1. Variations à impacts pharmacocinétiques

26/01/2014
Variabilité de la réponse pharmacologique
I. Notions générales de variabilité de réponse aux médicaments :
• Les réponses aux médicaments présentent des variations importantes soit chez la même
personne avec le temps, soit d’une personne à l’autre.
• Certaines variations sont quantitatives (mêmes effets, intensités différentes), d’autres
sont qualitatives (effets différents)
• Conséquences pharmacologiques :
1. Variations à impacts pharmacocinétiques
La concentration au niveau du site d’action est différente. Ce qui résulte de différences
individuelles dans l’absorption, la diffusion, le métabolisme, l’élimination. Les variations sont
surtout quantitatives.
2. Variations à impacts pharmacodynamiques
La réponse est différente pour la même concentration au niveau du site d’action. Les variations
peuvent être:
- quantitatives: effet atténué ou augmenté.
- qualitatives: apparition d’effet différent
II. Facteurs de variabilité de réponse pharmacologique
De nombreux facteurs sont à l’origine de ces variations:
1. Variations d’origine physiologique.
2. Variations d’origine physiopathologique.
3. Notion de pharmacogénétique: Variations liées au statut génétique.
4. Notion de chronopharmacologie: Variations liées au moment d’administration.
5. Variations liées aux facteurs environnementaux.
1. Variations de la réponse d’origine physiologique :
Situations physiologiques particulières
A. GROSSESSE ET ALLAITEMENT
B. PÉDIATRIE
C. SUJETS ÂGÉS
A. GROSSESSE ET ALLAITEMENT :
a) Variations chez la femme enceinte:
Les modifications physiologiques de l’organisme maternel au cours de la grossesse entrainent
des variations à impact pharmacologique:
- D’ordre pharmacocinétique.

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- D’ordre pharmacodynamique.
Variations physiologique à impacts pharmacocinétiques
Variations à impacts
pharmacodynamiques
Absorption
↑du temps de vidange gastrique
↓activité sécrétoire (↑pH)
Apparition d’effets
indésirables suite au
passage à travers la
barrière fœto-
placentaire.
Distribution
↑ volume plasmatique, ↑masse grasse,
↓protéines plasmatiques, ↑débit cardiaque
Métabolisme
↑activité métabolique
Élimination
↓excrétion biliaire
↑élimination rénale par ↑ filtration
glomérulaire
CONSEQUENCES
Les conséquences pratiques des modifications pharmacocinétiques sont peu connues car
peu étudiées. En règle générale, ces modifications se compensent et les conséquences
cliniques sont très faibles.
• La survenue d’effets indésirables peut avoir des répercussions possibles sur: l’œuf,
l’embryon, le fœtus ou le nouveau-né. Ce risque dépend :
- Du médicament (propriétés physicochimiques, pharmacocinétique, toxicité)
- De la période d’exposition au cours de la grossesse
• Période implantatoire: j0-j12
Loi du tout ou rien: l’œuf survit ou meurt (fausse couche)
• Période embryonnaire: j13-j58
Risque de malformations majeurs (tératogène): atteinte morphologique Médicaments
tératogènes: anticancéreux, œstrogènes fortement dosés, anticonvulsivants, rétinoïdes.
• Période fœtale: 2ème et 3ème trimestres
Croissance et maturation des organes: risque de fœtopathies (mort fœtale,
anomalie fonctionnelle)
Médicaments fœto-toxiques: antivitamine K (AVK), aminosides, tétracyclines, anti-
inflammatoires non stéroïdiens.
• Exemples de médicaments tératogènes
Thalidomide,
Isotrétinoine: contre indication absolue
Lithium: malformation cardiaque.
Valproate de sodium: anomalie de fermeture du canal neural
• Exemples de médicaments fœto-toxiques :
IEC (inhibiteurs de l’enzyme conversion): de atteinte rénale
ARA2(antagonistes des récepteurs de l’angiotensine2): atteinte
rénale, anomalie d’ossification.
AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens): insuffisance rénale, insuffisance cardiaque.

