polyarthrite
rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante et l’arthrose symptomatique de la hanche et du genou.
Cet intérêt est modéré par voie orale et faible par voies IV et rectale.
Dans les autres types d’arthroe le,piroxicam n’a pas d’intérêt clinique
Apparentés
TENOXICAM - TILCOTIL°
-
cp à 20 mg
suppo 20 mg
1 prise/ j
A (IM) 20 mg
1/2 vie élimination 70 h +++
MELOXICAM - MOBIC°
- cp 7.5 mg et 15 mg
- ne pas dépasser 7.5 mg chez l’I. Rénal hémodialysé
- 1/2 vie élimination 20 h
Indications
- Poussée aigues d’arthrose 7.5 mg/j
- PR 15 mg/j
.
162
II – 7 - INHIBITEURS SELECTIFS DE COX 2
Les COXIBS : Célécoxib CELEBREX°,
Rofécoxib VIOXX°, retiré par le laboratoire en octobre 2004
Efficacité
Essais cliniques
Celécoxib 100 - 200 mg/j
Rofecoxib 12.5 - 25 mg/j
- Douleur et gêne fonctionnelle dans l’arthrose des membres : Efficacité comparable à
diclofenac, naproxène, ibuprofène
- Amélioration des symptomes (douleur dérouillage matinal, impotence fonctionnelle) de
la PR pour le Célécoxib.
Données de Pharmacocinétique
Celécoxib
- 1/2 vie 8 - 12 h
- Métabolisation CYP 2 C9
- sujet âgé : en général pas d’adaptation
- insuffisant hépatique : réduction de dose
- insuffisant rénal : pas d’études et CI si clairance créatinine < 30 ml/min
- pas d’adaptation dans les autres cas
Présentations
- Célécoxib, CELEBREX°: gel à 100 et 200 mg
Indications (AMM)
- Avant le retrait le Rofécoxib avait obtenu une AMM dans le traitement de l’arthrose.
- Célécoxib: soulage les symptômes dans le traitement de l’arthrose ou de la
polyarthrite rhumatoïde
Posologie
- Célécoxib: 200 mg/j : en 1 ou 2 prises, voire 400 mg/j
Effets indésirables
- les études sur la tolérance digestive : études endoscopiques : 3 à 4 fois moins
d’ulcères sous coxibs mais il s’agit de données endoscopiques et non cliniques
- Oedème, rétention sodée et HTA
- réactions allergiques possibles
Précautions d’emploi
Comme pour tout AINS
- En cas d’hypoperfusion rénale, insuffisance cardiaque, cirrhose et oedèmes ...
- Attention aux deshydratations
- ATCD d’HTA
- patients âgés ± insuffisance rénale, hépatique, cardiaque
- Pas d’utilisation chez l’enfant
- CI grossesse
Interactions
- AVK : INR à surveiller (risque hémorragique accru)
- IEC : légère diminution de l’effet AH, détérioration de la fonction rénale
supplémentaire chez l’insuffisant rénal
- Aspirine .....?!
163
- Ciclosporine, lithium, methotrexate
- Médicaments métabolisés par le CYP 2D6 (célécoxib) : “sérotoninergiques”
Autre Coxib : ARCOXIA 30 mg, 60 mg, Etoricoxib
Pas d’avantage clinique par rapport aux autres AINS dans l’arthrose
ASMR V : non infériorité comparé aux autres AINS,
la tolérance digestive n’est pas améliorée
Contre indiqué chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire (cf paragraphe
III.2 risque iatrogène sous coxibs)
Effets secondaires (voir chapitre III.2 risque iatrogène sous coxibs)
III - AINS et RISQUE IATROGENE
467 millions de prescriptions d’AINS dans le monde en 1995
Ajouter les unités délivrées sans ordonnance à visée antalgique
9 à 25 % des effets indésirables recensés par la pharmacovigilance.
- Chez les patients avec arthrose ou PR : effets indésirables x 2.5 et 6.8
respectivement sous AINS.
- Les études cas-témoins suggèrent risque d’ulcère, d’hémorragies
et perforations x 3 à 5 (RR)
Facteurs favorisants : grand âge, ATCD ulcéreux, posologie élevée d’AINS,
Anticoagulant – corticoïde, Insuffisance cardiaque, Pathologie osteo-articulaire
invalidante
III – 1 – Le risque iatrogène : les effets secondaires communs aux AINS
III – 1 - 1 - Digestifs
•
Description (diapos 4 – 5)
AINS et lésions digestives
- oesophage : attention aux patients avec reflux
- estomac :les AINS / la prévalence des ulcères gastriques
- duodénum :la prévalence n’est pas établie mais, 30 % des complications d’ulcère
(hémorragies, perforations) , survenant sous AINS sont le fait d’un ulcère duodénal.
- les complications sévères G.D. : RR d’H. Digestive haute sous AINS entre 1.5 et 3,
risque accru après 60 ans, la femme de plus de 65 ans est particulièrement à risque
(explications ?)
- grêle : quelques observations
- colon : exposition au risque hémorragique ou perforation > (x2)et colites ischémiques
164
Facteurs de risque pour le développement d’ulcères gastro-duodénaux
associés aux AINS
Wolfe, New Engl. J. Med 1999 ; 340 : 1888-99 (diapos 4 – 5)

Diapo 4
RECOMMANDATIONS pour le TRAITEMENT des LESIONS
GASTRO-DUODENALES DUES aux AINS
Wolfe, New Engl. J. Med 1999 ; 340 : 1888-99
Diapo 5
RECOMMANDATIONS pour le TRAITEMENT des LESIONS
GASTRO-DUODENALES DUES aux AINS
Wolfe, New Engl. J. Med 1999 ; 340 : 1888-99
SITUATION CLINIQUE
RECOMMANDATIONS
Dyspepsie
Traitement empirique
-Anti H2 : - cimétidine 400 mgx2
- ou ramitidine 150 mgx2
-IPP :
- omeprazole 20 mg
- lanzoprazole 30 mg
traitement individualisé
Helicobacter pylori
Eradication infection
Seulement en cas d’ulcère peptique
NB : Anti -H2 en préventif non recommandés
- sucralfate : pas de preuve d’effet sur ulcères liés aux AINS
SITUATION CLINIQUE
Ulcère gastro-duodénal
Arrêt AINS
Poursuite des AINS
Traitement prophylactique
RECOMMANDATIONS
Anti H2 :- cométidine 800 mg (ou ranitidine)
- chaque jour avant le coucher
IPP
- omeprazole 20 mg
- lanzoprazole 30 mg
Traitement concomitant avec :
Misoprolol 200 µgx3j
IPP
- omeprazole 20 mg
- lanzoprazole 30 mg
AINS inhibant préférentiellement ou
sélectivement la Cox2
NB : Anti -H2 en préventif non recommandés
- sucralfate : pas de preuve d’effet sur ulcères liés aux AINS

Facteurs de risque établis
Age, ATCD d’ulcère, Corticoïdes concomitants, Fortes doses d’AINS, associations,
Anticoagulants, Pathologie systémique
Voici plusieurs années, une “RMO’’ avait précisé ‘‘il n’y a pas lieu et il peut être
dangereux d’associer deux AINS par voie générale’’… une évidence mais attention aux
co-prescriptions et/ou prescriptions succesives, à l’automédication.

Facteurs de risque possibles
Infection hélicobacter pylori, Tabac, Alcool
Risque iatrogène digestif des AINS , en bref , actualisation 2009-2010 ,
Dr J Moreau , Service de gastroenterologie CHU rangueil.
Situations de risque clairement identifiées :
 - plus de 65 ans
 - antécédent d’ulcère gastrique ou duodénal, compliqué ou non compliqué. Dans
ce cas une infection à Helicobacter pylori doit être recherchée et traitée
 - association à un antiagrégant plaquettaire, notamment l’aspirine à faible dose et
le clopidogrel, et/ou les corticoïdes et/ou un anticoagulant
 Les IPP sont efficaces à demi-dose (sauf Oméprazole pleine dose), il n’y a pas de
bénéfice clinique supplémentaire à prescrire une pleine dose
 Le Misoprostol est efficace à pleine dose (200 μg x 4/j) mais il n’est pratiquement
plus prescrit.
Le respect du Bon Usage
 Poser la question du rapport bénéfice/risque de la prescription d’un AINS avant de
se « rassurer » par une prescription concomitante d’IPP
 La première attitude de prévention consiste à prescrire l’AINS choisi à la posologie
la plus faible possible et pendant la durée la plus courte
 L’association de deux AINS est contre-indiquée
 La prescription d’une biothérapie en remplacement d’un Tt AINS /corticoïdes
mérite d’être envisagée dès que l’indication correspond au cadre l’AMM
165
Les risques se « déplacent » :
•
des AINS vers les Antiagrégants
•
des Ulcères GD HP+ vers des UGD HP •
des sujets âgés vers des sujets plus âgés
•
de la Rhumatologie vers la Cardiologie
•
de l’Estomac vers le Colon
III – 1 - 2 - cutanés et allergiques
III – 1 - 3 – neurosensoriels
III – 1 - 4 – hématologiques
III – 1 - 5 – hépatiques
III – 1 - 6 - accidents rénaux
mécanismes : dépendant de la nature de l’AINS, dépendant des PG,
autres effets rénaux PG dépendants (cf Reins et Médicaments – Item 171)
III – 2 - Les inhibiteurs sélectifs de la Cox2 : les Coxibs
Bénéfice/Risque d’un traitement par inhibiteur sélectif de la Cox
 Complications gastro-duodénales sévères : les données de la
pharmacovigilance, et les recommandations de l’AFSSAPS :
En 2002, le suivi international de pharmacovigilance a mis en évidence un certain
nombre de notifications d’effets indésirables digestifs en particulier des hémorragies
digestives et des ulcères gastro-duodénaux. En France, les résultats du suivi national de
pharmacovigilance de Celecoxib et Rofecoxib confirment ces données. Des cas de
perforations, ulcères et saignements digestifs ont été notifiés : 320 cas sous Celecoxib
(3.5/10.000 patients-années) ; 70 cas sous Rofecoxib (2.5/10.000 patients-années).
Ces complications digestives graves sont observées le plus souvent chez des patients
présentant les facteurs de risque suivants :
- âge supérieur à 70 ans,
- antécédents digestifs, en particulier ulcère,
- associations à l’aspirine ou autre anti-agrégant ou un anticoagulant.
Ces effets indésirables pourraient être expliqués en partie par une prescription chez des
personnes plus âgées que celles traitées par AINS conventionnels.
 Risque cardiovasculaire :
Les Coxibs ont fait l’actualité en 2005 suite à la publication dans le New England Journal
of Medecine de 3 articles démontrant la majoration du risque cardiovasculaire chez les
patients traités au long cours par inhibiteur sélectif de la Cox 2.
 Dans un essai thépeutique effectuée avec le Rofecoxib (randomisé double
aveugle)avec l’objectif de tester l’hypothèse d’un bénéfice du Rofecoxib (VIOXX) dans la
prévention des adénomes colo-rectaux avec un suivi de 3 ans :2586 patients étaient
inclus, 1287 ont reçu 25 mg de Rofecoxib et 1299 le Placebo. 46 patients dans le
groupe Rofecoxib ont présenté un événement thrombotique soit 1.5 % d’événement
166
pour 100 patient-années, comparé à 0.78% patient-années dans le groupe Placebo, soit
un RR de 1.92, p=0.008.
Ceci traduit pour l’essentiel un plus grand nombre d’infarctus du myocarde ou d’AVC
ischémique sous rofécoxib.
 Un 2e essai clinique conduit avec le Celecoxib (200 à 400 mg x 2 par jour) a été
conduit chez 2035 patients avec un antécédent de néoplasie colo-rectale avec l’objectif
de tester l’hypothèse d’un effet préventif de cet inhibiteur sélectif de la Cox 2,avec un
suivi de 3 ans.
Le critère combiné d’évaluation de cet essai thérapeutique (événements
cardiovasculaires : infarctus du myocarde, AVC et insuffisance cardiaque) est observé à
1% dans la population placebo, 2.3 % avec RR 2.3 dans la population 200 mg de
Celecoxib et 3.4 % avec un RR 3.4 également dans le groupe 400 mg de Celecoxib.
 Un 3e essai clinique a concerné l’utilisation du Valdecoxib et du Parecoxib (métabolisé
en Vadecoxib et acide propionique) utilisé comme antalgique chez les patients venant
de faire l’objet de pontage aorto-coronarien. Dans cet essai randomisé double aveugle,
sur 10 jours de traitement et 30 jours de suivi 1671 patients ont été inclus. Le critère
d’évaluation principal associait les événements cardiovasculaires, l’altération de la
fonction rénale et les complications digestives. Ainsi le critère primaire était d’atteindre
7.4% des patients recevant le Coxib contre 4% dans le groupe Placebo si l’on considère
les événements cardiovasculaires, 2% dans le groupe Coxib et 0.5% dans le groupe
Placebo, soit un RR de 3.7, p=0.03.
 Ces résultats étaient prévisibles si on se réfère à l’étude VIGOR publiée en 2000 qui
montrait un surcroît d’IdM chez les patients sous Rofécoxib comparé aux patients traités
par Naproxène.
Un déséquilibre PGI2/TXA2 sous Coxib est avancé pour expliquer ces constatations.
Les recommandations de l’AFSSAPS : ces études montrent une augmentation du
risque d’effets indérables cardiovasculaires a priori, effet de classe des Coxibs.
Les Coxibs sont contre-indiqués chez les patients présentant une maladie cardiaque
(angine de poitrine, infarctus du myocarde ou insuffisance cardiaque) ou une maladie
cérébrovasculaire (antécédent d’AVC et d’AIT).
En outre les Coxibs doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des
facteurs de risque cardiovasculaire tels qu’une HTA, un taux de cholestérol élevé, un
diabète ou un tabagisme.
En cas de co-traitement anti-agrégant par l’Aspirine il faut prendre en compte le risque
d’une augmentation des effets indésirables gastro-intestinaux lors de la prescription
associée à un Coxib.
En bref :
- moindre potentiel ulcérogène mais complications possibles (cf pharmacovigilance)
L’avantage des coxibs comparé à un AINS classique + IPP en prévention reste très
hypothétique et non établi.
- le risque rénal est similaire
-augmentation du risque d’événements cardiovasculaires
- en cas de traitement antiagrégant par l’aspirine, celui-ci ne doit pas être interrompu :
toutefois, il faut prendre en compte le risque d’une augmentation des effets indésirables
gastro-intestinaux, lors de la prescription associée à un coxib (!). Dans cette situation,
l’intérêt de poursuivre un traitement par coxib plutôt que par un AINS conventionnel doit
être réévalué par le médecin prescripteur, au regard du bénéfice attendu et des
caractéristiques individuelles du patient. L’AFSSAPS rappelle « qu’il convient de respecter
les indications des coxibs, d’utiliser les doses les plus faibles et le traitement le plus court
possible ».
167
III – 3 - Cas particuliers
Femme enceinte, Enfant, Sujet âgé
AINS et sujet âge
Affections de l’appareil locomoteur à l’origine de la prescription d’AINS.
- La pharmacocinétique du médicament évolue avec l’âge
Caractéristiques pharmacologiques des principaux AINS
(AINS à cinétique prolongée)
- La prévalence des accidents iatrogènes : 6 % < 60 ans, 12 - 20 % > 60 ans
le risque digestif, le risque rénal, le risque d’interactions médicamenteuses
- La morbidité d’origine cardiovasculaire est susceptible
de modifier la prescription des AINS :l’insuffisance cardiaque, l’HTA
III – 4 - AINS et interactions médicamenteuses
- Déplacement des protéines plasmatiques
AINS et AVK  sulf hypoglycémiants 
- Prostaglandines
AINS et IEC, inhibiteurs et PG vasculaires et rénales, diminution effet AH : effets
secondaires fonctionnels rénaux (cf Reins et Médicaments – Item 171)
IV – Le choix d’un AINS et Bon usage
IV – 1 - Le choix d’un AINS
- la maladie causale
- Le terrain
- Nature de l’AINS : les données de pharmaco-clinique, la durée prévue du traitement,
la prévention des effets II
action rapide ou prolongée ?
IV - 2 - AINS d’action prolongée
Objectif
confort et observance
Inconvénient
accumulation sujet âgé1/2 vie longue : FELDENE° disponible injectable, TILCOTIL°
Intermédiaire : APRANAX°, ARTHROCINE°
forme galénique
24 h, 1 prise :
PROFENID LP 200°
CEBUTID LP 200°,
VOLTARENE LP 100°
24 h, 2 prises : CHRONOINDOCID°
BIPROFENID°
IV – 3 - AINS d’action rapide
168
Objectif
Sédation rapide ou dérouillage matinal bref
Injectables
PROFENID°, VOLTARENE°, INDOCID°
A part : action rapide et effet prolongé FELDENE injectable
Administration orale :
APRANAX°
IV – 4 - La maladie causale
Exemples
- Rhumatismes inflammatoires : PR (Indocid, Aspirine....), SPA, FLR : Phenylbutazone,
(propioniques)
- Rhumatismes ..articulaires : Voltarene, Indocid
- Goutte : Indocid, Phénylbutazone (alternative : la Colchicine !)
- Arthrose : gonarthrose, coxarthrose , Indocid, Propioniques, Aspirin
IV – 5 – Bon usage des AINS +++
Actualisation 2009-2010 Pr A Constantin , Service de Rhuamtologie
Avant de prescrire
• Evaluer le risque digestif en recherchant les facteurs de risque
Notamment : antécédents de saignement digestif ou de perforation sous AINS ;
antécédents d’ulcère gastro-duodénal ou d’hémorragie (au moins deux épisodes
objectivés).
• Evaluer le risque cardiovasculaire
� Les AINS peuvent entraîner une rétention hydrosodée. Ce risque doit être pris en
compte, tout particulièrement chez les patients présentant des antécédents à type
d’hypertension artérielle, d’insuffisance cardiaque, d’oedèmes.
� Les AINS peuvent entraîner une faible augmentation du risque thrombotique artériel.
Avec les AINS sélectifs de la Cox-2 ou coxibs (célécoxib et parécoxib), des études ont
suggéré que ce surrisque concernerait plus particulièrement les patients présentant des
antécédents récents (angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral,
accident ischémique transitoire) ; avec les AINS non sélectifs, le sur-risque se
manifesterait plus particulièrement à posologies élevées et lors d’utilisation à long terme.
En conséquence, les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée, une
insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique avérée, une artériopathie
périphérique et/ou une pathologie vasculaire cérébrale, ainsi que ceux présentant des
facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme…),
doivent faire l’objet d’une évaluation approfondie avant la prescription de tout AINS.
� Les coxibs sont contre-indiqués en cas de cardiopathie ischémique avérée,
d’artériopathie périphérique et/ou d’antécédent d’accident vasculaire cérébral (y compris
l’accident ischémique transitoire).
• Evaluer le risque rénal
Comme d’autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, les
AINS sont susceptibles d’induire une insuffisance rénale aiguë. Il convient donc d’être
particulièrement attentif aux sujets traités par diurétiques, présentant un risque
d’hypovolémie ou une altération de la fonction rénale.
169
Lors de la prescription
• Choix de l’AINS
� Le choix d’un AINS doit se faire en tenant compte de son profil de sécurité d’emploi
(sur la base du Résumé des Caractéristiques du Produit) et des facteurs de risque
individuels du patient.
� Il ne doit pas être procédé à la substitution d’un AINS par un autre, sans avoir pris en
considération les profils de sécurité respectifs de chacune des substances actives, les
facteurs de risque individuels du patient.
• Respecter les indications et la posologie
Les AINS doivent toujours être prescrits et utilisés :
� à la dose minimale efficace,
� pendant la durée la plus courte possible.
La poursuite du traitement par AINS, y compris par un coxib, ne se justifie pas en dehors
des manifestations symptomatiques d’arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde.
• Respecter les contre-indications
En particulier, il ne faut pas prescrire d'AINS conventionnels ou de coxibs :
� en cas d’ulcère peptique évolutif ou de saignement gastro-intestinal,
� en cas d’antécédents de saignement digestif ou de perforation survenu au cours d’un
traitement par AINS,
� en cas d’insuffisance cardiaque sévère,
� dès le début du 6ème mois de grossesse.
Le célécoxib est contre-indiqué au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de
procréer. En
cas de découverte d’une grossesse au cours du traitement, le célécoxib devra être arrêté.
• Respecter les précautions d’emploi
Il est déconseillé de prescrire un AINS, y compris un coxib, chez un patient qui présente
un risque d'insuffisance rénale fonctionnelle (sauf cas exceptionnel qui nécessite alors
une surveillance biologique) : sujet âgé, hypovolémique, traité par diurétique, inhibiteur
de l'enzyme de conversion ou antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2.
Il faut prendre en compte le risque accru d’effets indésirables chez le sujet âgé,
notamment d’hémorragie et de perforations digestives potentiellement fatales.
Les AINS doivent être prescrits et utilisés avec prudence chez les patients présentant des
antécédents de maladie inflammatoire chronique des intestins (rectocolite hémorragique,
maladie de Crohn).
• Prendre en compte le risque d’interaction médicamenteuse
� Ne pas co-prescrire deux AINS, y compris coxib ou aspirine à doses supérieures à 500
mg/j.
� Prendre en compte la potentialisation des effets sur la crase sanguine en cas
d’association à un anticoagulant.
� Prendre en compte le risque hémorragique digestif en cas d’association avec un
antiagrégant plaquettaire (y compris l’aspirine à dose antiagrégante), un antidépresseur
inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.
� Ne pas associer un AINS, y compris un coxib, à une corticothérapie, sauf dans certaines
maladies de système en phase évolutive (lupus érythémateux disséminé, angéites
nécrosantes, certaines polyarthrites rhumatoïdes…) ; dans ce cas, le risque d’hémorragie
et d’ulcération digestive devra être prisS u r v e i l l a n c e d u t r a i t e m e n t
• Rechercher les effets indésirables, en particulier digestifs
Bien que les complications sévères (ulcères, perforations, hémorragies), potentiellement
fatales, ne
s’accompagnent pas toujours de signes annonciateurs, elles peuvent survenir à tout
moment au cours
d’un traitement par AINS. La survenue d’épigastralgies ou d’autres symptômes digestifs
impose l’arrêt
du traitement.
Chez les patients présentant des antécédents de maladie coronarienne et traités par un
coxib,
170
rechercher une aggravation de l’état clinique. Toute manifestation clinique évocatrice
impose l'arrêt du
traitement et une réévaluation de la pathologie concernée.
• Etre attentif aux éventuelles manifestations cutanées
Les AINS (qu’il s’agisse d’AINS conventionnels ou de coxibs) sont susceptibles d’entraîner
des
réactions cutanées graves, parfois fatales, à type de dermatite exfoliatrice, de syndromes
de StevensJohnson et de Lyell (épidermolyses bulleuses). Ces réactions apparaissent le plus souvent
durant le
premier mois de traitement. Le traitement doit être arrêté dès l’apparition de rash
cutané, de lésions
muqueuses ou de toute autre manifestation d’hypersensibilité.
Ref : AFSSAPS 2006
Bibliographie :
Bannwarth B., Bouvenot G.
Prescription et surveillance des Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) : p 254-264.
In L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11
Livre de l’Association Pédagogique Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique
(APNET)
Editions Medline 2003
171
PRESCRIPTION ET SURVEILLANCE
DES ANTI-THROMBOTIQUES
(175)

