Table des matières

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Principes généraux
de la conception des
médicaments assistée
par ordinateur
I
In nt tr ro od du uc ct ti io on n
P
Pr ro oc ce es ss su us s
C
Co on nc cl lu us si io on n
B
Bi ib bl li io og gr ra ap ph hi ie e
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mé éd di ic ca am me en nt t
Introduction
Une maladie se définit par une altération de l'état de santé. L’homme a toujours trouvé les
médicaments pour guérir la plupart des maladies, mais les défis est de trouver un médicament efficace
pour chaque maladie. Selon le code de la santé publique, un "médicament" est : «Toute substance ou
composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des
maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’Homme ou à
l’animal, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions
organiques.» [1]
Dans le domaine médical (pharmaceutique), la conception des médicaments a une place très importante
et des sommes colossales y sont investies chaque année aussi bien par le gouvernement que par le
privé. Parmi les méthodologies de conception, de validation et de production d’un médicament, le

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rapport portera sur celle assistée par ordinateur. Le processus de découverte de médicament sollicite
une équipe pluridisciplinaire impliquant : génomique, toxicologie, biochimie, chimie organique,
biologie moléculaire, pharmacologie, protéomique, bioinformatique, statistiques, chimie médicale et
criblage et chimie informatique… etc.
Étant donnée les sommes importantes et le temps investis, il est crucial de bien définir le cadre de la
recherche : les raisons de rejet et les critères reliés aux propriétés favorables des médicaments
(ADME/TOX). En effet, une partie considérable du budget pour la découverte de nouveaux
médicaments est alloué aux tests imposés par les organismes gouvernementaux tel le FDA avant la
commercialisation du médicament. La phase de brevet permet aux compagnies pharmaceutiques ayant
découvert un médicament de gérer exclusivement des droits et bénéfices de la vente du médicament
cela pour une période de 15 à 20 ans. Cette exclusivité lui permet, lors de la phase de
commercialisation, d’amortir ses coûts de Recherche & Développement. Au terme de cette période, le
brevet expire, et le médicament tombe dans le domaine public. Le médicament de référence peut alors
être développé et commercialisé sous un nom différent par un autre laboratoire. C’est un médicament
générique.[2]
Comme le montre la figure 1, le processus de découverte d’un médicament peut s’étaler sur une
période de 15 à 20 ans pendant laquelle environ 800 millions de dollars US sont dépensés. Il couvre
toutes les étapes allant de l’identification de la maladie à l’approbation du médicament. [3]
Ce rapport, nous permet de passer en revue les différentes phases de la découverte de médicament :
Identification de la maladie, des cibles thérapeutiques, la découverte de hits aux leads, les tests
biodisponibilités et de toxicité, brevetage, essais cliniques et approbation du nouveau médicament.
Figure 1. Évaluation du coût de développement d’un nouveau

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Le processus de découverte des médicaments
Identification de la maladie
La méthode idéale de découverte de nouveau médicament passe par l’identification de la cible, qui est
possible grâce à la génomique ; et à partir de cette cible spécifique, modeler le nouveau médicament
qui lui sera spécifique. Il faut donc, se concentrer sur les aspects du besoin médical non satisfait et sur
l'identification des cibles biologiques qui constituent des points de départ potentiels pour des
traitements efficaces et commercialement viables.
Identification des cibles thérapeutiques
Pour l’industrie pharmaceutique, le processus de la découverte d’un médicament représente un grand
défi scientifique. Il consiste essentiellement à identifier de nouvelles molécules ou composés.
Idéalement, ces derniers évolueront en des médicaments agissant selon de nouveaux mécanismes
d’action sur des cibles biologiques spécifiques à des maladies requérant de nouvelles approches
thérapeutiques.
Les cibles biologiques ou thérapeutiques sont des récepteurs membranaires ou cellulaires (constitués de
protéines) ou des gènes sur lesquels on peut lier une molécule. Ainsi, quand une molécule se lie à un
récepteur membranaire, une cascade de réactions biochimiques intracellulaires se produit et une
réaction cellulaire s’ensuit. On peut également modifier l’expression d’un gène (le rendre actif ou
inactif) ou l’activité d’une enzyme, d’une protéine.
L’identification des cibles thérapeutiques est étroitement associée à la connaissance de l’étiologie d’une
maladie et des systèmes biologiques qui y sont associés.
La cible sera généralement une protéine, ayant des fonctions importantes et spécifiques (enzyme,
récepteur,…).
Si l’on prend l’exemple de la recherche d’un antibiotique, la cible serait une protéine spécifique de la
bactérie, et qu’on ne retrouve pas chez l’homme.

