Synthèse Bibliographique en Biologie et Biotechnologie

Synthèse Bibliographique en Biologie et Biotechnologie
Janvier 2013
Polymorphisme génétique du cytochrome P450 2D6
Intérêt du génotypage pour les patients traités par le tamoxifène
Auteur : Héloïse Bougères
Master 2 Biologie Gestion
Université de Rennes 1, UFR Sciences de la vie et de l’environnement
Tutrice : Marie-Clémence Verdier
MCU-PH, Service de Pharmacologie Clinique,
Unité de Pharmacologie Biologique et Pharmacogénétique

Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique
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Remerciements
Je tiens à remercier Marie-Clémence Verdier pour ses conseils, sa disponibilité et son
encadrement durant ce travail ce qui m’a permis de rendre ce travail mais également de découvrir ce
sujet passionnant.
Note des responsables du diplôme : «Le tuteur chercheur a pour rôle de conseiller
l'étudiant, l'orienter dans ses recherches bibliographiques, l'aider à comprendre les articles, en
faire une synthèse de manière logique et rigoureuse. Il ne peut vérifier toutes les citations et
interprétations de l'étudiant. Il ne peut donc s'engager vis à vis d'éventuelles erreurs ».

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Polymorphisme génétique du cytochrome P450 2D6.
Intérêt du génotypage pour les patients traités par le
tamoxifène
H. Bougères
Résumé :
Le tamoxifène joue un rôle important dans le traitement adjuvant ou des formes
métastatiques du cancer du sein chez les femmes présentant des tumeurs possédant des récepteurs
aux œstrogènes. Le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) participe au métabolisme du tamoxifène en
assurant notamment la formation de l’endoxifène, principal métabolite actif. Le CYP2D6 est étudié
car il possède un polymorphisme génétique élevé. De nombreuses études suggèrent que des
mutations génétiques ponctuelles du CYP2D6 peuvent diminuer voire annuler l’activité de l’enzyme.
L’objectif de cet article est mettre en évidence les répercussions cliniques engendrées par ces
variations alléliques. Un lien devra être effectué entre les différents polymorphismes génétiques du
CYP2D6 et les concentrations en endoxifène mais aussi avec l’efficacité du traitement.
I) Le Tamoxifène : ............................................................................................................................... 4
A. Mécanisme d’action et Métabolisme .......................................................................................... 4
B. Indication sur le cancer du sein ................................................................................................... 7
II) Les Cytochromes P450 (CYP) ........................................................................................................... 8
A. Présentation : .............................................................................................................................. 8
B. Le CYP 2D6 ................................................................................................................................. 10
C. Les autres CYP450 ..................................................................................................................... 12
C. Polymorphisme du CYP2D6 : ..................................................................................................... 13
D. Méthodes de génotypage du CYP2D6 ....................................................................................... 15
III) Répercussions cliniques ............................................................................................................. 16
A. Lien entre le génotype et la concentration en endoxifène : influence de la dose .................... 16
B. Lien entre les polymorphismes génétiques et l’efficacité du traitement ................................. 19

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Introduction :
Il existe un lien entre la génétique et la pharmacocinétique et/ou la pharmacodynamique
d’un médicament se traduisant par des variations interindividuelles de concentrations et/ou
d’efficacité du médicament.
La pharmacocinétique étudie l’influence de l’organisme sur le devenir du médicament tandis
que la pharmacodynamique étudie l’influence du médicament sur l’organisme : la réponse
thérapeutique et la toxicité du médicament. L’une des causes de variabilité se trouvant au niveau
génétique, la pharmacogénétique qui est l’étude de l’impact de la génétique sur le devenir du
médicament dans l’organisme ou sur la réponse à un traitement, se développe. La
pharmacogénétique étudie plus particulièrement les polymorphismes génétiques susceptibles
d’avoir des conséquences sur l’efficacité et/ou la tolérance des médicaments.
Cet article est basé sur l’étude des cytochromes P450 (CYP450) et plus particulièrement du
CYP450 2D6, impliqué dans le métabolisme de nombreux médicaments dont le tamoxifène, les
cliniciens et pharmacologues s’étant aperçus de l’influence des polymorphismes du CYP2D6 sur les
concentrations plasmatiques de tamoxifène et donc sur l’efficacité thérapeutique du traitement.
Cette synthèse débutera par la présentation du métabolisme du tamoxifène et son mode
d’action. Après avoir présenté le cytochrome CYP2D6, son polymorphisme du CYP2D6 sera étudié
ainsi que les méthodes de génotypage. Pour finir, les répercussions cliniques du polymorphisme du
CYP2D6 sur le tamoxifène seront présentées, mettant en évidence le lien entre le génotype et la
concentration en endoxifène d’une part, et l’efficacité du traitement d’autre part.

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I) Le Tamoxifène :
Le Tamoxifène est un antinéoplasique de la classe des anti-oestrogènes, indiqué dans le
traitement du cancer du sein hormonodépendant. Il est indiqué soit dans les formes évoluées avec
progression locale ou métastatique, soit en traitement adjuvant (prévention des récidives). Le
tamoxifène est présenté sous forme d’un comprimé pelliculé composé de citrate de tamoxifène. La
dose recommandée est de 20 à 40 mg par jour en une ou deux prises selon le traitement. Le
tamoxifène fut découvert par ICI Pharmaceuticals, aujourd’hui appelé AstraZeneca, et commercialisé
en 1987 sous la dénomination NOLVADEX. L’allaitement ainsi que la grossesse sont contre-indiqués
lors d’un traitement par le tamoxifène. Divers effets indésirables peuvent être observés chez les
patientes traitées tels que des bouffées de chaleur, des manifestations cutanées (éruption, urticaire),
des céphalées ou encore une aggravation transitoire des symptômes du cancer (douleur,
augmentation de la tumeur).
Après administration orale, le pic de concentration sérique de tamoxifène est atteint en 4 à 7
heures. La demi-vie du tamoxifène est de 7 jours et l'équilibre pharmacocinétique est donc atteint
après 5 à 6 semaines de traitement. L'excrétion se fait principalement dans les fécès après un cycle
entéro-hépatique. Après arrêt du traitement, le tamoxifène est encore présent dans l'organisme
pendant 5 à 6 semaines en raison de sa longue demi-vie.
A. Mécanisme d’action et Métabolisme
a) Métabolisme
Le tamoxifène est un promédicament (Dezentje et al., 2009) qui doit subir un métabolisme
pour être actif et ainsi avoir une activité pharmacologique (Singh et al., 2011) (Figure 1). Les CYP sont
les principales enzymes impliquées dans le métabolisme et l’activation du tamoxifène permettant
ainsi l’obtention de métabolites primaires et secondaires (Dezentjé et al., 2009).
La première étape du métabolisme du tamoxifène permet l’obtention de deux métabolites
primaires, le N-desmethyl-tamoxifène (métabolite le plus abondant dans le plasma) et le 4-hydroxy-
tamoxifen. Ces deux composés sont en partie transformés en 4-hydroxy-N-desmethyl-tamoxifen
(appelé endoxifène), métabolite secondaire le plus abondant (Goetz et al., 2005; Dezentjé et al.,
2009).