Les héparines
Jacques AMAR, Pierre SIE , Bernard CHAMONTIN

Les anticoagulants oraux anti IIa, anti Xa
Jacques AMAR,Bernard CHAMONTIN, Laurence PEREZ

Les antivitamines K
Jacques AMAR, Pierre SIE, Bernard CHAMONTIN

Les antiagrégants plaquettaires
Jacques AMAR
OBJECTIFS PEDAGOGIQUES TERMINAUX :
 Reconnaître les indications et les contre-indications, et indiquer les modalités de
prescription, de surveillance et d’adaptation thérapeutique, ainsi que les modalités
d’arrêt des héparines (héparines non fractionnées et héparines de bas poids
moléculaire) et des antivitamines K.
 Adapter la prescription d’anticoagulants chez les malades à risque majoré.
 Reconnaître les indications et les contre-indications, et indiquer les modalités de
prescription, de surveillance et d’adaptation thérapeutique des médicaments
antiagrégants plaquettaires.
172
LES HEPARINES
(175)
Jacques AMAR, Pierre SIE, Bernard CHAMONTIN
OBJECTIFS PEDAGOGIQUES :

Prescrire et surveiller un traitement héparinique à titre préventif et curatif à court
et à long terme
PLAN :
I - Héparine standard et héparines de bas poids moléculaires :
similitudes et différences
I-1 - Mécanisme d’action
I-2 - Propriétés pharmacologiques
I-3 - Conséquences pratiques
II - Indications
II.1 - Héparine standard
II.2 - Héparines de bas poids moléculaires
II-3 - Fondaparinux
II.4 - Traitement préventif de la maladie thromboembolique veineuse
II.5 - Traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse
II.6 - Traitement de l’angor instable
III - Contre indications et précautions d’emploi
IV - Modalités de prescription et de surveillance au cours de la maladie
thrombo embolique veineuse
IV.1 – Traitement préventif
IV.2 - Traitement curatif
173
I - Héparine standard et héparines de bas poids moléculaire :
similitudes et différences
I-1 - Mécanisme d’action
– L’exposition du sous endothélium entraîne l’activation en cascade des enzymes de la
coagulation dont le facteur X a et le facteur II a (thrombine) aboutissant à la formation
d’un caillot de fibrine.
– Ce système est freiné notamment par l’antithrombine III (ATIII),
– L’héparine catalyse l’action inhibitrice de l’ATIII.
I-2 - Propriétés pharmacologiques
L’héparine est un mélange de chaînes de sucres de longueur variable.
– L’héparine standard est constituée d’une majorité de chaînes longues.
Ces longues chaînes peuvent inhiber l’ensemble des enzymes de la coagulation: le
rapport activité antiXa/anti IIa de l’héparine standard est de 1.
Elles sont éliminées par le rein (élimination lente et non saturable) et les cellules
endothéliales (élimination rapide et saturable): la demi vie est dose dépendante. La
biodisponibilité de ces chaînes longues est médiocre et variable.
–Les HBPM sont constituées d’une majorité de chaînes courtes.
Ces chaînes courtes peuvent inhiber en association à l’ATIII l’ensemble des enzymes
activés de la coagulation sauf la thrombine : les HBPM ont une activité anti Xa> à leur
activité anti IIa. Les HBPM se distinguent entre elles par leur rapport anti Xa/anti IIa.
L’HBPM la plus ‘extrême’ est le fondaparinux (ARIXTRA) constituée de cinq sucres et
dépourvue d’activité anti IIa.
Elles ne sont éliminées que par le rein. Leur demi vie n’est pas dose dépendante.
injectées par voie sous cutanée, elles ont une excellente biodisponibilité.
I-3 - Conséquences pratiques
L’héparine standard:
–La complexité de sa pharmacocinétique
• Demi vie dose dépendante
• Biodisponibilité médiocre et variable
rend en pratique difficile même en ajustant la posologie au poids de prévoir la
concentration plasmatique et impose des ajustements fréquents de posologie.
–Sa double voie d’élimination limite les risques d’accumulation en cas d’insuffisance
rénale.
–Son rapport antiXa/anti II a=1 conduit à évaluer sa concentration plasmatique par la
mesure du Temps de céphaline activée (TCA : proportionnel à l’activé antithrombine).
Les héparines de bas poids moléculaire
–La simplicité de leur pharmacocinétique :
 Permet de prévoir la concentration plasmatique obtenue en ajustant la
posologie au poids (sous réserve de l’absence d’insuffisance rénale),
 Limite les ajustements de posologie.
–L’élimination rénale conduit à l’accumulation en cas d’insuffisance rénale: risque de
surdosage chez le sujet âgé.
–Le rapport antiXa/antiIIa<1 conduit à évaluer leur concentration par la mesure de
l’activité anti Xa.
174
Le Fondaparinux (ARIXTRA)
Il est constitué de la séquence de 5 sucres susceptibles de se lier et d’activer
l’antithrombine III (c’est la forme la plus aboutie des héparines de bas poids moléculaire).
Il est dépourvu de toute activité anti II a. Son élimination est exclusivement rénale.
II - Indications
II.1 - Héparine standard
–Produit de référence
–Indiquée dans le traitement préventif et curatif de la maladie thrombo embolique
veineuse et artérielle.
II.2 - Héparines de bas poids moléculaire
–Chaque HBPM dispose d’indications spécifiques.
II.3 – Fondaparinux (ARIXTRA°)
Il est indiqué dans :
Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique
majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou
chirurgie majeure du genou.
Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie abdominale chez
les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques, tels que les
patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer
Prévention des événements thromboemboliques veineux chez le patient, jugé à haut
risque d'événements thromboemboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë
telle que insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse
ou inflammatoire aiguës.
Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies
pulmonaires (EP) aiguës, à l'exclusion des patients hémodynamiquement instables ou
des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire.
II-4- Traitement préventif de la maladie thromboembolique veineuse
En milieu chirurgical
- Héparine standard
- Toutes les HBPM
En milieu médical
- Héparine standard
 L’enoxaparine dispose d’une AMM dans le traitement préventif de la thrombose
veineuse en milieu médical. Elle est indiquée chez les patients alités pour une
infection médicale aiguë: insuffisance cardiaque stade III et IV, insuffisance
respiratoire aiguë, épisode d’infection aiguë ou d’affection rhumatologique
associée à au moins un autre facteur de risque thrombo embolique.

La daltéparine dispose aussi d’une AMM dans le t raitement prophylactique des
thromboses veineuses profondes chez les patients alités pour une affection
médicale aiguë : une insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la classification
175
NYHA, une insuffisance respiratoire aiguë, ou un épisode d'infection aiguë ou
d'affection rhumatologique aiguë, associé à au moins un autre facteur de risque
thromboembolique veineux.
II.5 - Traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse
– Héparine standard
- HBPM: nadroparine, enoxaparine, dalteparine, tinzaparine; la tinzaparine est indiquée
dans le traitement de l’embolie pulmonaire. Son libellé d’AMM est toutefois assez
restrictif: la tinzaparine est indiquée dans le traitement curatif des embolies pulmonaires
sans signe de gravité en l’absence de pathologie cardio pulmonaire préexistante et à
l’exclusion de celle susceptibles de relever d’un traitement thrombolytique ou chirurgical.
De même l’enoxaparine est indiquée dans le Traitement curatif des thromboses
veineuses profondes constituées, avec ou sans embolie pulmonaire sans signe de gravité
clinique, à l'exclusion des embolies pulmonaires susceptibles de relever d'un traitement
thrombolytique ou chirurgical.
II.6 - Traitement de l’angor instable et de l’infarctus
En association avec l’aspirine: indications pour l’enoxaparine, la dalteparine, et
la nadroparine.
La nadroparine (FRAXIPARINE) et la dalteparine (FRAGMINE) sont indiqués
dans le traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q
à la phase aiguë, en association avec l'aspirine mais ne disposent pas d’une
AMM dans le traitement d l’infarctus avec onde Q ;
L’enoxaparine dispose d’une indication plus large:

Traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans
onde Q à la phase aiguë, en association avec l'aspirine.
Elle s’administre selon le protocole suivant : 2 injections sous-cutanées par jour
(espacées de 12 heures), de 100 UI anti-Xa/kg chacune, en association avec
l'aspirine (posologies recommandées : 75 à 325 mg par voie orale, après une
dose de charge minimale de 160 mg).
La durée recommandée de traitement est de 2 à 8 jours environ, jusqu'à
stabilisation clinique.

Traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du
segment ST, en association à un traitement thrombolytique, chez
des patients éligibles ou non à une angioplastie coronaire
secondaire.
Elle s’administre selon le protocole suivant : Bolus IV initial de 3000 UI anti-Xa
suivi d'une injection SC de 100 UI anti-Xa/kg dans les 15 minutes puis toutes les
12 heures (au maximum 10 000 UI anti-Xa pour les deux premières doses SC).
La première dose d'énoxaparine est administrée dans un délai compris entre
15 minutes avant et 30 minutes après le début du traitement thrombolytique
(fibrino-spécifique ou non). La durée recommandée de traitement est de 8 jours
ou jusqu'à la sortie de l'hôpital, si l'hospitalisation est inférieure à 8 jours.
176
III - Contre indications et précautions d’emploi
Communes à toutes les héparines
–Antécédent de thrombopénie immuno allergique à l’héparine,
–Lésion organique susceptible de saigner,
–Endocardite infectieuse à l’exception des endocardites sur valves mécaniques,
–Hypertension artérielle non contrôlée.
Spécifiques aux HBPM
–Patients insuffisants rénaux :
Contre indication ABSOLUE dans la traitement curatif si la clairance est <30ml/min.
Contre indication RELATIVE
Traitement curatif : si la clairance est >30ml/min ET <60 ml/min
Traitement préventif : si la clairance est <30 ml/min
–Patients de plus de 75 ans : l’utilisation des HBPM impose la calcul de la clairance de la
créatinine par la formule de Cockroft.
–Femmes enceintes : l’héparine standard est seule clairement habilitée à être utilisée
chez la femme enceinte. Les HBPM sont déconseillées dans cette situation. Seule
l’enoxaparine dispose de mentions légales permettant ‘si nécessaire’ son utilisation dans
le cadre d’un traitement préventif au 2 et 3 ème trimestres.
L’héparine et les HBPM peuvent être utilisées chez la femme qui souhaite allaiter.
Concernant le fondaparinux
Hypersensibilité connue au fondaparinux ou à l'un des excipients de Saignement évolutif
cliniquement significatif. D’Endocardite bactérienne aiguë.
Patients ayant une thrombocytopénie induite par l'héparine : Fondaparinux ne se lie pas
au facteur 4 plaquettaire et il n'existe pas de réaction croisée avec le sérum des patients
ayant une thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH) de type II. L'efficacité et la
tolérance de fondaparinux n'ont pas été étudiées de façon formelle chez des patients
ayant une TIH de type II »
IV - Modalités de prescription et de surveillance au cours de la maladie
thrombo embolique veineuse
4.1 - Traitement préventif
En milieu chirurgical Diapo 1
Du niveau de risque dépendent les modalités de prescription.
–Risques liés à la chirurgie
»Les situations sont trop nombreuses pour être toutes énumérées. Voici quelques
chirurgies à haut risque : néoplasiques digestives, cystectomies, prostatectomies
radicales, chirurgies gynécologiques pour néoplasie (sauf sein en dehors d’un traitement
par tamoxifène),
chirurgie traumatologiques du rachis, du bassin, des membres
inférieurs.
–Risques liés au malade
»Risque modéré : Obésité, Prise de contraceptifs oraux, Insuffisance cardiaque
décompensée, Présence de varice, infection profonde, Age >50 ans.
177
»Risque élevé : Antécédent de maladie thromboembolique, Cancer évolutif,
Syndrome myeloprolifératif, Déficit en protéine C et S.
Diapo 1
Modalités de prescription dans le traitement préventif de la maladie thromboembolique
de l’héparine standard en milieu médical et chirurgical et des HBPM en milieu chirurgical
Risque modéré
Risqué élevé
Héparine standard
5000 UI x 2/jour en 5000 UI à 7500 UI x 3
injection sous
/jour en injection sous
cutanée
cutanée
Dalteparine
2500 UI SC/jour
5000 UI SC/jour
Enoxaparine*
2000 UI SC/jour
4000 UI SC/jour
Nadroparine
2850UI SC/jour
38UI/kg SC/jour
Reviparine
1432 UI SC/jour
3436 UI SC/jour
Tinzaparine
2500 UI SC/jour
3500 UI SC/jour
4500 UI pour la chirurgie
de genou et de hanche
L enoxaparine dispose seule d’une AMM en milieu médical; l’étude MEDENOX a montré qu’en
milieu médical la posologie de 40 mg était efficace alors que la posologie de 20 mg était
insuffisante. En l’absence d’études randomisées précisant leur posologie efficace l’utilisation des
autres HBPM en milieu médical ne peut être préconisée.
Surveillance du traitement préventif
– Chez tous les patients: surveillance deux fois par semaine pendant les 3 premières
semaines puis une fois par semaine des plaquettes.
– Chez les sujets âgés et les sujets qui s’écartent des normes par leur poids, leur âge ou
leur fonction rénale, la surveillance du TCA ou de l’activité anti Xa est nécessaire.
Durée du traitement
–En milieu médical, la durée du traitement ne peut être standardisée.
–En milieu chirurgical,
Chirurgie générale: on propose par consensus la poursuite du traitement jusqu’à
déambulation complète du patient.
Chirurgie orthopédique: l’intérêt d’un traitement préventif antithrombotique
prolongé à été montré seulement avec l’enoxaparine et la dalteparine (traitement de 35
jours)
IV.2 - Traitement curatif
Héparine standard: Diapo 2
- Bolus de 50 UI/kg
- Puis perfusion à la seringue électrique de 500 à 600 UI/kg/24 h. En l’absence de
seringue électrique ou en relais de celle-ci, on aura recours à des administrations sous
cutanées d’héparine calcique toutes les 8 heures sans dépasser la dose unitaire de 10000
UI;
- Le traitement par héparine requiert une surveillance quotidienne du TCA et 4 heures
après l’instauration de la perfusion d’héparine ou une modification de posologie. Une
surveillance deux fois par semaine pendant les 3 premières semaines puis une fois par
semaine des plaquettes est requise.
178
Diapo 2
Mode
d’administration
Moment du
prélèvement
TCA
(malade/témoin)
indifférent
2- 3
Sous cutanée
À mi chemin entre
deux injections
2-3
Sous-cutanée
Avant l’injection
suivante
1.5
IV continue
Héparine de bas poids moléculaire
–On se rapportera aux spécifications données par le fabricant. En synthèse la posologie
d’HBPM se situe aux environs de 200 UI/Kg/24h réparties en une (tinzaparine et
nadroparine) ou deux injections sous cutanées.
–La surveillance de l’activité anti Xa n’est pas obligatoire. Elle est particulièrement
recommandée chez les sujets âgés, en cas d’altération de la fonction modérée de la
fonction rénale et bien entendu en cas d’hémorragie Afin de détecter une possible
accumulation après plusieurs administrations, il est, le cas échéant, recommandé de
prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles),
c'est-à-dire environ 4 heures après la 3 e administration lorsque le médicament
est délivré en 2 injections SC par jour et 4 heures après la deuxième
administration, lorsque le médicament est délivré en une injection SC par jour.
La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple
tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage
précédent, et une éventuelle modification de la dose de HBPM sera envisagée.
Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est
différente.. Dans un schéma en deux injections le taux souhaitable d’établit entre 0.5 et
1. En une injection un taux supérieur à 1.5 UI anti Xa suggère un surdosage.
–Une surveillance deux fois par semaine pendant les 3 premières semaines puis une fois
par semaine des plaquettes est requise.
Durée du traitement curatif
–Elle dépend de la date du relais AVK.
–Le relais précoce est à préconiser: il permet avec une efficacité non différente une
réduction des durées d’hospitalisation, des coûts et des risque de thrombopénie immuno
allergique à l’héparine.
Comparaison héparine standard/HBPM
–L’efficacité des HBPM est égale ou supérieur à celle de l’héparine standard dans le
traitement préventif ou curatif de la thrombose veineuse.
–Le risque hémorragique dans les études randomisées apparaissait de même amplitude.
Cependant en condition réelle d’utilisation, un certain nombre d’accidents hémorragiques
graves sont survenus sous HBPM principalement en raison d’un surdosage facilitée par
l’altération de la fonction rénale chez le sujet âgé.
Traitement ambulatoire de la phlébite par HBPM
Il est envisageable dans des populations sélectionnées :
- Absence d’embolie pulmonaire et
- Absence de comorbidité et
- Absence de déficit de la coagulation ou de maladie thromboembolique récidivante.
179
De plus, ce traitement est à réserver à des patients disciplinés ayant bien compris la
conduite du traitement. Sa mise en place suppose d’avoir recueilli l’adhésion du médecin
traitant.
Coût du traitement par HBPM
–Bien que les HBPM soient beaucoup plus chères que l’héparine standard, le coût global
est voisin en raison du temps de travail infirmier, du prix du petit matériel et de la
surveillance biologique
Modalités particulières pour le fondaparinux ARIXTRA°
La difficulté prévisible d’utilisation du fondaparinux tient à son élimination rénale et à
l’absence de
modalité de surveillance
de son taux plasmatique. Les risques de
surdosage et donc de saignement sont importants si on y prend pas garde chez le sujet
âgé.
Par contre, il ne semble pas exister de risque de thrombopénie immuno allergique à
l’héparine et la surveillance des plaquettes n’est pas requise.
En traitement préventif, la dose est de 2.5 mg/jour par voie sous cutanée.
Attention chez les patients ayant une insuffisance rénale définie par une clairance entre
20 et 30 ml/min, la dose de 1.5mg est recommandée. Chez les patients ayant une
insuffisance rénale modérée voici les recommandations et précautions proposées :
« Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 50 ml/min, l'administration
d'Arixtra 1,5 mg peut être envisagée d'après des résultats de modélisation pharmacocinétique pour la prophylaxie
à court terme. »
En traitement curatif, la dose dépend du poids :
-au dessus de 50 kg : 7.5 mg
-<50 kg : 5mg
->100 kg : 10 mg
Chez les Sujets âgés : on nous dit qu’aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Cependant on s’empresse de rajouter que « Chez les patients de 75 ans et plus, Arixtra° doit
être utilisé avec précaution, du fait de la dégradation de la fonction rénale liée à l'âge » ; De
même, il est noté que le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les sujets de
moins de 50 kg, ou ayant une insuffiance rénale modérée. Arixtra° ne doit pas être utilisé chez
les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) : cf
Comme dans le traitement préventif, il n’est pas nécessaire de surveiller les plaquettes.

Bibliographie :
J. Amar, B. Chamontin.
Prescription et surveillance d’un traitement héparinique : p 304-312
L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11 Livre de l’Association Pédagogique
Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique (APNET). Editions Medline 2003
180
LES ANTICOAGULANTS ORAUX Anti IIa et Anti Xa
(175)
Jacques AMAR, Laurence PEREZ , Bernard CHAMONTIN
Deux nouvelles molécules sont disponibles :
-le rivaroxaban : XARELTO
-le dabigatran exetilate : PRADAXA
Le RIVAROXABAN
XARELTO °
Il s’agit d’une molécule ayant un effet anti Xa.
Contrairement à l’héparine, il dispose d’ une bio-disponibilité par voie orale et de fait il peut
être administré oralement. Il est métabolisé par le foie et éliminé par le rein. Il y a donc un
risque d’accumulation chez l’insuffisant rénal et l’insuffisant hépatique.
Il est contre indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance inférieure à 30 ml/min). Il
n’est pas proposé d’adaptation de posologie en cas d’insuffisance rénale modérée ou légère.
Il est contre indiqué en cas d’insuffisance hépatique associée à une coagulopathie.
Le CYP3A4 est notamment impliqué dans son métabolisme. Il y a risque d’accumulation et
contre indication d’utilisation avec les antifongiques azolés et par les inhibiteurs des protéases
du VIH. Cette liste n’est pas exhaustive.
Indication : Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients
adultes bénéficiant d'une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou
(prothèse totale de hanche ou du genou). La dose recommandée est de 10 mg de rivaroxaban
en une prise orale quotidienne. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après
l'intervention chirurgicale à condition qu'une hémostase ait pu être obtenue.
La durée du traitement dépend du risque thromboembolique veineux individuel de chaque
patient et du type d'intervention chirurgicale orthopédique.


Chez les patients bénéficiant d'une intervention chirurgicale majeure de la hanche, une
durée de traitement de 5 semaines est recommandée.
Chez les patients bénéficiant d'une intervention chirurgicale majeure du genou, une
durée de traitement de 2 semaines est recommandée.
Voici les conclusions de la commission de transparence sur l’utilisation de la molécule dans
cette indication. « Après pose d’une prothèse totale de hanche, la thromboprophylaxie par 10
mg/j per os de rivaroxaban a été plus efficace que celle de 40 mg d’énoxaparine par voie SC
après 35 jours de traitement, en termes de prévention des ETEV totaux et des ETEV majeurs.
La taille de l’effet a été modeste (< 2% sur ETEV totaux) après 35 jours. Ce bénéfice provient
essentiellement d’une différence de fréquence des TVP proximale (1 (<0,1%) versus 31 (2%)
dans le groupe énoxaparine), 5 seulement ayant été symptomatiques. La fréquence de MVTE
symptomatique (TVP proximales et TVP distales, EP fatales et EP non fatales) a été de 0,3%
(6/2 209) chez les patients traités par rivaroxaban et de 0,5% (11/2 224) chez les patients
traités par énoxaparine : différence de -0,23%, IC 95% [-0,59%, 0,14%]. Cette analyse ne
181
porte pas sur toute la population randomisée (analyse en ITT « modifiée »). Après pose d’une
prothèse totale de genou, une thromboprophylaxie pendant 13 jours par 10 mg/j per os de
rivaroxaban a été plus efficace que celle par 40 mg d’énoxaparine par voie SC en termes de
prévention des ETEV totaux et des ETEV majeurs. La taille de l’effet a été modeste (< 1,6%
après 13 jours). Ce bénéfice provient essentiellement d’une différence de fréquence des TVP
distale (8,5% versus 15,9%), majoritairement asymptomatiques. La fréquence des événements
symptomatiques sous rivaroxaban a été inférieure à 1%. Cette analyse ne porte pas sur
l’ensemble de la population randomisée (analyse en ITT « modifiée »). »
Surveillance : il n’y pas de surveillance des plaquettes à proposer ou d’autre paramètre de la
coagulation.
Perspective : une étude randomisée a été conduite chez les patients en fibrillation auriculaire
pour évaluer l’intérêt du rivaroxaban dans la prévention de complications emboliques. Les
résultats devraient être disponibles dans le deuxième semestre 2010.
Le DABIGATRAN exetilate : PRADAXA°
Il s’agit d’un inhibiteur direct de la thrombine administrable par voie orale.
Le dabigatran étexilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n'exerce aucune
activité pharmacologique. Après administration orale, le dabigatran étexilate est rapidement
absorbé et converti en dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, dans le plasma et
dans le foie. Le dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la
thrombine et est la principale substance active plasmatique.
Indication : Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les
patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou
de genou à la posologie de2 gélules de 110 mg par jour en une prise Des adaptations
posologies sont à conduire dans des populations particulières.
Dans cette indication la commission de transparence retient « que l’effet antithrombotique de
Pradaxa 220 mg et 150 mg était statistiquement non inférieur à celui de l’énoxaparine sur les
ETEV totaux et décès toutes causes, compte tenu des seuils de non infériorité retenus. La
décision de non-infériorité s’est fondée essentiellement sur la comparaison d’incidence des
événements asymptomatiques détectés par phlébographie et de localisation distale (prothèse
de genou). Selon le RCP, « le critère de jugement pour l’incidence des ETEV majeurs/décès
liés aux ETEV à la posologie de 150 mg/jour a montré un effet légèrement inférieur à celui de
l’énoxaparine. Les résultats ont été meilleurs à la posologie de 220 mg/jour, pour laquelle le
critère de jugement pour l’incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV a révélé un effet
de Pradaxa légèrement supérieur à celui de l’énoxaparine ».
Les études cliniques ont été réalisées dans des populations de patients dont l'âge moyen
était supérieur à 65 ans. Le risque hémorragique de ces deux médicaments ne semble pas
différent aux posologies et durées de traitement testées. »
Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un
taux d'environ 100 ml/min correspondant au débit de filtration glomérulaire. Il y a donc
accumulation en cas d’insuffisance rénale. De ce fait la posologie est à réduire chez le sujet
182
âgé et l’insuffisant rénal modéré (clairance entre 30 et 50 ml/min) à 150 mg/j. La molécule est
contre indiquée en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
Il existe aussi une interaction avec l’amiodarone vis la P-glycoprotéine : L’utilisation
concomitante d’inhibiteur induit un risque de surdosage. Il est proposé de réduire les
posologies à 150 mg/j chez les patients sous amiodarone. Il faut souligner la possibilité d’une
interaction prolongée au delà de l’arrêt de l’amiodarone compte tenu de la demi vie de ce
produit. D’autre il est recommandé sans plus de précision de la prudence chez les patients
sous inhibiteurs de la P-glycoprotéine : tels que le verapamil ou la clarithrhromycine.
Surveillance
Le taux d'ALAT doit être mesuré dans le cadre du bilan préopératoire standard : le
prédécesseur de cette molécule s’était avéré hépatotoxique. Les patients présentant un taux
d'enzymes hépatiques supérieur à deux fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été
exclus des essais cliniques. L'administration de Pradaxa n'est donc pas recommandée dans
cette population de patients. Il n’y a pas de surveillance des plaquettes ou de la coagulation à
proposer.
Par ailleurs, l’administration orale du Dabigatran introduit une modification importante par
rapport aux HBPM ou à l’héparine administrées par voie sous cutanée. Ceci en effet supprime
le passage de l’infirmière en charge de l’injection, ce qui pourrait diminuer l’adhérence à ce
traitement de prévention. Il faut donc renforcer l’information du patient sur le bénéfice de ce
traitement et les risques d’une interruption indue – en particulier d’embolie pulmonaire.
Perspectives
Une étude randomisée : RELY est parue démontrant l’intérêt du dabigatran en comparaison
avec la warfarine chez les patients en FA. Cette étude devrait ouvrir la voie à une AMM. Dans
l’attente de celle-ci, il faut bien entendu en rester au traitement par AVK dans la prévention
des complications emboliques de la FA.
Synthèse sur ces nouveaux anticoagulants
Leur intérêt tient à leur administration orale, à l’absence de risque décrit de thrombopénie
immuno-allergique et donc l’absence de nécessité de surveiller les plaquettes. Une supériorité
discrète du XARELTO et la non infériorité du PRADAXA comparée à l’enoxaparine ont été
mentionnées par la commission de transparence dans la prévention de la maladie thromboembolique veineuse après une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du
genou (prothèse totale de hanche ou du genou)..
Leur intérêt dans le traitement anti-thrombotique de la fibrillation auriculaire est en cours
d’évaluation. A terme ;il pourrait représenter une alternative aux anti-vitamines K ;
Leur utilisation impose une éducation renforcée du patient en particulier dans le post
opératoire. Leur utilisation dispense en effet du passage de l’infirmière qu’imposait le recours
à l’héparine.
Il faut donc souligner explicitement oralement et éventuellement par écrit auprès du patient la
nécessité d’une observance rigoureuse.
183
LES ANTIVITAMINES K
(175)
Jacques AMAR, Pierre SIE, Bernard CHAMONTIN
OBJECTIFS PEDAGOGIQUES :

Reconnaître les indications et les contre-indications, et indiquer les modalités de
prescription, de surveillance et d’adaptation thérapeutique, ainsi que les modalités
d’arrêt des antivitamines K.

