1 - Faculté de Médecine et de Pharmacie Fès

GLOSSAIRE
ABV :
Adriablastine ;Bléomycine ; Vincristine
ADN :
Acide Désoxyribonucléique
ALP :
Anthracyclines Liposomales Pegylées
AR :
Récepteur aux Androgènes
ARN :
Acide Ribonucléique
ATRA:
Acide Tout Transrétinoique
AZT :
Azidothymidine
ARNm:
ARN messager
BMA 120 : Anti-Endothelial Monoclonal Antibody
CCR5 :
CD4 :
Chemokine (C-C Motif) Receptor 5
Cluster De Différentiation 4
CDC :
Center Of Disease Control
CGH:
Comparative Genomic Hybridation
CKS
Sarcome De Kaposi Classique
CR :
Réponse Complète
DMVEC :
Cellules Endothéliales Microvasculaires Du Derme
EBV :
Virus d'Epstein Barr
EDTA :
Acide Ethylène Diamine Tetra Acétique
ELAM -1 :
Endothelial Cell Leukocyte Adhesion Molecule-1
FDA:
Food And Drug Administration
FGF:
Fibroblast Growth Factors
FOGD :
Fibroscopie Oeso-Gastro-Duodénale
G-CSF
Granulocyle Colony Stimulating Factor
GP :
Glucoprotéine
HBV :
Hepatite Virale B
HCG:
Hormones Gonadotrophines Chorioniques
HHV-8 :
Virus Herpès Humain De Type 8
HLA:
Human Leucocyte Antigen
IFA :
Immunofluorescence
IL :
Interleukines
IP :
Immuno Peroxydase
KDR:
Kinase Insert Domain Receptor
CXCR4 :
ELISA:
HAART :
IFN
Chemokine(C-X-Cmotif)Receptor4
Enzyme Linked Immunosorbent Assay
Highly Active Anti Retroviral Therapy
Interféron
1
KS :
Sarcome De Kaposi
KSHV :
Herpes Virus Associé Au Sarcome De Kaposi
LANA :
Antigène De Latence Nucléaire
LNA-1 :
Antigène De Latence Nucléaire 1
MK :
Maladie De Kaposi
mR :
Réponse Mineure
MTOR:
Mammalian Target Of Rapamycin
NCICTC:
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria
NGF :
Nerve Growth Factor
NK :
Natural Killer
OSM :
Oncostatine M
P53 :
Gène Suppresseur De Tumeur
PBMCS :
Les Lymphocytes Du Sang Périphérique
PCR :
Amplification En Chaine Par La Polymérase
PDGF_B :
Platelet-Derived Growth Factor Beta Polypeptide
PLD :
Pegylated Liposomal Doxorubicin
PR :
Résponse Partielle
RER :
Reticulum Endoplasmique Rugueux
RXR:
Retinoid X Receptor
SCF :
Stem Cell Factor
SNC :
Système Nerveux Central
TCD4 :
Lymphocytes T CD4
TDM :
Tomodensitométrie
TH :
THelper
TI :
Transcriptase Inverse
TNFR :
Recepteur De Facteur De Necrose Tumorale
ULEUX :
Europeus L Agglutinine
VEGF :
Vascular Endothelial Growth Factor
V-GPCR:
The Viral G Protein-Coupled Receptor
VIH :
Virus De L'immunodéficience Humaine
MR :
ORF:
PEL :
SD :
TNF :
VP16 :
Réponse Majeure
Opean Reading Frame
Primary Effusion Lymphoma
Stable Disease
Facteur De Necrose Tumorale
Etoposide
2
PLAN
INTRODUCTION .............................................................................................. 7
RAPPEL ANATOMIQUE .......................................................................................... 9
A-pénis
...... .................................................................................................... 10
1-les corps érectiles .................................................................................... 10
2-les enveloppes de la verge ....................................................................... 11
3-l’urètre pénien ....................................................................................... 14
4-vascularisation et innervation de la verge ................................................. 14
B-la région inguinale .......................................................................................... 17
1-la vascularisation cutanée et inguinale ..................................................... 17
2-les limites ................................................................................................ 17
3-fascia . .................................................................................................... 17
4-vascularisation et canal fémoral ............................................................... 18
5-distribution des ganglions lymphatiques .................................................. 19
6-drainage lymphatique du pénis ................................................................ 19
Rappel Virologique ........................................................................................ 21
A-HHV8
.................................................................................................... 22
A-a/définition ............................................................................................. 22
A-b /outils d’analyse de l’infection HHV_8................................................... 23
1-prélèvements et méthodes ............................................................. 23
2-détection des séquences nucléotidiques spécifiques de l’HHV_8 ....... 23
3-Détection d’antigènes viraux ........................................................ 23
4- sérologies ....................................................................................... 23
A-c/Séroepidémiologie de l’HHV_8 .............................................................. 25
A-d / L’épidémiologie moléculaire du gène K1 HHV_8 chez des patients
marocains présentant un sarcome de kaposi .................................... 25
A-e/Le sarcome de Kaposi au Maroc............................................................ 26
A-f/Facteurs de risque de la transmission du virus HHV8 ........................... 27
B/VIH :
...... .................................................................................................... 31
1-définition ................................................................................................ 31
2-structure ................................................................................................. 31
3-transmission............................................................................................ 34
4-réplication virale ...................................................................................... 34
3
5- les variantes génétiques ......................................................................... 40
6- évolution ................................................................................................ 40
HISTORIQUE . ............................................................................................... 42
ETHIOPATHOGENIE ............................................................................................ 46
A- Cytogénétique. Oncogènes.Gènes répresseurs de tumeursou impliqués dans
l’apoptose. Facteurs de croissance ................................................................ 47
1-Oncogènes, gènes suppresseurs de tumeur ............................................ 47
2-Molécules impliquées dans la régulation de l’apoptose ............................ 49
3-Rôles des facteurs de croissance ....................................................... 49
4-Etudes de la clonalité .............................................................................. 49
B-Maladie de Kaposi : ......................................................................................... 50
C-HHV8 et MK .................................................................................................... 51
D-Le déficit immunitaire .................................................................................... 52
E-Les facteurs hormonaux : ................................................................................ 52