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PRÉCAUTIONS
- Médicaments essentiels seulement / pas de médicaments inutiles.
- Pas de médicaments trop récents (pas d’expérience clinique, pas d’études
épidémiologiques)
- Préférer de « vielles » molécules avec recul suffisant
d’utilisation.
b) Variations au cours d’allaitement:
• Pas de modifications pharmacocinétiques.
• La plupart des médicaments se trouvent partiellement ou concentrés dans le
lait maternel.
• Risque si le médicament:
- Est présent dans le lait à une concentration suffisante
- Est absorbé par la muqueuse intestinale de l’enfant (ex:insuline)
- Présente une toxicité pour l’enfant
EXEMPLES DE MÉDICAMENTS CONTRE INDIQUÉS
- Les médicaments cytotoxiques (exp: cyclophosphamide, méthotrexate)
- Les tétracyclines (risque d’anomalie du bourgeon dentaire ou de dyschromie dentaire)
- Le lithium: hypotonie, hypothermie, cyanose
PRÉCAUTIONS:
Prise de médicament dans les 30 à 60 minutes après la tétée ou 3 à 4 heures avant la prochaine:
permet au médicament d’être au plus bas niveau dans le sang de la mère lors de la tétée et la
concentration dans le lait est relativement faible.
B. PEDIATRIE
Le petit enfant n’est pas un adulte en miniature: l’administration des médicaments ne peut se
faire par simple réduction de la posologie rapportée au poids ou à la surface corporelle.
Il existe des différences importantes cinétiques et métaboliques entre adulte, enfant et
nourrisson.
Contraintes éthiques: nombreux médicaments sont peu ou pas
étudiés chez l’enfant.
Prescription sans AMM pédiatrique: 7 à 90% selon les études

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Variations physiologique à impacts
pharmacocinétiques
Conséquences
Absorption
Voie orale: ↓vidange gastrique, ↑pH
↓biodisponibilité des acides
faibles (phénobarbital)
Voie rectale: voie très utilisée, pas de
modification
Risque d’expulsion (défécation,
contraction rectale)
Voie cutanée; rapport↑ entre la
surface cutanée et le poids,
augmentation de l’hydratation de la
couche cornée, peau fine richement
vascularisée.
Résorption systémique
augmentée (iode,
corticostéroïdes, vitamine A,
lidocaïne)
Distribution
↑ eau totale, ↓compartiment
adipeux, ↓ [albumine], barrière
hémato-encéphalique très perméable
jusqu’à 2ans
↑Vd des mdts hydrosolubles
(pénicillines, aminosides), ↑
fraction libre des mdts,
risque de toxicité neurologique à
surveiller
Métabolisme
Immaturité des réactions de phase 1
et 2
↓ Cl métabolique, ↑t1/2
Élimination
↓ débit de filtration glomérulaire
jusqu’à 6-8 mois
↓ Cl rénale, ↑t1/2 des mdts à
excrétion rénale (risque de
toxicité)
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EXEMPLES D’EFFETS INDÉSIRABLES
Type d’effet Re

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PRECAUTIONS
Prescription d’un médicament utile
Choix d’un médicament ayant une AMM pédiatrique
Le recours à un médicament réservé à l’adulte
Utilisation des formes galéniques adaptées
Prescription de la dose adaptée à l’âge de l’enfant, habituellement basée sur son poids
(adaptation posologique)
Limiter les associations des médicaments
ADAPTATION POSOLOGIQUE :
- Règle de trois à partir de la surface corporelle totale, en prenant comme base de calcul la
posologie adulte standard ;
- Règle de trois à partir de l’âge, dite « règle de CLARK », en postulant que l’âge adulte standard
est de 24 ans ;
- Calcul, en appliquant la formule suivante à partir du poids (P) de l’enfant, le pourcentage de la
dose adulte, qui est égal à : 4,7 x P
0,73
C. SUJETS AGES :
Vieillissement des fonctions physiologiques et altération de la fonction rénale.
Polymédication (4 à 5 mdts en moyenne): risque d’interactions et d’erreurs.
Variabilité de type pharmacocinétique
Absorption
↑pH gastrique (↓ sécrétions),
↓vidange gastrique, ↓motilité
intestinale, ↓débit sanguin.
L’absorption peut être ralentie par
modification de la dissolution, de la solubilité
ou de l’état d’ionisation.
Distribution
↓ de l’eau totale et sensation
de soif atténuée, ↓
vascularisation tissulaire, ↑
masse graisseuse
↓ albuminémie
↓ Vd des mdts hydrosolubles
(verapamil, digoxine)
↑Vd des mdts liposolubles (lidocaïne,
prazocine)
↑ fraction libre des mdts acides faibles
(AVK)
Métabolisme
↓masse hépatique, ↓flux
sanguin hépatique, ↓ pouvoir
métabolique
↓cl hépatique, ↓ voies métaboliques de
phase1, ↑ biodisponibilité des mdts à effet
PPH important
Elimination
↓ flux sanguin rénal, ↓
filtration glomérulaire, ↓
fonction tubulaire
↓cl rénale, ↑t1/2 (toxicité +++ des medts à
élimination rénale avec index thérapeutique
étroit)