Adapter la prescription d’anticoagulants chez les malades à risque majoré.
PLAN
I
-
PROPRIETES
I – 1 - Mode d’action
I – 2 - Pharmacocinétique
I – 3 - Interactions
II
–
CONTRE INDICATIONS
III
-
INDICATIONS
III
-
EFFETS INDESIRABLES
IV
–
CONSEILS A UN PATIENT SOUS AVK
V
-
INSTALLATION DU TRAITEMENT
V - 1 - Choix de la molécule
V - 2 - installation du traitement et surveillance biologique
184
I - PROPRIETES
1 – 1 - Mode d’action
–Ils inhibent la synthèse de 4 protéines activant l’hémostase secondaire: facteur II, VII,
IX, X.
–Il inhibent la synthèse de 2 protéines inhibant la coagulation: les protéines C et S.
1 – 2 – Pharmacocinétique
- Absorption rapide,
–Fixation protéique importante,
–Catabolisme hépatique,
-Elimination urinaire,
-Demi-vie : variable selon les spécialités (diapo),
-Traversent la barrière placentaire et sont présents dans le lait maternel
1 – 3 - Interactions
Elles sont nombreuses, parfois redoutables par leur ampleur et leur brutalité (exemple le
miconazole : contre indication absolue). Elles imposent chez un patient sous AVK de
limiter la polymédication et d’envisager la possibilité d’une interaction avant toute
nouvelle prescription.
Pharmacodynamiques: autres médicaments anti-thrombotiques
- Héparines
- Antiagrégants plaquettaires
- Thrombolytique
Pharmacocinétiques
– Réduction de l’absorption digestive et diminution de l’effet anticoagulant:
Exemple : résines le QUESTRAN°
– Déplacement de la fixation protéique : augmentation de la fraction libre et de
l’effet anticoagulant exemple: les fibrates, les AINS
– Réduction du catabolisme hépatique des AVK aboutissant à une augmentation
de l’effet anticoagulant: exemple la simvastatine ou l’atorvastatine, le miconazole (contre
indication absolue: potentialisation brutale et de grande ampleur), les AINS.
– Augmentation du catabolisme hépatique des AVK entraînant une réduction de
leur effet : antiépileptiques comme les barbituriques, la carbamazepine, antibiotiques
comme la rifampicine, etc.
– Augmentation de la synthèse des facteurs vit K dépendants: oestrogènes,
hormones thyroïdiennes
185
Interactions avec le métabolisme de la vitamine K
– Antibiotiques large spectre: ils modifient la flore digestive et perturbent la
production de vitamine K. A ce titre, ils peuvent potentialiser l’action des AVK
– Alimentaires (diapo 2): certains légumes sont de grands pourvoyeurs de
vitamine K et peuvent réduire l’effet des AVK.
SOURCES DE VIT K DANS L’ALIMENTATION
 > 100*
Brocolis, choucroute, épinards, laitues, choux-rouges,
choux verts, choux de Bruxelles, Persil

50-100*
Foie de boeuf
Cresson, asperges, salades
*
µg vit K / 100 g de poids frais
II - INDICATIONS
1. Prévention des complications thromboemboliques artérielles et veineuses
des cardiopathies emboligènes, dans les situations suivantes :
Fibrillations auriculaires (FA)
Valvulopathies mitrales (particulièrement le rétrécissement mitral) si facteur(s)
favorisant(s) :
Prothèses valvulaires :
2. Infarctus du myocarde :
Prévention des complications thromboemboliques des infarctus du myocarde
compliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie
emboligène...
Prévention de la récidive d'infarctus du myocarde en cas d'intolérance à l'aspirine
3. Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie
pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives, en relais de
l'héparine
4. Prévention des thromboses veineuses et de l'embolie pulmonaire en
chirurgie de hanche
Indications
Recommandations INR Durée de traitement
Prévention des complications
thromboemboliques artérielles et veineuses
des cardiopathies emboligènes, dans les
situations suivantes :
Fibrillations auriculaires (FA) selon les conditions
suivantes :
âge :
 < 65 ans avec facteurs de risque1
 65 à 75 ans
cible 2,5 ;
INR 2 à 3 ;
à vie ou tant que dure la fibrillation
auriculaire
186

> 75 ans2
Valvulopathies mitrales (particulièrement le
rétrécissement mitral) si facteur(s)
favorisant(s) :
dilatation de l'oreillette gauche et/ou image de
contraste spontané décelé en échographie
transœsophagienne et/ou thrombus intraauriculaire gauche à l'échocardiogramme
cible 3,7 ;
INR 3 à 4,5 ;
à vie
Prothèses valvulaires :
- prothèses mécaniques en position mitrale
cible 3,7 ;
INR 3 à 4,5 ; à vie
- prothèses mécaniques en position aortique :
- avec autre facteur de risque embolique
(dysfonction ventriculaire gauche sévère,
antécédent thromboembolique, FA...) ou de 1
re
génération
cible 3,7 ;
INR 3 à 4,5 ; à vie
- sans autre facteur de risque ou de
2e génération
cible 2,5 ;
INR 2 à 3 ; à vie
- prothèses mécaniques en position tricuspide
cible 2,5 ;
INR 2 à 3 ; à vie
- prothèses biologiques
cible 2,5 ;
INR 2 à 3 ; 3 mois
Infarctus du myocarde :
Prévention des complications
thromboemboliques des infarctus du myocarde
compliqués : thrombus mural, dysfonction
ventriculaire gauche sévère, dyskinésie
emboligène...
cible 2,5 ;
INR 2 à 3 ;
1-3 mois
cible 2,5 ;
Prévention de la récidive d'infarctus du myocarde
INR 2 à 3 ;
en cas d'intolérance à l'aspirine
à vie
Traitement des thromboses veineuses
profondes et de l'embolie pulmonaire ainsi
que la prévention de leurs récidives, en
relais de l'héparine
cible 2,5 ;
INR 2 à 3 ;
3-6 mois3
Prévention des thromboses veineuses et de
l'embolie pulmonaire en chirurgie de
hanche
cible 2,5 ;
INR 2 à 3 ;
durée en fonction
du risque thromboembolique
antécédent d'accident cérébral ischémique transitoire ou constitué, HTA, insuffisance
cardiaque, diabète, rétrécissement mitral. En l'absence de facteur(s) de risque avant
65 ans, la prescription d'aspirine est recommandée.
2
après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
3
traitement prolongé si persistance du risque thromboembolique (certaines anomalies
constitutionnelles ou acquises de la coagulation, thromboses récidivantes, cancer en
évolution).
Coût du traitement journalier :
1
187
III – CONTRE INDICATIONS
Absolues :



Insuffisance hépatique sévère.
Acide acétylsalicylique à forte dose, miconazole utilisé par voie générale ou en gel
buccal, phénylbutazone par voie générale ; millepertuis (plante utilisée en
phytothérapie) : cf Interactions.
Allaitement.
Relatives :




Risque hémorragique.
La décision de débuter ou de continuer le traitement par AVK doit être prise en
fonction du rapport bénéfice/risque propre à chaque patient et à chaque situation.
Les situations à risque sont en particulier les suivantes :
o lésion organique susceptible de saigner ;
o
intervention récente neurochirurgicale ou ophtalmologique, ou possibilité
de reprise chirurgicale ;
o
ulcère gastroduodénal récent ou en évolution ;
o
varices œsophagiennes ;
o
hypertension artérielle maligne
o
accident vasculaire cérébral (excepté en cas d'embolie systémique).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min).
Grossesse
Acide acétylsalicylique à dose antalgique et antipyrétique par voie générale, AINS
par voie générale, chloramphénicol, diflunisal :
Grossesse
Un syndrome malformatif a été décrit dans l'espèce humaine dans environ 4 % des
grossesses exposées au 1 e r trimestre (malformations des os propres du nez,
ponctuations épiphysaires).
Quelques rares cas d'anomalies du système nerveux central ont été rapportés chez des
enfants exposés in utero aux 2 e et 3 e trimestres.
La possibilité de perte embryonnaire ou fœtale est rapportée pendant toute la durée de la
grossesse.
En conséquence, la prescription des AVK, particulièrement pendant le 1 e
r
trimestre et les 15 derniers jours de la grossesse, doit être exclusivement
réservée aux cas où l'héparine ne peut être utilisée.
Allaitement :
L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement.
III - EFFETS INDESIRABLES
Cf accidents des anticoagulants
188
IV – CONSEILS A UN PATIENT SOUS AVK et à son PRATICIEN
Il est IMPERATIF de délivrer au patient placé sous AVK une information de
qualité orale : c’est l’étape essentiel et écrite sous la forme d’un carnet. La
nature de cette information a été explicitée par l’AFFSAPS.
Voici une synthèse des messages clés à délivrer au Patient
http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/fa4f250a5847152f27
000746ef02baa5.pdf
voici les 7 « règles d’or » validées par l’AFFSAPS au titre de l’information du
patient sous AVK ; Elles figurent dans le carnet à donner à tous les patients placés sous
AVK. Elles sont centrées sur l’observance, la nécessité d’un suivi rigoureux et les
dangers des interactions.
http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/7ab167d8de1c72091
2241f51796bbb64.pdf
189
L’AFFSAPS a également synthétisé quelques messages clés pour réduire le
risque iatrogène
Voici les messages clés proposés par l’AFFSAPS à l’intention du Praticien
http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/147b59bd787c6cf78
270f12cadbfdfa3.pdf
190
V - INSTALLATION D’UN TRAITEMENT AVK
V-1 . Choix de la molécule
Consensus actuel en faveur des molécules ayant une durée de vie longue
Longue durée de vie
- meilleure stabilité
- une seule prise
- risque hémorragique plus faible
- surdosage : effet anticoagulant plus long
Courte durée de vie
- équilibrage plus difficile
- fractionnement de posologie
- surdosage théoriquement plus facile à traiter
191
V-2 . installation du traitement et surveillance biologique
• Après installation du traitement, le premier contrôle d’INR est réalisé environ 36
heures après le début du traitement puis tous les jours ou tous les deux jours jusqu’à
obtention de la valeur cible, puis 2 fois par semaine pendant les deux premières
semaines puis au minimum une fois toutes les quatre semaines. On se souviendra de
l’inertie des molécules. Si l’INR est dans la cible thérapeutique 48 heures après
l’installation du traitement, il faut réduire la posologie pour éviter le surdosage
au 3 ème ou au 4 ème jour.
• Tout changement de posologie doit être suivie d’un contrôle de l’INR à brève
échéance entre 3 et 7 jours.

Relais héparine/ AVK et AVK/héparine
On se conformera aux recommandations très détaillés proposés par la HAS.
Parmi les éléments saillants de ces recommandations, on notera que
– - l’arrêt des AVK n’est requis que pour certains gestes invasifs
-le relais par héparine n’est obligatoire que pour les patients à haut risque embolique
défini par une maladie thrombo-embolique datant de moins de trois mois, ou une maladie
thrombo-embolique récidivante idiopathique (nombre d’épisodes ≥ 2, au moins un accident
sans facteur déclenchant), un antécédent de FA déjà responsable d’une embolie ou les
patients porteurs de prothèse valvulaire mécanique.
– Le recours aux HBPM à posologie curative en deux injections est
autorisé ; concernant les patients porteurs d’une prothèse
valvulaire mécanique : l’enoxaparine et la dalteparine sont seules
mentionnées.
Voici un exemple de relais proposé dans la recommandation

En cas de surdosage
192
On se conformera aux recommandations de la HAS d’avril 2008. Il faut bien entendu
faire une différence entre les surdosages asymptomatiques et les surdosages
accompagnés de saignements.
193
194
Bibliographie :
Recommandations HAS
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/200809/surdosage_en_avk_situations_a_risque_et_accidents_hemorragiques__recommandations_v2.pdf
Fiche synthétique : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/200809/surdosage_en_avk_situations_a_risque_et_accidents_hemorragiques__synthese_des_recommandations_v2.pdf
P. Ambrosi
Prescription et surveillance du traitement antivitamine K : p 314-319
L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11
Livre de l’Association Pédagogique Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique
(APNET)
Editions Medline 2003
195
ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES
(175)
Jacques AMAR
OBJECTIFS PEDAGOGIQUES :

Connaître les principaux anti-agrégants plaquettaires :
Aspirine, Ticlodipine, Clopidogrel, Dipyridamole, Abciximab, Eptifibatide

Connaître le mode d’action des anti-agrégants plaquettaires

Connaître les principales indications thérapeutiques des différents anti-agrégants
plaquettaires et les modalités d’utilisation

Connaître les moyens de surveillance des anti-agrégants plaquettaires

Connaître les effets indésirables des anti-agrégants plaquettaires

Connaître les contre-indications des anti-agrégants plaquettaires
PLAN
I - MECANISMES D’ACTION
II – ASPIRINE
II-1 - Pharmacologie et pharmacodynamie
II-2 - Indications
II-2-1 – Indications reconnues
II-2-2 – Indications à discuter
II-3 - Effets indésirables de l’aspirine
II-4 - Surveillance biologique
II-5 - Situations particulières
II-6 - Interactions médicamenteuses
II-7 - Contre indications
III - TICLOPIDINE et CLOPIDOGREL
III-1 - Pharmacologie et pharmacodynamie
III-2 - Ticlopidine
III-2–1 Indications
III-2-2 Effets secondaires de la ticlopidine
III-2-3 Situations particulières
III-2-4 Interactions médicamenteuses
IV - CLOPIDOGREL
V – BLOQUEUR DES RECEPTEURS GP IIB IIIA
V-1 - Abciximab (REOPRO)
V-2 - Autres anti GPIIb IIIa non peptidiques
VI - ASSOCIATION ASPIRINE-DIPYRIDAMOLE
VI–1 - Indication
VI-2 – Précaution
196
I - MECANISMES D’ACTION
Mécanismes d’action
Adhésion des plaquettes au sous endothélium grâce au récepteur GP IB
Libération par la plaquette de TXA2 et d’ADP
Ces substances mettent en conformation active le récepteur GP IIb IIIa
Le fibrinogène se fixe sur ces récepteurs activés et forme des ponts entre les
plaquettes, le caillot plaquettaire se forme et croît

L’aspirine inhibe la formation de TXA2 en inhibant de manière irréversible
l’enzyme qui le forme : la cyclooxygénase.

La famille des thienopyridines : le clopidogrel et la ticlopidine s’opposent à l’action
de l’ADP.

Les bloqueurs du récepteur GPIIb IIIa :
- abciximab
- eptifibatide.

Le dipyridamole s’oppose à la destruction de l’AMPc intraplaquettaire, élément
d’inhibition de la fonction plaquettaire.
II – ASPIRINE
II-1 - Pharmacologie et pharmacodynamie
L’aspirine inhibe de manière irréversible la cyclooxygénase plaquettaire et endothéliale.
L’action de la cyclooxygénase conduit à la formation de TXA2 et de prostacycline.
A des posologies de 10mg/j à 30mg/j, l’effet paraît prédominer sur la formation de TXA2.
En effet, les cellules endothéliales sont pourvues d’un noyau et synthétisent en continu
de la COX alors que les plaquettes dépourvues de noyaux ont un stock limité de COX.
La demi-vie de l’aspirine est de 20 minutes mais son effet sur la plaquette est égal à la
durée de vie de celle-ci de 8 à 10 jours.
II-2 - Indications
II-2-1 – Indications reconnues
En phase aiguë d’infarctus du myocarde ISIS II 1988:
-
en association au traitement thrombolytique
aspirine à la dose de 160mg/j vs placebo
bénéfice absolu à 5 semaines : 8% vs 13% (mortalité) vs placebo
197
-
bénéfice relatif de l’association 38%
En prévention secondaire après un IDM : Métaanalyse : Antiplatelet trialist
collaboration
-
suivi de 1 à 7 ans ; aspirine vs placebo
Bénéfice absolu sur la mortalité cardio-vasculaire : 7,9% vs 8,8%: 0,9%
Bénéfice relatif sur la mortalité de 13%
Bénéfice absolu sur la récidive de l’IDM : 5,5% vs 7,4%: 1,9%
Bénéfice relatif sur la récidive de l’IDM 31%
La dose préconisée est de 300mg/j.
Les doses élevées d’aspirine de 900 à 1500mg n’ont pas apporté de bénéfice
supplémentaire et ont majoré le risque d’effets secondaires.
En prévention secondaire dans l’angor instable (Étude Vétérans)
-
Aspirine vs placebo,en association avec l’héparine
Suivi 12 semaines
Bénéfice absolu en terme de mortalité : 1,6% vs 3,3%
Bénéfice relatif en terme de mortalité 50% vs placebo
A la dose de 324mg/j
Diminution du risque de récidive d’IDM : 4% vs 21%
En prévention secondaire dans l’angor stable(étude SAPAT):
-
Suivi 50 mois : Aspirine vs placebo
L’ensemble des patients était sous bétabloqueur
Bénéfice absolu en terme de survenue d’un IDM et/ou d’une mort subite : 4%
(8% vs 12%)
Bénéfice relatif de 34% (IC à 95% 24 à 49%)
Dose utilisée de 75mg/j
En prévention secondaire après un AVC ischémique sans origine embolique à
point de départ cardiaque documenté (étude SALT)
-
Dose d’aspirine utilisée de 75 mg/j vs placebo
suivi 32 mois
bénéfice absolu 4,6%
bénéfice relatif en terme de survenue d’un AVC ou d’un décès de 18% (IC à
95%: 33% à 1%)
En prévention secondaire après un pontage
-
L’aspirine limite le taux d’occlusion des pontages veineux (critère intermédiaire).
II-2-2 – Indications à discuter
Fibrillation Auriculaire
- Dans les FA avec valvulopathies:
pas d’indication de l’aspirine,
supériorité de l’AVK .
 En prévention secondaire du risque embolique:
Pas d’indication de l’aspirine
198
supériorité de l’AVK.
8% d’évènements sous AVK vs 17%
Pas d’effet significatif de l’aspirine.
sous placebo
En prévention primaire du risque embolique chez les sujets en FA sans
valvulopathie
5% d’événements/ an sous placebo,
3% sous aspirine 325mg/j,
2% sous AVK.
Le groupe à haut risque tire le plus bénéfice des AVK . on propose pour évaluer
le risque thromboembolique de prendre en compte les élements suivants : Haut
risque : hypertendus, âge>75 ans, insuffisants cardiaques. A un moindre degré
le diabète, la maladie coronaire, la thyrotoxicose sont reconnus comme des
éléments de risque.
De fait, l’aspirine chez les gens à faible risque c’est à dire ne présentant pas ces
éléments ou ayant un bénéfice/risque des AVK ‘limite’ est une alternative.