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Les Hits
Une fois l’identification de la cible thérapeutique faite, il reste à répondre à la question : comment
trouver les composés chimiques ou moléculaires qui interagissent avec la cible afin d’induire un effet
thérapeutique désirable? Par exemple, une activité antibactérienne ou antivirale.
Pour ce faire, les chercheurs doivent tester un grand nombre de composés sur une ou plusieurs cibles.
En effet, les industries pharmaceutique possèdent des bibliothèques des composes très achalandées de
composes prêts à être testés. Les processus pour effectuer ces tests la chance, qui a permis de découvrir
les médicaments comme la pénicilline, la chlorpromazine, le viagra,
Le criblage à haut débit. Généralement, cette phase durée 4 à 6 mois pendant lesquels 5 à 50000
molécules seront examinées en laboratoire, à peine 100 à 200 seront optimisées pour être testées in
vitro et in vivo.
Avant le criblage à haut débit, une libraire moléculaire est créée en utilisant la chimie et l’informatique.
Dans une base de données sont stockées des petites molécules d’origines organiques, inorganiques,
organométalliques et des macromolécules telles les protéines, ADN, ARN, polysaccharides et lipides.
C’est une chimio thèque.
Elle constitue une masse de ressources numérisées qui sera utilisée afin de découvrir de nouvelles
molécules thérapeutiques et d’identifier les fonctions des protéines. Les éléments de la chimio thèque
sont soumis au criblage à haut débit (HTS) est un processus entièrement robotisé. Avec l’apport des
disciplines (génomique, biologie, chimie, pharmacologie et pharmacocinétique) on peut expliquer
l’efficacité d’une molécule, l’interaction protéines-protéines, prédire la toxicité potentielle et d’autres
effets indésirables d’une molécule par l’entremise des tests in vitro et vérifier la biodisponibilité des
molécules in vivo sur des animaux.
Plate - forme de criblage HTS
a) Identification des Hits
Le criblage à haut débit primaire permet d’identifier parmi des millions de composés ceux qui sont
actifs pour une activité biologique désirée qu’on appellera des hits.
Les hits peuvent être de source naturelle telles les plantes, les animaux ou les microbes ou de source
synthétique.

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b) Clustering des Hits
Afin d’améliorer les propriétés bio-disponibles de la molécule possédant différents pharmacophores,
les hits sont synthétiquement modifies, les faux positives et faux négatifs sont minimises.
Remplissage des puits d’une microplaque avec les composés à tester
Production des Leads
La phase secondaire du criblage à haut débit permet de sélectionner les têtes de séries du groupe de hits
modifiés. Ainsi les hits montant un meilleur potentiel d’action, une meilleure sélectivité, de meilleures
propriétés pharmacocinétiques et une toxicité réduite par rapport aux hits initialement sélectionnés sont
qualifient comme candidates pour être transformé en médicament. Elles sont appelées leads ou
molécules à haut contenu informationnel ou molécules candidates.
a) Optimisation des leads
Cette étape a pour but d’optimiser des leads et réduire leur nombre pour les étapes suivantes. Elle dure
4 à 6 mois, des 100 à 200 composés sélectionnés pour l’optimisation de leurs
propriétés physicochimiques, leur comportement pharmacocinétique et leur efficacité thérapeutique.
Seul vingt (20) seront retenus afin d’être testés sur les animaux en développement préclinique.
Les techniques très performantes sont utilisées par les chercheurs pour optimiser les leads. Notamment
la cristallographie à rayons X et la modélisation in silico.
Les chercheurs étudient comment les leads se lient avec la cible thérapeutique qui peut être une
protéine ou un enzyme. Les informations de cette liaison sont utilisées par les chimistes médicales pour
au besoin modifier la structure des molécules retenues par le criblage et créer des analogues
structuraux. Par ces modifications structurales des molécules, leur efficacité sera augmentée, leur
toxicité diminuée ou leur absorption par l’organisme du médicament sera accrue.
Après optimisation des molécules candidates, elles sont soumises à des tests biologiques plus étendus
car la probabilité qu’une substance devienne un médicament dépend grandement de son évaluation
pharmacocinétique: Étude des mécanismes d’absorption du composé pharmaceutique, de sa répartition
dans l’organisme, de son métabolisme (modifications par le foie, les reins, les poumons, la peau...), de
son entreposage (exemple : dans les tissus adipeux, osseux) dans un organisme et de son excrétion. Et