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CARD 15 EST EXPRIME PAR LES MONOCYTES ET PAR LES CELLULES EPITHELIALES DIGESTIVES Dominique Berrebi. Service de pathologie, Hôpital Robert Debré et EA3102 Université Paris7, 48 Boulevard Sérurier, Paris, France . [email protected] La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) dont l’évolution s’effectue par poussée, et dont les caractéristiques anatomo-pathologiques fondamentales sont la plurifocalité, l’atteinte transmurale de la paroi digestive et la présence de granulomes épithélioïdes et giganto-cellulaires. La maladie de Crohn est caractérisée par une dysrégulation de la réponse immune chez des patients génétiquement déterminés. En 2001, 2 équipes indépendantes ont mis en évidence dans la maladie de Crohn 3 mutations ponctuelles fréquentes du gène CARD15 aboutissant à des modifications non conservatives de la séquence peptidique (1, 2). Ces études génétiques de clonage positionnel ont non seulement permis de découvrir le 1er gène de susceptibilité associé à la maladie de Crohn, mais apporte la preuve que la maladie de Crohn peut être liée à un déficit de la réponse innée aux agents bactériens. En effet les principales mutations sont situées dans le domaine C-terminal de la protéine, intéressant notamment le domaine LRR (Leucine Rich Repeat) qui correspond à un récepteur aux peptidoglycans bactériens (3). Card15 a par ailleurs une fonction proinflammatoire, via NF-kB, et un rôle pro-apoptotique permettant de penser que Card15 intervient comme voie finement régulée de l’homéostasie de la paroi digestive en association à d’autres membres de la famille Nod (4). Le lien entre la perte de fonction d’une protéine pro-inflammatoire et le développement d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin soulève de nombreuses questions. Il pourrait s’expliquer par le recrutement de cellules palliant le déficit de la voie Card15 avec mise en jeu d’une voie pro-inflammatoire non contrôlée. Or l’expression cellulaire de Card15 était décrite comme restreinte aux cellules de la lignée monocytes macrophages et dendritiques (5). Des travaux récents in vitro de Rosenstiel et al. et Tadakasu et al. démontrent l’implication des cellules épithéliales dans la production de la protéine Card15 (6, 7). D. Berrebi et al. prouvent que la production de Card15 par les cellules épithéliales digestive est in situ une réalité chez l’homme (8). L’ensemble de ces travaux montrent que dans la paroi digestive normale l’expression de Card15 est faible, majoritairement due aux cellules mononucléées du chorion, avec un niveau d’expression très faible à la limite de la détection dans les cellules épithéliales. La production épithéliale de Card15 est considérablement stimulée par TNF aussi bien in vitro qu’in situ. Tout ce passe comme si à l’état normal des quantités très faibles de Card15 dans les cellules épithéliales, qui sont de faibles répondeurs aux stimulations par les produits bactériens, et plus importantes dans les cellules mononucléées du chorion, assuraient l’homéostasie digestive avec une réponse innée adaptée et l’harmonie entre la flore bactérienne et la paroi digestive. En cas d’inflammation, l’augmentation de l’expression de Card15 dans les cellules mononucléées et dans les cellules épithéliales permet un recrutement massif de cellules placées entre le milieu intra-luminal et la paroi digestive. La position stratégique des cellules épithéliales comme frontière entre le milieu intra-luminal et la paroi digestive et la surexpression importante de Card15 et de TLR4 (9) contriburaient dans les processus inflammatoires au rôle de surveillance des cellules épithéliales et de leur capacité d’établir une réponse immune innée efficace aidant à restaurer une homéostasie digestive. Dans la maladie chronique, une boucle d’auto-amplification empêcherait la résolution de ces phénomènes entraînant une augmentation continue de Card15, associée à une augmentation des cytokines pro-inflammatoires et à un déficit d’apoptose des cellules T infiltrant le chorion. Chez les patients ayant une mutation de Card15, le paradoxe apparent de l’association entre perte de fonction d’une protéine pro-inflammatoire et maladie inflammatoire pourrait se comprendre par le remplacement de manière inadaptée de la fonction de senseur bactérien de la voie de l’immunité innée représentée par Card15 par une voie de réponse de l’immunité adaptative entraînant une augmentation non régulée des cytokines pro-inflammatoires et de NF-kB (10, 11, 12). La démonstration de la production de Card15 par les cellules épithéliales, cellules frontières entre le milieu extérieur et intérieur, présente par conséquent un intérêt majeur dans la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires de la maladie de Crohn et des maladies inflammatoires digestives. Ainsi « l’équipement » des cellules épithéliales en récepteurs extra-cellulaires de type TLR et intra-cellulaires de type Nod/Card s’élargie attestant leur rôle majeur dans l’immunité innée (4). 1. Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001;411:599-603. 2. Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001;411:603-606. 3. Girardin SE, Boneca IG, Viala J et al. Nod2 is a general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection. J Biol Chem. 2003;278:8869-8872. 4. Girardin SE, Boneca IG, Carneiro LA et al. Nod1 detects a unique muropeptide from gram-negative bacterial peptidoglycan. Science. 2003;300:1584-1587. 5. Ogura Y, Inohara N, Benito A, et al. Nod2, a Nod1/Apaf-1 family member that is restricted to monocytes and activates NF-kB. J Biol Chem 2001; 276:4812-4818. 6. Rosenstiel P, Fantini M, Brautigam K et al. TNFa and IFNg regulate the expression of the NOD2 (CARD15) gene in human intestinal epithelial cells. Gastroenterology 2002 ;124:1001-1009 7. Tadakasu H, Suzuki M, Reinecker HC et al. CARD15/NOD2 functions as an antibacterial factor in human intestinal epithelial cells. Gastroenterology 2002 ;124:993-1000 8. Berrebi D, Maudinas R, Hugot JP et al. Card 15 gene overexpression in mononuclear and epithelial cells of the inflamed Crohn’s disease colon. Gut 2003 ;52:840-846 9. Cario E and Podolsky DK. Differential alteration in intestinal epithelial cell expression of Toll-Like receptor 3 (TLR3) and TLR4 in inflammatory bowel disease. Infect Immun 2000;68:7010-7017. 10. Schreiber S, Nikolaus S, Hampe J. Activation of NF kB in inflammatory bowel disease. Gut 1998;42:477-484. 11. Berrebi D, Besnard M, Fromont-Hankard G, et al . Interleukin-12 expression is focally enhanced in the gastric mucosa of pediatric patients with Crohn’s disease. Am J Pathol 1998;152:667-672. 12. Pizzaro TT, Michie MH, Bentz M, et al IL-18, a novel immunoregulatory cytokine, is upregulated in Crohn’s disease: expression and localization in intestinal mucosal cells. J Immunol 1999;162:6829-6835.