En prévention secondaire chez les patients souffrant d’AOMI ?
Cf ticlopidine et clopidogrel
En prévention primaire: pas d’indication reconnue.

chez les sujets à faible risque vasculaire : pas d’indication

chez le diabétique atteint de rétinopathie : on observe une amélioration du
pronostic cardio-vasculaire sans influence sur les événements oculaires ou rénaux.

chez l’hypertendu : l’étude HOT a montré chez l’hypertendu bénéficiant d’un
contrôle tensionnel optimal une diminution de l’incidence de l’IDM (-36%) sous
faible dose d’aspirine (75mg/j) au prix d’une augmentation du nombre de
saignements non fatals.
II-3 - Effets indésirables de l’aspirine
Saignements digestifs:
Hémorragies massives : 0,3% des cas.
Hémorragies occultes : la prise répétée d’aspirine augmente la quantité de sang présente
dans les selles de 2 à 3 ml/j.
Ulcère gastrique: érosion après l’administration en aiguë d’aspirine quasi constante.
Ulcère chronique : 1% /an.
Les effets secondaires sont doses dépendants :
- Entre 300 mg et 1g les effets secondaires augmentent.
- Entre 30mg et 300mg les effets secondaires surviennent avec la même fréquence.
Phénomènes allergiques :
Ils sont à redouter surtout chez les enfants, les patients allergiques et les insuffisants
rénaux.
II-4 - Surveillance biologique
Pas de contrôle de l’hémostase.
Utilité d’une NFS à la recherche de saignements occultes ?
199
II-5 - Situations particulières
Aspirine et grossesse
- Comme pour tout médicament il vaut mieux l’interrompre pendant la grossesse.
- Un traitement bref pendant le 1er et le 2ème trimestre ne paraît pas poser de
problème.
- En revanche pendant le 3ème trimestre, il existe un risque pour le foetus d’une toxicité
cardio-pulmonaire en raison de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines favorisant
une HTAP, et une fermeture prématurée du canal artériel.
- Intérêt dans la toxémie gravidique ?
Aspirine et intervention chirurgicale
- Si la chirurgie est urgente, la question de la prise d’aspirine devient secondaire.
- En cas de chirurgie réglée il vaut mieux l’interrompre une semaine avant l’intervention.
- Le temps de saignement n’est pas prédictif du risque de saignement per ou post
opératoire et n’a donc pas d’intérêt.
Aspirine et anticoagulants oraux
C’est une association en règle a éviter car elle majore le risque hémorragique.
Cette association sera à discuter dans quelques situations particulières telles que :
- les accidents emboliques sur prothèse valvulaire malgré un traitement AVK efficace
(sans image de thrombus visible ou de dysfonction de la valve),
- en cas de récidive d’AVC en dépit d’un traitement antiagrégant plaquettaire bien
conduit. Un protecteur gastrique est alors indiqué.
II-6 - Interactions médicamenteuses
avec les autres AINS :
augmentation de la toxicité gastrique
avec l’héparine :
augmentation du risque hémorragique
avec les diurétiques :
accroît le risque rénal propre aux AINS
avec les sulfamides hypoglycémiants :
majoration de l’effet antidiabétique
corticoïdes :
majoration considérable du risque gastrique :une association à éviter
association à reconnaître pour son risque d’hyperkaliémie
héparine, aspirine, IEC, diabète ancien
ex : patient diabétique hypertendu angineux
II-7 - Contre indications
-
Allergies aux salicylées et aux AINS.
Ulcère gastrique en évolution.
• Prix : de l’ordre de 13 à 15f les 20 cp à 100 ou 250 mg
200
III - TICLOPIDINE , CLOPIDOGREL, PRASUGREL
III-1 - Pharmacologie et pharmacodynamie
Ils inhibent la sécrétion et l’agrégation des plaquettes en réponse à la présence d’ADP.
On observe une augmentation plus importante du temps de saignement qu’avec
l’aspirine avec cependant une grande variabilité individuelle. Certains sujets ne
présentent pas de variation du temps de saignement sans que cela préjuge de l’efficacité
de la drogue.
Contrairement à l’aspirine il y a un délai d’action d’environ 2 jours , l’équilibre n’est
obtenu qu’au bout d’une semaine.
L’effet sur la plaquette étant irréversible, il faut une semaine en moyenne pour que les
fonctions plaquettaires soient restaurées.
III-2 - Ticlopidine
III-2 – 1 Indications
Après un AVC ischémique sans origine embolique à point de départ cardiaque
Effet légèrement supérieur à celui de l’aspirine (administrée à forte dose 325mg x 2/j) en
terme de mortalité toutes causes confondues et de récidive d’AVC
- 19% d’AVC à 3 ans sous aspirine après un AVC
- 17% d’AVC à 3 ans sous aspirine après un AVC
- Bénéfice absolu ticlopidine vs aspirine 2%
- Bénéfice relatif ticlopidine vs aspirine 12%
En présence d’une artérioapthie oblitérante des membres inférieurs
Un bénéfice en terme d’événements cardio-vasculaires versus placebo observé avec un
suivi de 5 ans.
26% d’évts sous ticlopidine vs 29% sous placebo.
Bénéfice relatif de 10%.
Bénéfice absolu de 3%.
Après implantation de STENT
En prévention de la thrombose subaiguë sur endoprothèse coronaire.
Le traitement par TICLID sera institué juste avant ou le jour de l’angioplastie avec mise
en place de l’endoprothèse et sera poursuivi pendant 4 à 6 semaines à la posologie de
500mg/j en association avec l’aspirine de 100 à 300 mg/j avec relais par l’aspirine
seule.
III-2 - 2 Effets secondaires de la ticlopidine
Le risque de cytopénie sous ticlopidine conduit à son remplacement par le clopidogrel.
Cytopénies
- C’est le risque principal. On déplore la survenue d’une neutropénie voire d’une
agranulocytose chez 1% des sujets traités : son mécanisme est mal élucidé. Des cas de
thrombopénies ont également été rapportés. Il faut surveiller l’hémogramme tous les 15
jours pendant les 3 premiers mois du traitement. L’apparition d’une angine ou d’une
fièvre doit être un signal d’alarme
201
Risques hémorragiques
9% des malades traités présentent des symptômes mineurs : ecchymose, epistaxis,
pétéchies , hématurie microscopique ou majeurs.
Le risque de saignement est majoré en particulier en cas d’acte vulnérant.
Troubles digestifs : Diarrhée et douleur abdominale.
Ce sont les effets indésirables les plus fréquents :
- Ils surviennent chez 20% des patients
- Ils imposent l’arrêt chez 5% d’entre eux
-Ils apparaissent dans les 3 premiers jours et disparaissent à l’arrêt.
Autres effets indésirables
- Urticaires
- prurit
- erythème
- hépatite
- Modifications des constantes biologiques
augmentation de 8 à 10%
du taux de cholestérol et de triglycérides
augmentation modérée des PAL et de la bilirubine.
Les effets secondaires de la ticlopidine sont nombreux, plus fréquents que
l’aspirine. A la différence de l’aspirine, l’utilisation de Ticlopidine impose une
surveillance de l’hémogramme
III-2-3 Situations particulières
- La ticlopidine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.
- Intervention chirurgicale
Chirurgie réglée : elle est à différer de 8 à 10 jours après l’arrêt de la ticlopidine.
Chirurgie urgente : on procèdera le cas échéant à des transfusions de concentrés
plaquettaires
III-2-4 Interactions médicamenteuses
- augmentation de la théophylinémie.
PRIX: Le coût de la ticlopidine est plus élevé que celui de l’aspirine (164f ,20 les 30 cp)
III-3 - CLOPIDOGREL
Il s’est substitué à la ticlopidine. Il a été testé à grande échelle dans l’étude CAPRIE.
Cette étude à comparé :
- le clopidogrel à la dose de75mg/j
- à l’aspirine (325mg/j),
en prévention secondaire
dans 3 groupes de patients (au total 19185 patients) :
6341 ayant eu un AVC,
6302 ayant eu un IDM
6452 ayant eu une AOMI.
Le suivi moyen a été de 1,9 an.
Le critère principal défini était l’association AVC, IDM et mort vasculaire.
202
Il a été trouvé une efficacité légèrement supérieure du clopidogrel vs aspirine sur le
critère principal.
Risque d’événements CV sous aspirine 5,83% par an
Risque d’événements CV sous clopidogrel : 5,32% par an
Bénéfice absolu : 0,5% événement par an
Bénéfice relatif aspirine vs clopidogrel 8,7% à la limite du statistiquement significatif
(p=.043)
Le clopidogrel s’est avéré dépourvu de la toxicité hématologique de la ticlopidine dans
l’étude CAPRIE. Cependant des cas de thrombopénie ont été signalés par la suite ; une
certaine réserve est donc de mise Les rashs et les diarrhées étaient présents. Le risque
hémorragique a été identique dans les deux groupes.

Indication
Le clopidogrel est indiqué dans la réduction des évènements liés à l’athérosclérose (IDM,
AVC, décès d’origine cardiovasculaire) chez les malades présentant des antécédents de
manifestations cliniques d’athérosclérose définies par un accident vasculaire cérébral
ischémique datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois, un infarctus du myocarde
datant de quelques jours à moins de 35 jours ou une AOMI établie..
Chez les patients souffrant d'un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment
ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), en association à l'acide
acétylsalicylique (AAS). On l’administrera dans cette indication de la manière suivante :
le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge unique de 300 mg et
doit ensuite être poursuivi par une prise quotidienne de 1 comprimé de clopidogrel à
75 mg (en association à l'AAS à la dose quotidienne de 75 mg à 325 mg). Les doses les
plus élevées d'AAS ayant été associées à un risque plus élevé de saignement, il est
recommandé de ne pas dépasser une dose d'AAS de 100 mg/j. La durée optimale du
traitement n'a pas été formellement établie. Les données de l'essai clinique supportent
son utilisation jusqu'à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté au 3e mois.
III-4 - Prasugrel
Cet AAP appartient à la famille des thienopyridines. Sa prescription n’est à envisager que
dans le cadre d’un SCA devant bénéficier d’une angioplastie. Globalement, il n’amène pas
d’amélioration du service médical rendu. Sa prescription pourrait être utile dans des sous
groupes de patients à faible risque hémorragique.
Voici en synthèse le rapport de la commission de transparence.
203
204
205
V – BLOQUEUR DES RECEPTEURS GP IIB IIIA
V-1 - Abciximab (REOPRO).
Il s’agit d’un AC ayant une partie murine et une partie humaine : Il est indiqué en
complément de l’héparine (posologie ajustée au poids et au TCA) et de l’aspirine
(300mg/j) dans l’angor instable réfractaire au traitement médical conventionnel chez
lesquels une intervention coronarienne percutanée est programmée.
L’abciximab réduit dans ces situations de 50% à 1 mois le risque d’événements
ischémiques versus placebo.
Il n’agit pas sur la resténose.

-
Ses inconvénients
risque de saignements au point de ponction.
son immunogénicité avec un risque allergique potentiel en cas de réadministration.
l’absence de forme orale.
Son coût.
V-2 - Autres anti GPIIb IIIa non peptidiques
Tirofiban (AGRASTAT) ; Eptifibatide (INTEGRILINE) : Angor instable ou
infarctus sans onde q à haut risque de développer un infarctus ; usage réservé
aux centres spécialisés dans la prise en charge de la pathologie coronarienne
aiguë.
Echec relatif des bloqueurs des GPIIB IIIA par voie orale
VI - ASSOCIATION ASPIRINE-DIPYRIDAMOLE
VI–1 - Indication
- prévention de l’AVC après un AVC ou un AIT lié à l’athérosclérose datant de moins de 3
mois. Posologie : ASASANTINE 2gel/jour
Cette indication repose sur l’étude European Stroke Prevention Study2 1996.
- Population: 6602 patients ayant fait un AVCI ou un AIT dans les 3 mois précédant
l’inclusion ont été randomisés et répartis en quatre groupes : aspirine seule 50mg/j,
dipyridamole 400 mg/j, association des deux, placebo.
- La fréquence de survenue des AVCI a été ainsi rapportée dans les 4 groupes avec un
suivi de 2 ans : Placebo: 15,8% , AAS:12,9%, Dipyridamole:13,2%, Association des
deux: 9,9%
- Comparé au placebo ceci équivaut à un bénéfice relatif :
18,1% dans le groupe traité par aspirine,
16,3% dans le groupe traité par dipyridamole
37% chez les sujets traités par l’association des deux
VI-2 – Précautions
Chez le patient coronarien, le dipirydamole est un vasodilatateur malin; de fait,
l’asasantine est à employer avec précautions en présence d’une coronaropathie sévère ou
d’une instabilité hémodynamique.
Les effets indésirables de l’asasantine :
- effets indésirables coronariens de l’asasantine,
- effets indésirables de l’aspirine,
- intolérance digestive lié au dipydamole ++.
206
Coût : 98,30 f les 60 gel
VII – PROBLEMES POSES PAR L’ARRET DES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES
Les antiagrégants plaquettaires sont un élément essentiel du traitement de prévention
secondaire de la maladie athérothrombotique.
La combinaison d’aspirine et de clopidogrel est proposée lors du traitement des
syndromes coronaires aigus par angioplastie avec stenting et la durée est prolongée lors
de la mise en place d’un stent actif (endoprothèse pharmacologiquement active).
Ainsi, chez les patients stables ayant eu une angioplastie, le clopidogrel est poursuivi en
association à l’aspirine au moins 3 à 4 semaines après endoprothèse nue
(Recommandation grade 1A) et au moins 6 mois voire 1 an après endoprothèse active
(Recommandation grade 1C).
L’interruption temporaire dans le contexte d’une anesthésie est une situation fréquente
où il convient d’analyser le bénéfice/risque (discussion pluridisciplinaire) de cette
stratégie.
Il ne faut pas interrompre de façon rituelle le traitement antiagrégant plaquettaire en
raison du risque de thrombose à l’arrêt.
Il convient d’évaluer le risque hémorragique de l’intervention et de le mettre en
parallèle avec le risque ischémique.
On peut se référer aux nouvelles Recommandations de la SFAR (Société Française
d’Anesthésie Réanimation). (cf référence bibiographique J Ph. Collet, G Montalescot).
Si le risque hémorragique est mineur, il faut maintenir le traitement antiagrégant
plaquettaire.
Si le risque hémorragique est majeur, le mieux est de reporter l’intervention au-delà de
6 mois à 1 an après la pose de l’endoprothèse.
Si le risque ischémique est majeur, il faut toujours s’assurer d’être dans une situation où
la maladie coronaire est stable et la monothérapie antiagrégante plaquettaire devient
alors suffisante. En cas d’impossibilité, il est volontiers proposé d’arrêter le clopidogrel
5 jours (durée de vie des plaquettes :10 j) avant et reprise précoce après l’intervention.
Cette attitude est empirique.
Bibliographie :
I. Mahé
Prescription et surveillance des anti-agrégants plaquettaires : p 295-302
L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11
Livre de l’Association Pédagogique Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique
(APNET)
Editions Medline 2003
J. Ph. Collet, G. Montalescot
La gestion de l’arrêt des antiagrégants plaquettaires : un véritable enjeu médical
Médecine Thérapeutique 2006, n° spécial décembre p 30-36.
ACCIDENTS DES ANTICOAGULANTS
(182)
207

Les accidents des anticoagulants
Jacques AMAR, Pierre SIE
OBJECTIFS PEDAGOGIQUES TERMINAUX :
 Adopter l’attitude pratique appropriée en fonction des signes et de la gravité d’un
accident hémorragique sous héparine et d’un accident sous antivitamine K.
 Déduire les mesures préventives en fonction des pathologies et des malades
traités par anticoagulants.
PLAN :
I - COMPLICATIONS D’UN TRAITEMENT PAR AVK
I-1 : Complications hémorragiques
I-2 : Complications cutanées
I-3 : Complications immuno-allergiques
I-4 : Autres
I-5 : Prévention des accidents
II - COMPLICATIONS D’UN TRAITEMENT PAR HEPARINE
II-1 : Complications hémorragiques
II-2 : Thrombopénie
II-3 : Autres
208
I - COMPLICATIONS D’UN TRAITEMENT PAR AVK
I-1 : Complications hémorragiques

Estimation du risque
Saignement majeur :
On entend par saignement majeur:
- rétropéritonéal
- intracranien.
- saignement imposant une hospitalisation ou une intervention.
Incidence : 7,5/1000 patients années,
- mettant en jeu le pronostic vital : 1,1/1000 patients années,
- entraînant le décès : 0,2/1000 patients années.
Saignement mineur : 17,3/1000 patients années.
 Localisation des hémorragies
Dans 20% des cas elle est située au niveau des tissus mous.
Dans 15% des cas : il s’agit d’une hémorragie gastro-intestinale ou urinaire.
Dans 2% des cas : il s’agit d’une hémorragie intracrânienne (souvent fatale).