F-La co-infection virale....................................................................................... 52
G-le sexe ...... .................................................................................................... 53
H-le tabagisme ................................................................................................... 53
ASPECTS CLINICO-EPIDEMIOLOGIQUES ............................................................. 54
1-maladie de kaposi classique ............................................................................ 55
2-maladie de kaposi endémique ......................................................................... 60
3-maladie de kaposi épidémique ........................................................................ 61
a-Manifestations cutanées........................................................................... 62
b-Atteinte des ganglions lymphatiques........................................................ 64
c-Atteinte des muqueuses du tube aérodigestif ........................................... 64
d-Atteinte viscérale ..................................................................................... 65
4-maladie de kaposi après immunosuppression .................................................. 66
5-maladie de kaposi associé aux néoplasies ..................................................... 67
DIAGNOSTIC POSITIF ..................................................................................... 68
1-Description clinique : ..................................................................................... 69
2-Histologie et caractéristiques immunohistochimiques
................................... 71
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL ................................................................................. 74
4
BILAN PRE THERAPEUTIQUE ................................................................................. 76
1 -Biologie : .. .................................................................................................... 77
a-SerologieHIV : .......................................................................................... 77
b-Serologie HHV8 ....................................................................................... 77
c-NFS ..... .................................................................................................... 77
d-ionogramme complet :............................................................................. 77
e-Bilan immunologique : ............................................................................. 77
2-bilan d’extension ............................................................................................ 78
a-IMAGERIE : ............................................................................................... 78
b-ENDOSCOPIE : .......................................................................................... 79
TRAITEMENT . ............................................................................................... 80
I- BUT :
...... .................................................................................................... 81
II-moyens ...... .................................................................................................... 81
A-ABSTENSION THERAPEUTIQUE: ................................................................. 81
B-TRAITEMENTS LOCAUX ............................................................................ 81
1– l’exérèse chirurgicale ...................................................................... 81
2-la circoncision ................................................................................. 81
3- tumorectomie par la technique de mohs ......................................... 81
4-la cryothérapie ................................................................................. 82
5- la destruction au laser C02 ............................................................. 82
6-les injections intralésionnelles de vinblastine ou d’interféron alpha ... 82
7-la radiothérapie : ............................................................................. 83
C-TRAITEMENTS GÉNÉRAUX......................................................................... 84
1- Chimiothérapies ............................................................................. 84
1-1/Monochimiothérapies « classiques » ........................................ 84
1-2/Polychimiothérapies ................................................................ 92
2-Traitements immunomodulateurs, antiangiogéniques ....................... 94
3-Gonadotrophines chorioniques (hCG) ............................................... 97
4-Thérapeutique antirétrovirale dans les MK du sida ............................ 97
5-Imiquimod ....................................................................................... 98
6- Drogues anti-HHV8 ......................................................................... 98
7-thérapie ciblée :SIROLIMUS ............................................................... 98
III-INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES ...................................................................... 99
1-Maladie de Kaposi non associée au VIH :classique ........................................... 99
5
a-le traitement local .................................................................................... 99
b-le traitement systémique ........................................................................ 101
c-Les indications en fonction du stade ....................................................... 101
2- Maladie de Kaposi liée au sida ....................................................................... 101
a-traitement local ..................................................................................... 102
b-traitement général .................................................................................. 104
c- Résumé ................................................................................................. 109
3- Maladie de Kaposi chez les transplantés d’organe ......................................... 110
PRONOSTIC ... .............................................................................................. 112
1-Le pronostic de la MK chez le transplanté ....................................................... 113
2-le pronostic chez les patients VIH+ : .............................................................. 113
PREVENTION.. .............................................................................................. 115
OBSERVATION CLINIQUE ............................................................................... 117
DISCUSSION .. .............................................................................................. 120
CONCLUSION .............................................................................................. 127
RESUME ...... .............................................................................................. 129
BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................. 133
6
INTRODUCTION
7
Les tumeurs du pénis sont majoritairement représentées par le carcinome
épidermoide de la verge ; le sarcome de kaposi de la verge est une entité rare.