Facteurs de risque d’hémorragie
Intensité du traitement et risque hémorragique
Le risque augmente de manière exponentielle avec l’INR.
Entre un INR compris entre 2 à 3
et un INR compris entre 3 à 4,5 : le risque augmente d’un facteur 3

Facteurs de risque liés aux malades
La raison du traitement :
Prothèse valvulaire : cette indication est associée à un risque accru probablement en
raison de la durée et de l’intensité du traitement.
L’Age : au-delà de 40 ans : le risque augmente de 32% tous les 10 ans pour le risque
global d’hémorragie. Ce risque augmente de 46% tous les 10 ans pour le risque de
saignement majeur.
Le sexe : les femmes sont plus exposées (différence de pathologie).
L’insuffisance rénale et hépatique sont des facteurs de risque constamment
retrouvés.
Les antécédents d’hémorragie digestive x par 3
le risque: Une fibroscopie
gastrique s’impose au moindre doute avant d’initier le traitement ou au cours de celui-ci.

Risques liés aux caractéristiques du traitement.
Le début du traitement est une période à haut risque.
Le risque serait 10 fois supérieur dans les premiers mois par rapport au risque après un
an de traitement.
La durée du traitement : le risque croît avec la durée.
209
Après 8 ans de traitement, la fréquence des hémorragies sévères serait de 40% et celles
des hémorragies engageant le pronostic vital de 9%.
La stabilité du traitement :
Les patients nécessitant de nombreux ajustements de posologie (plus de 4 / an) ont un
risque supérieur au patient stable. Ces résultats incitent à utiliser des AVK à demi vie
longue plus stable. De fait, les études nord américaines ont été faites avec de la
warfarine (coumadine) :1/2 vie 35 heures.

Risques liés aux associations médicamenteuses
Toute introduction de médicament ou toute modification de posologie doit faire contrôler
l’INR dans les jours qui suivent.

Conduite à tenir en cas d’hémorragie sous AVK
Toute manifestation douloureuse (en particulier abdominale) chez un patient sous AVK
est un hématome jusqu’à preuve du contraire.
Un interrogatoire soigneux permettra d’affiner le diagnostic.
Quelques éléments à rechercher:
-Traumatisme récent ,
-Douleur abdominale d’apparition brutale,
-Interactions médicamenteuses : modification récente du traitement , auto médication,
-Modification récente des habitudes alimentaires,
-Date du dernier contrôle et niveau de l’INR.
En cas de saignement mineur:
Interruption du traitement pendant 24 à 48 heures avec reprise à posologie moindre s’il
existait un surdosage.
En cas de saignement majeur:
-Interruption immédiate du traitement .
-L’injection intraveineuse en perfusion de PPSB permet de rétablir immédiatement un
taux suffisant de facteur II, VII, IX et X.


Accident lors d'un traitement anticoagulant efficace avec un taux de prothrombine
compris entre 25 et 40 % ou INR (International Normalized Ratio) compris entre 2
et 3,5 : administrer 10 à 20 UI/kg de PPSB, exprimées en unités de facteur IX,
afin de ne pas prendre de risque thrombotique.
Accident en cas de surdosage en antivitamines K : administrer 20 à 30 UI/kg de
PPSB exprimées en unités de facteur IX.
En cas d’AVK à demi vie longue (Warfarine) cette injection peut être à renouveler.
I-2 : Complications cutanées
La nécrose cutanée est une complication peu fréquente : incidence inférieure à 1/1000.
Elle se manifeste le plus souvent les 10 premiers jours du traitement et se localise dans
les tissus riches en graisse: seins, fesses, cuisses, mollets.
Cette complication pourrait être relative à une baisse trop rapide des protéines C et S.
I-3 : Complications immuno-allergiques
Elles sont propres aux dérivés de l’indane dione (PREVISCAN, PINDIONE).
Elles se manifestent par un tableau d’insuffisance rénale aiguë, d’insuffisance hépatique
et médullaire. Cela impose une surveillance clinique en début de traitement.
210
La survenue entre la 4 et la 6e semaine d’épisodes fébriles avec éruption nécessite l’arrêt
immédiat du traitement et un bilan clinique hépato rénal et hématologique.
Actuellement ces épisodes ont été signalés avec la PINDIONE (Phénindione).
2 cas de néphropathie interstitielle signalés avec le PREVISCAN (Fluindione).
I-4 : Autres
Troubles gastro intestinaux
dyspepsies
Embols de cholestérol
L’antivitamine K empêcherait la cicatrisation de la plaque athéroscléreuse facilitant la
migration de cristaux microscopiques de cholestérol.
Ces cristaux seraient responsable d’une oblitération artériolaire diffuse.
Le tableau clinique associe: orteils bleus, livedo des membres, douleurs digestives,
insuffisance rénale avec hypertension artérielle.
I-5 : Prévention des accidents
Education du patient
-Bénéfice et risque du traitement.
-Surveillance par l’INR.
-Risque de l’automédication.
-Nécessité d’une observance rigoureuse.
-Signaux d’alerte à connaître.
Gestion du traitement
-Surveillance planifiée de l’INR.
-Envisager systématiquement la possibilité d’une interaction en cas de prescription
associée.
II - COMPLICATIONS D’UN TRAITEMENT PAR HEPARINE
II-1 : Complications hémorragiques
La fréquence des hémorragies graves est d’environ 5%. Ils sont souvent favorisés par
des actes médicaux vulnérants (atériographie).
Ils peuvent survenir à l’occasion d’un surdosage vrai ou d’un traitement correctement
équilibré.
Les effets anticoagulant de l’héparine peuvent être neutralisés par l’injection de sulfate
de protamine. Le sulfate de protamine neutralise complètement les effets de l’héparine
standard et incomplètement les effets anticoagulants des HBPM.
On recommande d’injecter 1 mg de sulfate de protamine pour neutraliser100 UI d’HNF et
100 UI d’anti Xa d’HBPM.
La prise en charge des accidents hémorragiques doit tenir compte:
-de la gravité de l’accident ,
-de la pharmacologie des héparines :
Après injection intra veineuse d’HNF, le temps de demi disparition est d’environ 1h.
Après injection sous cutanée d’HNF, le temps de demi disparition est d’environ 2h.
Après injection sous cutanée d’HBPM, le temps de demi disparition est d’environ 4h .
-des possibles conséquences de l’injection de sulfate de protamine :
Une bradychardie ,
Une hypotension,
Une réaction anaphylactique,
211
Une Insuffisance Ventriculaire Droite aigue .
II-2 : Thrombopénie
Il faut essayer de distinguer deux types de Thrombopénies:
-transitoires et bénignes
-sévères et compliquées de thrombose .
 Thrombopénie transitoire bénigne
Elle survient avant le 5ème jour: l’héparine
potentialise l’action proagrégante
plaquettaire de l’ADP .
Elle est modérée (nombre de plaquettes: entre 100000 et 150000/mm3).
Elle se corrige le plus souvent malgré la poursuite de l’héparine.
Elle ne s’accompagne d’aucune complication thrombotique.
Elle n’entraîne pas l’apparition de complexe AC héparine PF4.

Thrombopénie sévère induite par l’héparine (TIH)
Mécanisme
La thrombopénie est périphérique d’origine immunologique.
Elle est liée à la formation d’ anticorps-dirigés contre le complexe Héparine-PF4 capables
de se fixer sur les plaquettes sans les détruire.
Il en résulte une activation des plaquettes avec dégranulation et phénomène d’agrégation
et de thrombose .
Circonstance de survenue
Elle peut survenir pour n’importe quel traitement héparinique (posologie, dose,
voie d’administration).Elle concerne l’HNF et les HBPM.
Elle est plus fréquemment rencontrée dans les traitements curatifs ou les traitements
préventifs pour chirurgie avec mise en place de prothèse.
Elle survient dans plus de 80% des cas entre le 5ème et le 15ème jour. Elle est
rare après le 21 ème jour.
Elle se corrige après arrêt de l’héparine en 2 à 5 jours.
Le tableau clinique:
Il est dominé par l’atteinte thrombotique:
-L’atteinte aortique et iliaque est fréquente.
-Des thromboses veineuses ou pulmonaires peuvent aussi être observées (30% des cas).
-Les thrombi extraits chirurgicalement ont un aspect blanchâtre car très riches en
plaquettes.
Les manifestations hémorragiques
sont rares et le plus souvent bénignes.
Diagnostic:
il repose sur un faisceau d’arguments :
1.Thrombopénie et/ou diminution du nombre de plaquettes.
-Plaquettes <150000 ou
-Une diminution de 30% à 50% (même sans thrombopénie) par rapport au
chiffre de départ. Cette diminution est aussi évocatrice, qu’une diminution
importante en valeur absolue
2.Un temps de latence de 5 jours ou plus.
3.L’absence d’autres causes de thrombopénie.
4.La correction de la thrombopénie en 2 à 5 jours est un argument décisif mais a
posteriori.
212
5.La présence d’AC dirigé contre le complexe héparine PF4 constitue une aide importante
mais souvent différée.
Il ne faut pas attendre d’avoir une certitude pour interrompre le
traitement par héparine.

Traitement de laThrombopénie induite par l’héparine
 Arrêt de l’héparine
 Relais par un héparinoide : le Danaparoide ORGARAN : dans 90% des
cas, il n’y pas de réactivité croisée avec l’héparine. Il est indiqué en
situation de traitement préventif ou curatif des manifestations
thromboemboliques chez les patients atteints de thrombopénie induite par
l'héparine (TIH) de type II aiguë ; ou ayant des antécédents documentés
de TIH de type II et nécessitant un traitement antithrombotique par voie
parentérale.
 Une alternative à l’ORGARAN : la lépirudine (REFLUDAN). Il s’agit
d’une antithrombine au maniement délicat. Elle est indiquée dans le
traitement des thromboses artérielles et veineuses survenant dans
un contexte de thrombopénie immunoallergique à l’héparine.
 Installation des AVK et mesures spécifiques de désobstruction le cas
échéant.
-
II-3 : Autres effets indésirables
Ostéoporose, provoquée par des traitements de plus d’un mois.
Nécrose cutanée au point d’injection.
Hypoaldostéronisme avec hyperkaliémie.
Élévation des transaminases.
hyperéosinophilie.
Bibliographie :
P. Ambrosi
Accidents des anticoagulants : p 304-312
L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11
Livre de l’Association Pédagogique Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique
(APNET)
Editions Medline 2003
Recommandations de la haute autorité de santé http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/200809/surdosage_en_avk_situations_a_risque_et_accidents_hemorragiques__recommandations_v2.pdf
213
Il est important de se reporter aux recommandations HAS 2008 http // www.has.fr
Prise en charge :
- des surdosages en AVK
- des situations à risque hémorragique
- des accidents hémorragiques chez les patients traités par AVK
cf polycopie chapitre AVK
214
PRESCRIPTION ET SURVEILLANCE DES DIURETIQUES
(176)
Bernard CHAMONTIN, Jacques AMAR, Laurence PEREZ
OBJECTIF PEDAGOGIQUE :
Prescrire et surveiller un traitement appartenant aux principales classes de diurétiques.
PLAN
I
- LE TRAITEMENT DIURÉTIQUE : PRINCIPES GÉNÉRAUX
I - 1 - Définition
I - 2 - Echanges hydro électrolytiques et tubule rénal (rappel)
II
- PRESCRIPTION DES PRINCIPALES CLASSES DE DIURETIQUES
II - 1 - Bases pharmaco-cliniques
II - 1 - 1 - Mécanisme d’action des différents diurétiques
• l’action natriurétique
• l’action vasodilatatrice
II - 1 - 2 - Classification des diurétiques selon le site
II - 2 - Caractéristiques des différentes classes de diurétiques
et protocoles d’utilisation
II - 2 - 1 - Les thiazidiques
II - 2 - 2 - Les diurétiques de l’anse
II - 2 - 3 - Les anti-aldostérones et les diurétiques distaux
III - INDICATIONS ET SURVEILLANCE DU TRAITEMENT DIURETIQUE
III - 1 - Les indications
III - 2 - Surveillance du traitement diurétique
III - 2 - 1 - Complications du traitement diurétique : description
et prévention
III - 2 - 2 - Interactions médicamenteuses
III - 2 - 3 - Conduite et suivi du traitement diurétique
215
I
- LE TRAITEMENT DIURÉTIQUE : PRINCIPES GÉNÉRAUX
I - 1 – Définition
Les salidiurétiques inhibent la réabsorption tubulaire d’une partie du sodium filtré par le
glomérule, mais l’inhibition sélective de la réabsorption tubulaire n’est pas possible.
De fait, l’usage des diurétiques s’accompagne de modifications électrolytiques liées au
mécanisme et au site d’action de la classe de diurétiques considérée.
I - 2 - Echanges hydro électrolytiques et tubule rénal (rappels)
(Diapos 1, 2 et 3)
Diapo 1 : Rappels physiologiques
Urines hypotoniques
Segment de dilution
Gradient osm ol. cortico-papillaire
isotonique de
SANS H2O
Diapo 2 et 3
Anti-aldostérone
Amiloride
Thiazidiques
et apparentés
IMPLICATIONS DES SITES D’ACTION
•
site 2
site 3
Site 1 : diurétiques de l’anse
– Segment intra médullaire de la branche ascendante de l’anse de Henlé
– Réabsorption Na+, K+, Cl- sans H2O (formation d’eau libre)
– Formation du gradient de concentration cortico-papillaire
•
site
1
Site 2 : diurétiques thiazidiques et apparentés
– Segment de dilution : partie corticale de la branche ascendante de
l’anse de Henlé et partie droite du tube distal
– Urines hypotoniques
•
– Tube contourné distal et tube collecteur
– Régulation hormonale au niveau du tube collecteur :
• Aldostérone : régule la production du canal sodique épithélial
• ADH (Hormone Antidiurétique) : régule la synthèse des aquaporines
II
Furosémide
Bumétanide
Pirétanide
Sites 3 et 4 : diurétiques distaux
Site 1 : diurétiques de l’anse
Site 2 : diurétiques thiazidiques
Sites 3 et 4 : diurétiques distaux
- PRESCRIPTION DES PRINCIPALES CLASSES DE DIURETIQUES
II - 1 - Bases pharmaco-cliniques
II - 1 - 1 - Mécanisme d’action des différents diurétiques
• l’action natriurétique (Diapos 4 à 8)
site
4
216
Diapo 4
L’ACTION NATRIURETIQUE
MECANISME
• Na - K ATPase non impliquée
• Inhibition de transports transépithéliaux de nature protéique
Diapo 5
Les Thiazidiques
• Mécanisme incomplètement élucidé
• Hypothèse du cotransport électroneutre Na+ - Cl-
Diurétiques de l’anse
Co-transport Na-K-2Cl
(Greger 1988)
Na
Na
tubule
Na
2 Cl
K
tubule
Na+
Clcapillaire
K+
capillaire
K

HCZ

Furosémide
• effet salidiu = inhibition du CoT br. Ascendante de Henlé
•  diurèse
H2O et br descendante de Henlé (  gradient)
•  Kaliurèse
D’après JL Imbs et D Stephan
Ceci n’explique pas la  de la calciurie
D’après JL Imbs et D Stephan
EMC Thérapeutiques 25-355-B20 ; 1994:1-11
EMC Thérapeutiques 25-355-B20 ; 1994:1-11
Diapo 7
AMILORIDE
Direct
Indirect
Thiazidique
Diapo 6
Les Distaux : l’amiloride
Diurétiques de l’anse
BLA de Henlé
Henlé ( partie corticale ) +
(partie droite)
,H+
Na
Cellule de partie contournée du tube distal
Na+
Versant luminal
K+
Versant plasmatique
K+
capillaire
• L’amiloride bloque le canal sodique du TCD, inhibe le transport de Na.
• En modifiant le gradient électrochimique, il réduit la sortie de
potassium,
potassium et de fait diminue la kaliurèse
D’après JL Imbs et D Stephan
EMC Thérapeutiques 25-355-B20 ; 1994:1-11
Diurétiques distaux
épargneurs de K+
K+
Canal sodique épithélial
Amiloride : inhibe le canal sodique
épithélial
Anti-aldostérone : inhibe la
production du canal sodique
épithélial
Co-transport Na+-dépendant
Contre-transport Na+-dépendant
L’action des diurétiques est contrebalancée par l’augmentation de la réabsorption du
sodium au niveau des autres segments du tubule. Ainsi leur effet natriurétique est
diminué.
Les diurétiques agissant avant le tube collecteur, diurétique de l’anse et diurétique TZD,
sont des diurétiques HYPOkaliémiants car la déplétion hydro-sodée proximale qu’ils
induisent est responsable d’un hyperaldostéronisme secondaire avec réabsorption distale
du Na+ et élimination du K+.
A l’inverse, les diurétiques distaux agissant au niveau du tube collecteur sont
HYPERkaliémiants.
CARACTÉRISTIQUES

L’Accès aux sites d’action

La durée de l’effet natriurétique est déterminante
Diapo 8
s’effectue par le versant luminal (à nuancer) de la cellule tubulaire ;
Il existe de fait une sécrétion tubulaire des Diu.
Un diurétique est caractérisé par :
- le pic natriurétique
- le délai
- la durée de l’effet
La puissance du diurétique est “intéressante” mais en pratique clinique on utilise
des doses equipotentielles.
La posologie est reliée à la durée de l’effet Na U et à la fonction rénale

Effet Na U et insuffisance rénale :
Réduction de la sécrétion tubulaire (“substances acides endogènes”)
-  posologie
- la puissance peut intervenir (bumétamide)
SITES D’ACTION
cf classification des Diu
Les diurétiques sont des molécules fortement fixées aux protéines plasmatiques (>
98%).
217
• l’action vasodilatatrice (Diapo 9)
Diapo 9
L’ACTION VASCULAIRE
Baisse des résistances périphériques sous diurétiques
documenté expérimentalement (ex : indapamide)
et cliniquement dans l’HTA
Dissociation de l’effet AH et Na U
Effet AH 100 %
Effet Na U
AH
Na U
Effet initial des diurétiques :  du volume sanguin
A terme, diminution des résistances périphériques.
On n’est pas en mesure actuellement de distinguer l’effet vasculaire et
natriurétique dans l’analyse de l’effet AH
II - 1 - 2 - Classification des diurétiques selon le site (Diapo 3)
II - 2 - Caractéristiques des différentes classes de diurétiques
et protocoles d’utilisation
II - 2 - 1 - Les thiazidiques (Diapos 10 à 12)
THIAZIDIQUES

D. sulfamidé : chlorothiazide 1958

Lieu et mode d’action
Diapo 10
PROTOCOLE

HYGROTON 25 mg (chlortalidone) (retiré du commerce en France)
- segment de dilution
-  co-transport neutre Na-Cl


Diurèse :
- Réponse hydrosodée assez abondante
- Pertes : K+, H+, Cl- Alcalose hypokaliémique
Urines hypertoniques
- En surcharge aqueuse : négativation CH2O
- Hypocalciurie
- Très hyperuricémiant


Délai d’action
- 1h

Diapo 11
Tt par voie orale, en entretien
- ESIDREX 25 mg (HCZ) ;
Durée d’action
- Prolongée : effet soutenu sur 24 h
- FLUDEX 2.5 mg
1.5 mg LP (1995) 1 cp/j
- Diurétiques d’association (cf tableau)
Intérêt
- Prise unique
- Effet progressif,
progressif non brutal
- Traitement de l’HTA
et de l’IC, après réduction
NB
- L’hyponatrémie de dilution chez le sujet âgé.
- L’action salidiurétique des thiazidiques s’accompagne d’une
baisse de la filtration glomérulaire et d’une augmentation de la
résistance vasculaire rénale, en mesure d’aggraver une
insuffisance rénale préexistante.
- perte leur efficacité salidiurétique en cas
d’insuffisance rénale (Clairance < 30 ml/min)
APPARENTÉS :
Diapo 12
CICLETANINE TENSTATEN °

2 énantiomères
 un diurétique apparenté au Thiazidique

un vasodilatateur (mécanisme d’action ?)
L’effet AH apparaît peut dissociable de l’effet natriurétique
XIPAMIDE LUMITENS°

En fait inclassable
Sulfamidé agissant au niveau du segment de dilution, mais aussi au
niveau de la branche ascendante de Henlé

Effet prolongé sur 24 h, conservé en cas d’insuffisance rénale
(plus proche à cet égard des diu. de l’anse).

Traitement proposé 1 cp/j
cp/j à 20 mg dans l’HTA
II - 2 - 2 - Les diurétiques de l’anse (Diapos 13 à 16)
218
DIURETIQUES de l’ANSE
Diapo 13

Diapo 14
Durée d’action
- Brève 2 à 4 h
- Déplétion brutale rapide

FUROSEMIDE

Sulfamidé > 20 ans

Lieu et mode d’action
Protocole
- selon les ° présentations
PO Lasilix faible
20 mg
Lasilix
40 mg
Lasilix retard 60 mg
Lasilix Spécial 500 mg
- branche ascendante de Henlé
-  co-transport Na-K-2Cl


Diurèse :
- Réponse hydrosodée abondante
- Pertes : K+, H+, Cl- Réabsorption HCO3Alcalose hypokaliémique
- Urines iso-osmotiques au plasma
- calciurie

IV
Lasilix
A = 20 mg
Lasilix Spécial A = 250 mg
Intérêt
- L’urgence
traitement de l’OAP
- L’insuffisance rénale


action persistante sans néphrotoxicité
adaptation de posologie au niveau de la créatininémie
Délai d’action
- court
5’ IV
15’ PO
Diapo 15
Diapo 16
Bumétadine BURINEX°
cp 1 mg
cp 5 mg
Pirétanide
IV
0.5 mg / 2 ml et 2 mg /4 ml
IV 5 mg / 20 ml
EURELIX°
gel à 6 mg LP


Diurétique de l’anse

Persistance de l’effet en cas de sécrétion diminuée suggérant un
accès au site d’action à partir du pôle vasculaire

Plus grande puissance que le furosémide, de fait moindres
posologies ; à nuancer en pratique clinique

Posologies
dans l’IC
OAP
I. Rénale


1 à 3 cp/j à 1 mg
1 A à 2 mg IV
1 à 4 cp à 5 mg
1 à 6 A à 5 mg


Sulfamidé
Affinité élevée pour le site d’action au niveau branche ascendante de
Henlé
Action sur le versant luminal avec inhibition du cotransport
Na+ -K+ - 2 Cl
L’effet diurétique est quantitativement et qualitativement
comparable à celui du furosémide (K
K+ ; Ac.
Ac. Urique ; calciurie)
La galénique permet de diminuer le pic d’activité diurétique et
prolonge l’effet, étalé sur 8 h (diurèse)
Efficacité antihypertensive établie sur 24 h, avec tolérance
métabolique améliorée, 1 gel à 6 mg LP/j.
Conservation de l’efficacité en Insuffisance Rénale à posologie
majorée (12-24 mg), non utilisé en pratique à ces doses.
Equivalence pratique : BURINEX 1mg = LASILIX 40 mg
II - 2 - 3 - Les anti-aldostérones et les diurétiques distaux
(Diapos 17-18)
Diapo 17
SPIRONOLACTONES







Lieu et mode d’action : inhibition de l’aldostérone au niveau du TD.
Effet NaU : diurèse hydro-sodée peu abondante, pauvre en K+ et H+
 acidose hyper K
Délai : long 36 - 48 h
Rémanence d’effet
Effets hormonaux indissociables
PROTOCOLE
ALDACTONE 75 mg micronisé ou 50 mg de 1/2 à 2 cp /j
INTERET
effet antialdostérone spécifique en cas d’hypo K et en association
EFFETS SECONDAIRES
Effets sexuels : impuissance, gynécomastie
Diapo 18
Diurétique distal apparenté : Amiloride MODAMIDE°
• peu natriurétique,
natriurétique, comme tout diurétique distal
• pas d’effet hormonal
• en cas d’hypokaliémie, et en association
• en cas d’utilisation d’un diurétique d’association
prendre en compte les effets des 2 composants
HCTZ + DD
Dilution
HCTZ
I. Rénale
HCTZ + DD
NB : l’Eplérénone (INSPRA° cp à 25 mg) est une nouvelle anti aldostérone récemment
commercialisée avec une affinité moindre pour les récepteurs des androgènes et une
AMM restrictive, limitée à l’insuffisance cardiaque post-IDM récent.
Des travaux ont été réalisés dans l’HTA incomplètement publiés.
II - 2 - 4 - Tableaux récapitulatifs : les différentes familles de diurétiques
Diapos 19-20
219
La distinction entre diurétique hypokaliémiant et hyperkaliémiant est adaptée à
la pratique quotidienne mais ne résume pas les problèmes posés par la conduite
du traitement diurétique.
Diapo 19
FAMILLE
Thiazidiques
Apparentés
sulf amidés
Apparentés
non sulf amidés
Diurétiques
de l’Anse
DCI
SPECIALITES
PRESENTATION
( mg)
Hydr ochlor othiazide
Xipamide
Indapamide
Ciclétanine
ESIDREX°
LUMITENS°
FLUDEX LP°
TENSTATEN°
Cp 25
Cp 20
Cp 1.5
Cp 50
POSOLOGIE
( 24 h)
0.5 à 1.5
1
1
1
Fur osémide
LASILIX°
Cp 40
Amp 20
Cp 20
Cp 60 LP
Cp 500
Amp 250
Cp 1 et 5
Amp 0.5 - 2.5
Cp 6 LP
var iable
var iable
1
1
var iable
var iable
var iable
var iable
1
LASILIX FAIBLE°
LASILIX RETARD°
LASILIX SPECIAL°
Bumétanide
BURINEX°
Pir étanide
EURELIX°
Tableau 1 : LES DIFFÉRENTES CLASSES DE DIURÉTIQUES, Diapo 20
PRINCIPALES SPECIALITES
FAMILLE
Epargneurs K
Thiazidique *
+ Epargneurs
Furosémide
+ Epargneurs
DCI
SPECIALITES
Spironolactone
ALDACTONE°
Canréonate K
SOLUDACTONE°
Amiloride
MODAMIDE°
Th + Spironolactone ALDACTAZINE°
Th + Triamtérène
PRESTOLE°
Th + Triamtérène
ISOBAR°
Th + Amiloride
MODURETIC°
Th + Triamtérène
CYCLOTERIAM°
F + Amiloride
L0GIRENE°
F + Spironolactone
ALDALIX°
PRESENTATION
(mg)
Cp 25, 50 et 75
Amp 100 et 200
Cp 5
Cp 20 + 25
Cp 25 + 50
Cp 35 + 150
Cp 50 + 5
Cp 90 + 150
Cp 40 + 5
Gel 20 + 50
POSOLOGIE
(24 h)
1/2 à 2
variable
1à2
5 à 10 / s
1
1/2 à 1
1/2
1/2
1
1
* Dosage en Thiazidique converti en mg d’Hydrochlorothiazide
Tableau 2 : LES DIFFÉRENTES CLASSES DE DIURÉTIQUES,
PRINCIPALES SPECIALITES
III - INDICATIONS ET SURVEILLANCE DU TRAITEMENT DIURETIQUE
III - 1 - Les indications (Diapos 21-22)
INDICATIONS
Diapo 21
1 • HYPERTENSION ARTÉRIELLE
- Traitement de première intention
(Actuellement 6 classes (4+2) ß-, IEC, Diu, ICa , AA II,  -)
- Faible posologie efficacité / effets métaboliques
- Intérêt particulier chez le sujet âgé (grands essais) : thiazidique
- Les reproches : . surveillance
. effets métaboliques
- Si fonction rénale normale, thiazidique à faible posologie
d’action progressive
(le furosémide reste le diurétique de l’insuffisance rénale)
2 • INSUFFISANCE CARDIAQUE
- OAP
Diu de l’anse, action rapide + Nitrés + O2
- IC chronique
. surveillance : poids, diurèse, PA C et Dt
. associations : nitrés, IEC
INDICATIONS
Diapo 22
3 • INSUFFISANCE RÉNALE
- Aigüe
Après échographie (cause obstructive)
Fortes doses de Furosémide
- Chronique
Les diu de l’anse seuls utilisables (les  thiazidiques la FG)
4 • SYNDROME NEPHROTIQUE
5 • CIRRHOSE HEPATIQUE
- Les antialdostérones
6 • DIVERS
- Hypercalcémie (Furosémide)
- Hypercalciurie (Thiazidique)
Traitement des oedèmes généralisés
Les diurétiques sont utilisés dans le traitement des oedèmes généralisés d’origine
cardiaque, rénale ou cirrhotique.
Dans le contexte d’insuffisance cardiaque ou rénale, les salidiurétiques ne constituent
qu’une partie de la prise en charge thérapeutique.
• L’insuffisance cardiaque réalise un tableau d’hyperaldostéronisme secondaire à
résistances périphériques élevées.
220
Au cours de l’insuffisance cardiaque, les diurétiques de l’anse injectables sont très
efficaces dans le traitement de l’OAP volontiers associés aux dérivés nitrés. Ils sont
également utilisés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique à fonction VG
altérée.
Les diurétiques thiazidiques restent utilisables dans le traitement de fond de l’insuffisance
cardiaque, plus volontiers diastolique (fonction systolique préservée), tant que la fonction
rénale est normale.
Les diurétiques accompagnent la prescription au long cours des autres traitements ayant
prouvé un intérêt sur la morbi-mortalité cardiovasculaire : certains bétabloquants,
certains IEC ou AA II, anti aldostérone à faible dose.
L’hypokaliémie induite par les thiazidiques ou les diurétiques de l’anse peut être
compensée par l’IEC ou l’anti aldostérone. Si besoin, une supplémentation potassique
supplémentaire sera prescrite. On doit en effet rappeler les effets délétères de
l’hypokaliémie dans le contexte de l’insuffisance cardiaque et de la digitalisation (risque
de troubles du rythme : ACFA, torsades de pointe).
• La cirrhose œdémato-ascitique réalise un tableau d’hyperaldostéronisme secondaire à
résistances périphériques basses.
De fait, une cirrhose œdémato-ascitique peut répondre rapidement à un traitement anti
aldostérone dans des conditions de repos et de régime pauvre en sel. Les diurétiques de
l’anse sont utilisés avec prudence car il existe une hypovolémie artérielle relative, les
œdèmes étant en partie secondaires à l’hypoalbuminémie de la cirrhose.
• Les œdèmes de l’insuffisance rénale chronique
Les thiazidiques perdant leur activité en cas de diminution de la clairance de la créatinine
< 30 ml/min, ils ne sont pas utilisés dans cette circonstance.
Les diurétiques de l’anse, à savoir le Furosémide et le Bumétanide, sont les seuls
utilisables au cours de l’insuffisance rénale.
Là encore, la prescription des diurétiques ne résume pas la prise en charge du patient, ils
peuvent être associés au cours de l’insuffisance rénale chronique à la prescription d’un
IEC/AA II (sous réserve que l’insuffisance rénale ne soit pas d’origine ischémique).
Ils seront également utilisés en présence d’un syndrome néphrotique, mais il conviendra
de prendre en compte l’hypoalbuminémie source d’hypovolémie artérielle efficace.
Traitement de l’Hypertension artérielle
Le traitement diurétique thiazidique constitue un traitement de première intention de
l’HTA essentielle.
Ils font partie du 1er choix thérapeutique possible parmi les 5 classes d’antihypertenseurs
actuellement proposée (ayant démontré un bénéfice en terme de morbi-mortalité), à
savoir diurétiques, bétabloquants, IEC, AA II, ICa.
On utilise de faibles posologies qui autorisent un effet antihypertenseur sans induire de
distorsions électrolytiques significatives ni d’effet métabolique néfaste.
Un faible coût est à souligner mais une surveillance biologique est cependant nécessaire.
Ils sont d’une particulière efficacité dans l’HTA du sujet âgé.
Ils ont fait leur preuve d’un bénéfice sur la morbi-mortalité de l’hypertendu en
association aux bétabloquants dans le traitement de l’HTA légère de l’adulte d’âge
moyen, et tout particulièrement dans l’HTA du sujet âgé.
Le traitement diurétique thiazidique faible dose constitue le traitement de première
intention de l’hypertendu âgé.
A côté de la surveillance biologique nécessaire au long cours, il convient d’attirer
l’attention sur la possibilité de désordres électrolytiques aigus en cas de pathologie
intercurrente (ex : augmentation des pertes hydro-sodées en cas de fièvres,
vomissements, diarrhées ou fortes chaleurs). Les personnes âgées restent les plus
vulnérables dans ces situations et le traitement diurétique devra être transitoirement
stoppé sous couvert d’une réhydratation suffisante.
221
En cas d’altération de l
a fonction rénale, le thiazidique
laisse la place aux diurétiques de l’anse (furosémide).
Il reste à évoquer la place du traitement diurétique au sein d’une combinaison anti
hypertensive (bi ou trithérapie), et il est actuellement admis qu’une HTA ne peut être
déclarée résistante sans avoir établi une trithérapie incluant un diurétique à dose
adaptée.
Divers
On peut mentionner la possibilité de recourir à l’usage du Furosémide en cas
d’hypercalcémie. A l’inverse, la prescription de thiazidiques peut être indiquée pour
réduire la calciurie au long cours, par exemple dans la prévention des lithiases calciques
récidivantes.
En bref :
 Le choix du diurétique est fonction : de la pathologie prise en
charge, du contexte aigü ou chronique, de la sévérité du tableau,
de la fonction rénale.
 Les diurétiques de l’anse sont seuls utilisables au cours de
l’insuffisance rénale.
 Une condition d’urgence requiert l’utilisation d’un diurétique
d’action rapide, brutale et brève, obtenue avec un diurétique de
l’anse. Une utilisation en chronique requiert un diurétique
d’action progressive et soutenue obtenue soit par un diurétique
thiazidique ou apparenté, soit par une forme galénique de
diurétique de l’anse.
III - 2 - Surveillance du traitement diurétique
III - 2 - 1 - Complications du traitement diurétique : description
et prévention (Diapos 23-24-25)
Prescrire un traitement diurétique, c’est assumer les complications potentielles
de ce traitement et savoir assurer leur prévention.
•
Description et prévention
Les complications des traitements diurétiques peuvent être analysées comme les
conséquences :
de l’inhibition de la réabsorption non sélective du sodium associée à d’autres
modifications électrolytiques : K+, HCO3-, Ca2+, Mg2+, diminution de la tolérance au
glucose.
de modifications de la clairance de l’eau libre (CH2O) et de l’augmentation de la
natriurèse : hyponatrémie.
de la diminution du volume sanguin et de la pression artérielle, associée à la
diminution du débit sanguin rénal et du débit de filtration glomérulaire, avec diminution
de l’excrétion de l’acide urique et augmentation de la créatininémie.
Les effets secondaires peuvent être analysés en fonction de la classe de diurétique
considérée et relèvent de mesures préventives et/ou curatives. Elles sont récapitulées
dans les tableaux 4 et 5.
La déplétion potassique :
Elle est le fait des diurétiques dits proximaux : diurétiques thiazidiques et de l’anse.
222
En cas de kaliémie < 3.6 mmol/l, une supplémentation potassique sera prescrite.
Les associations fixes diurétiques proximaux / distaux ou TZD / IEC-ARA2 permettent de
limiter cet effet indésirable potentiellement grave.
La déplétion hydrosodée et la déshydratation :
Elles sont responsables d’insuffisance rénale aigüe fonctionnelle. Elles peuvent être le fait
de diurétiques puissants prescrits à trop fortes doses, ou trop longtemps. Elles justifient
la surveillance accrue chez un malade âgé en régime désodé strict et fébrile, et parfois à
l’interruption momentanée du traitement diurétique.
L’hyperkaliémie :
Elle est le fait des diurétiques épargneurs de potassium, Spironolactone, Amiloride, et
doit pouvoir être évitée avec le respect des contre-indications, à savoir, en cas
d’insuffisance rénale et par une utilisation d’une particulière prudence en cas de diabète
et d’association avec un IEC (contre-indication relative ou indication spécialisée).
L’hyponatrémie :
Elle sera surtout le fait des diurétiques thiazidiques.
Sa constatation suppose de reconnaître l’origine de l’hyponatrémie (par surcharge ?
déshydratation ? ou dilution ?).
Elle peut en effet être le fait de la négativation de la clairance de l’eau libre imputable à
un thiazidique, mais aussi le fait d’une dilution observée en cas d’insuffisance cardiaque
avancée, voire enfin et plus rarement le fait d’une déplétion sodée majeure. Un examen
clinique orienté permettra facilement de reconnaître une situation de surcharge (prise de
poids, OMI, TJ/RHJ, crépitants) ou de déplétion hydrosodée (pli cutané, langue rôtie, PA
basse, perte de poids).
En cas de dilution liée à l’Hydrochlorothiazide (maladie des diurétiques), il est nécessaire
d’interrompre le diurétique thiazidique, de réduire les apports hydriques et d’assurer une
recharge sodée prudente chez un patient hypertendu ou insuffisant cardiaque.
En cas de dilution observée au cours d’une insuffisance cardiaque, les thiazidiques sont
contre-indiqués et seule la restriction hydrique conjuguée à la prescription de Furosémide
associée au traitement spécifique de l’insuffisance cardiaque peut corriger ou améliorer
l’hyponatrémie. Parfois, le recours à des inotropes positifs s’impose. L’hyponatrémie dans
cette situation est un marqueur de mauvais pronostic.
En cas de déplétion sodée majeure, le traitement diurétique est interrompu et la
recharge hydrosodée peut faire appel à la voie parentérale sous surveillance.
Enfin, il est important de savoir rechercher dans l’ordonnance la prescription d’autres
médicaments responsables d’hyponatrémie : inhibiteur de la pompe à proton,
neuroleptique.
Les troubles de l’équilibre acide-base :
L’alcalose hypokaliémique peut s’observer sous diurétiques thiazidiques ou diurétiques de
l’anse, et l’acidose hyperkaliémique peut s’observer sous diurétiques distaux. Une
surveillance hydroélectrolytique est requise pour les prévenir.
L’hyperuricémie :
Elle est le fait soit des diurétiques thiazidiques ou des diurétiques de l’anse. Le problème
posé est en fait celui de la prescription du diurétique chez le patient goutteux.
Dans la mesure du possible, le diurétique est évité : chez l’hypertendu goutteux, on
s’oriente vers la prescription d’un autre antihypertenseur, mais en cas d’usage
indispensable (insuffisance cardiaque), il est nécessaire de recourir en premier lieu à
l’établissement d’un traitement hypouricémiant par Allopurinol (ZYLORIC) avant de
pouvoir entreprendre un traitement diurétique, en sachant que les variations de
l’uricémie risquent de provoquer une crise de goutte.
Troubles métaboliques :
223
Il est établi que les diurétiques thiazidiques et à un moindre degré les diurétiques de
l’anse peuvent être sources de troubles métaboliques, à savoir majoration de la glycémie
chez un diabétique, majoration d’une hyperlipidémie, associé aux modifications toujours
possibles de la kaliémie. L’utilisation de faibles doses de thiazidiques permet de palier en
partie à ces effets métaboliques. Ils peuvent amener à préférer des médications anti
hypertensives neutres au plan métabolique comme les IEC ou les ICa. Il faut bien avoir à
l’esprit que le pronostic des patients à haut risque vasculaire est généralement beaucoup
plus lié à l’état métabolique pré-existant qu’au traitement médicamenteux et à
l’aggravation éventuellement induite par le médicament anti-hypertenseur.
Les effets cutanés :
Ils sont le fait des diurétiques thiazidiques ou de l’anse du fait de leur structure
sulfamidée et peuvent parfois s’accompagner d’une cytopénie sanguine.
L’impuissance :
L’impuissance est rapportée avec tous les traitements diurétiques, particulièrement aux
fortes posologies.
En cas d’utilisation d’une anti aldostérone (Spironolactone), on peut observer une
gynécomastie et une impuissance chez l’homme, et des métrorragies chez la femme du
fait des effets anti androgènes et « progestatif like ». Il est nécessaire d’en informer au
préalable le patient.
Enfin, il a été rapporté la possibilité d’une surdité et de vertiges lors de l’utilisation du
Furosémide volontiers IV à fortes doses.
Diapo 24
Diapo 23
COMPLICATIONS des DIURETIQUES
DIURETIQUE EN
CAUSE
Modifications
HE : K+, HCO3-
Inhibition
de la Réabs de Na
 Tolérance au glucose
Modifications de C H2O
et  NaU
 VS et  PA
Diurétiques épargneurs de
potassium (spironolactone,
amiloride)
Diurétiques thiazidiques
HypoNa
 excrétion
Ac. Urique
 DSR
 DFG
Diurétiques
hypokaliémiants
(diurétiques thiazidiques
et de l'anse)
Diurétiques puissants
fortes doses
ou longtemps prescrits
Diurétique thiazidique et
anse
Diurétiques distaux
 créat
EFFETS
SECONDAIRES
MESURES PREVENTIVES
OU CURATIVES
Déplétion potassique
Supplémentation potassique
et surtout association d'un
diurétique épargneur de
potassium (associations fixes)
Surveillance accrue chez un
malade âgé, sous régime désodé,
et fébrile.
Déplétion hydrosodée.
Deshydratation
(asthénie, insuffisance
rénale fonctionnelle)
Hyperkaliémie
Hyponatrémie
Contre-indication en cas
d'insuffisance rénale, éviter si
diabète
Savoir reconnaître l'origine : +++
- dilution liée à l'HCTZ
- dilution de l'I.Card
- déplétion Na majeure
Alcalose Hypo K
Surveillance électrolytique
Acidose hyper K
Tableau 3 : EFFETS SECONDAIRES DES DIURETIQUES (1)
Diapo 25
DIURETIQUE EN
CAUSE
EFFETS SECONDAIRES MESURES PREVENTIVES
OU CURATIVES
Diurétiques thiazidiques
et diurétique de l'anse
(furosémide, bumétanide)
Diurétiques thiazidiques ;
furosémide
Diurétiques thiazidiques
Diurétiques thiazidiques
Sprinonolactone
Diurétiques de l'anse :
furosémide
Hyperuricémie
Traitement d'une goutte
(allopurinol)
Aggravation d'un diabète
Surveillance de la glycémie
Hypercholestérolémie,
Faibles posologies
Hypertriglycéridémie,
Hypokaliémie.
Allergie cutanée
Cytopénie sanguine
Gynécomastie, Impuissance,
Dysménorrhée, Métrorragies
Surdité, vertiges
Adaptation posologique
Toxicité aminosides
Surveillance biologique
Tableau 4 : EFFETS SECONDAIRES DES DIURETIQUES (2)
III - 2 - 2 – Interactions (Diapo 26)
Il s’agit principalement d’interactions de type pharmacodynamiques qui peuvent être
résumées de la façon suivante :
augmentation de la toxicité des digitaliques par l’intermédiaire d’une hypokaliémie.
majoration du risque d’insuffisance rénale sous AINS en cas de déplétion sodée.
224
augmentation de la lithémie au cours du traitement de la psychose
maniaco-dépressive par les sels de lithium en cas d’utilisation des diurétiques (contreindiqués dans cette circonstance).
augmentation de la toxicité des Aminosides lors d’un traitement associé par
Furosémide.
risque d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale lors de l’association anti
aldostérone et IEC. Cette association n’est pas recommandée pour la pratique courante,
mais peut être utilisée dans l’insuffisance cardiaque réfractaire et mis en place en milieu
cardiologique spécialisé au cours d’une hospitalisation, avec obligation d’une surveillance
clinique et biologique régulière.
Diapo 26
INTERACTIONS
DIGITALIQUES
AINS
DIURÉTIQUES
LITHIUM
AMINOSIDES
IEC ;
ANTIALDOSTERONES
III - 2 - 3 - Conduite et suivi du traitement diurétique (Diapos 27-28)
Plusieurs étapes sont à considérer dans la conduite du traitement diurétique.
La prescription du diurétique suppose sa justification, la préparation à la prescription liée
aux mesures thérapeutiques associées, le choix de la classe de diurétiques selon la
situation clinique, l’utilisation d’une dose adaptée au traitement initial puis d’entretien,
mettre en place les éléments du suivi, savoir analyser un éventuel échec et rechercher
un effet indésirable du traitement au cours de ce suivi.
Justification de la prescription
L’existence d’œdèmes des membres inférieurs n’est pas synonyme de la prescription
systématique de diurétique. Les œdèmes des membres inférieurs peuvent avoir une
origine locale, veineuse ou lymphatique, être le fait d’un effet secondaire des ICa, être
observés au cours d’une grossesse normale, s’inscrire dans le cadre d’une toxémie
gravidique ; ces circonstances ne sont pas des indications du traitement diurétique.
Les oedèmes cycliques idiopathiques peuvent être aggravés par la prescription de
diurétiques thiazidiques.
Le pré requis à la prescription du diurétique réside dans l’argumentation clinique de la
rétention hydrosodée, par exemple dans le cadre d’une insuffisance cardiaque, d’une
insuffisance rénale chronique, ou d’une cirrhose œdémato-ascitique.
La préparation à la prescription
Les œdèmes de l’insuffisance cardiaque constituent l’exemple démonstratif. Ils sont à
l’évidence redevables d’un traitement diurétique. Toutefois le préalable est de mettre le
patient au repos et de s’assurer de l’observance d’un régime sans sel, voire de moduler
les apports hydriques.
L’amélioration du débit cardiaque par la prescription d’un digitalique peut constituer une
mesure thérapeutique essentielle dans l’accompagnement de la prescription de
diurétique, c’est particulièrement le cas de l’insuffisance cardiaque en arythmie par FA.
Enfin dans cette circonstance l’IEC constitue le partenaire « obligé » de la prescription du
diurétique : il peut être introduit de façon préalable, ou de façon secondaire prenant en
compte l’état d’équilibre sodé pour leur introduction.
225
Choisir la classe de diurétiques
Le diurétique est choisi en fonction du contexte, de l’objectif du traitement et du mode
d’action du diurétique. Schématiquement, la mise en place du traitement dans un
contexte d’urgence fait appel aux diurétiques de l’anse injectables, et le traitement
chronique (insuffisance cardiaque, HTA) amènent à prescrire un thiazidique, ou un
diurétique de l’anse de type Furosémide en cas d’altération de la fonction rénale.
On peut être amené à discuter soit un diurétique hypokaliémiant ou hyperkaliémiant ou
bien de choisir d’associer ces 2 types de diurétiques.
L’adaptation posologique :
L’élément important est de savoir adapter la posologie et de ne pas poursuivre indument
le diurétique à posologie initiale élevée.
L’adaptation de la posologie pourra être proposée sur les données cliniques, l‘évaluation
des pertes sodées extra-rénales, le poids du patient et la fonction rénale.
Les posologies initiales de l’insuffisance cardiaque peuvent être relativement élevées et
seront secondairement réduites. Les posologies utilisées dans le traitement de l’HTA sont
initialement volontiers faibles et peuvent être secondairement majorées.
La surveillance du traitement diurétique :
Le poids mieux que la diurèse, la mesure de la PA en position couché et debout,
l’évaluation des apports sodés alimentaires, et hydriques constituent les éléments
cliniques simples à prendre en compte pour le suivi du traitement.
Le contrôle des électrolytes s’impose en aigü comme en chronique, particulièrement chez
le sujet âgé souvent soumis à ce traitement.
Savoir analyser un échec de traitement :
L’échec d’un traitement diurétique peut faire discuter une erreur de conduite
thérapeutique ou une décision inadaptée du fait d’une étiologie méconnue.
L’absence d’observance du régime désodé, du repos, constituent des facteurs
déclenchants et d’échec du traitement de l’insuffisance cardiaque.
L’absence de traitement IEC associé et/ou de traitement digitalique peuvent expliquer
l’échec, et non la conduite, en elle-même, du traitement diurétique.
Enfin, il peut s’agir d’une étiologie méconnue qui doit être recherchée en cas d’échec d’un
traitement bien conduit, par exemple l’existence d’une hyperthyroïdie, d’une adiastolie
d’origine péricardique, voire d’une endocardite.
Diapo 27
Diapo 28
LA CONDUITE DU TRAITEMENT DIURETIQUE
1 - Justifier la prescription
•
5 - Surveiller le traitement
•
•
•
oedèmes ° IC !
2 - Préparer la prescription
oedèmes d’origine cardiaque :
• repos, régime sans sel
• I+ (digitale)
3 - Choisir le Diu
•
•
•
contexte
objectif du Tt
mode d’action du Diu
4 - Adapter la dose
•
•
•
•
le poids
les données cliniques
pertes sodées extrarénales
la fonction rénale
6 -
PA C et Dt
Apports en Na, mais aussi H2O
biologie : Tt chronique (sujet âgé)
Savoir analyser un échec de traitement
• erreur de conduite thérapeutique
- régime, repos
- Vasodilatateur (IEC), I+ (Digitale)
• étiologie méconnue
- hyperthyroidie
- endocardite
- adiastolie péricardique
226
Savoir rechercher un effet indésirable du traitement :
Pour rechercher un effet indésirable, il faut les connaître : cf paragraphe III - 2 - 1
Bibliographie :
1. Imbs JL, Stéphan D., Grima M.
Diurétiques. EMC Thérapeutiques 25-355-B-20 ; 1994 : 1-11
2. Chamontin B., Fauvel JP, Amar J., Laville M.
Prescription et surveillance des diurétiques : p 330-347
In L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11
Livre de l’Association Pédagogique Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique
(APNET)
Editions Medline 2003