Le sarcome de Kaposi est une néoplasie rare des cellules endothéliales. Il est
caractérisé par l’apparition de lésions violacées maculaires qui progressent pour
devenir des papules et des plaques quelque fois en nodules et rarement des
tumeurs. L’origine exacte de cette pathologie est encore mal cernée mais dont les
dernières études confirment le lien étroit qui existe entre l’apparition du sarcome de
Kaposi et l’infection par le virus de l’herpes (HHV-8), classiquement elle Intéresse
surtout les membres inférieurs des personnes atteintes le plus souvent dans le
pourtour méditerranéen.
On distingue quatres types clinico-épidémiologiques dont la forme classique
est de loin la plus fréquente.
L’absence de toute publication prospective et d’essais cliniques randomisés
est du à la fois à la faible incidence de cette lésion aussi bien dans sa localisation
anatomique que dans sa forme classique .
Il s’agit d’une tumeur rare dont la prise en charge thérapeutique diffère des
autres entités histologiques des tumeurs de la verge.
le traitement est basé essentiellement sur un traitement local : la chirurgie ;la
radiothérapie ; l’association des deux ou la cryothérapie ;et dans d’autres cas on
aura recours à la chimiothérapie voir le traitement immuno- modulateur ou thérapie
ciblée.
le but de ce travail est de mettre le point sur une tumeur exceptionnelle dans
la pratique des urologues ; dermatologues,radiothérapeutes et des oncologues à
partir de l’analyse d’une observation colligée au service d’urologie du CHU HASSAN
II FES et une revue de la littérature.
8
RAPPEL
ANATOMIQUE
9
I-Rappel anatomique
A-Le pénis
Le pénis est l’organe de la copulation et de la miction chez l’homme. Cette
double fonction est assurée grâce au tissu érectile et à l’urètre. Le tissu érectil
pénien est constitué des deux corps caverneux qui assurent la rigidité pénienne
pendant l’érection, et d’un corps spongieux. L’urètre conduit le sperme, accumulé
dans le sinus prostatique au cours de la phase d’émission, et l’urine stockée dans la
vessie entre les mictions.
Le pénis est situé au dessus des bourses, à la partie antérieure du périnée, en
avant de la symphyse pubienne. La forme et la direction du pénis varient selon l’état
de flaccidité ou d’érection.
1-Les corps érectiles(Figure 1) :
Ø Les corps caverneux [1] :
•
Constituent la masse principale du corps du pénis. Chacun des corps
caverneux s’insère sur la face inférieure et interne des branches
ischio-pubiennes, puis ils se rejoignent sur la ligne médiane à la face
inférieure du pubis pour former le corps de la verge. Ils sont
recouverts par les muscles ischio-caverneux sur leur 1/3 proximal.
Ils Délimitent entre eux deux gouttières longitudinales, l’une
supérieure occupée par la veine dorsale profonde de la verge et
l’autre inférieure correspond au corps spongieux.
Ils sont séparés
par le septum de la verge.
Ø Le corps spongieux:
•
Situé à la face ventrale du pénis. Il entoure l’urètre. Il s’insère à la
face inférieure du diaphragme urogénital. Il est recouvert à sa partie
proximale par le muscle bulbo spongieux dont l’importance varie
10
selon les sujets. Il est en continuité avec le gland à son extrémité
distale.
Ø Le gland :
•
Il représente l’expansion distale du corps spongieux. Il est percé à
son sommet d’une fente verticale, le méat urétral, sa base ou
couronne est saillante, il est séparé du corps du pénis par le sillon
balano-prépucial qui rejoint le méat en formant une gouttière
séparée par un repli cutané médian : le frein du prépuce.
Fig 1 : Vue latérale de la verge (après séparation des corps caverneux des corps
spongieux).
2-Les enveloppes de la verge :
Ø Fascia profond du pénis (fascia du Buck) (Figure2)
•
Il engaine les corps érectiles et fusionne avec l’albuginée des corps
érectiles au niveau du col du pénis (sillon balano prépucial). A cet
endroit aucun clivage chirugical n’est possible entre les deux
tuniques.
11
•
A la racine de la verge, le fascia de Buck émet des fibres à la face
inférieure du pubis et constitue le ligament suspenseur de la verge.
Fig2 : Vue ventrale de la verge ( après décollement du fascia du Buck)
Ø Tissu cellulaire sous cutané (fascia de COLLES) (Figure 3)
•
Egalement appelé fascia superficiel, c’est un tissu conjonctif lâche
dépourvu de tissu adipeux. Il est en continuité avec le dartos scrotal
et le fascia périnéal superficiel.
12
Fig 3 : Vue Ventrale de la verge (après décollement du Fascia de COLLES)
Ø La peau :
•
La peau de pénis est fine et élastique. Elle est glabre à la partie
distale de la verge. La muqueuses du gland est fermement attachée
au tissu sous jacent, contrairement à la peau du fourreau de la verge
•
Le prépuce est formé par les trois dernières tuniques qui se
prolongent en avant du gland en se fixant sur le sillon balanoprépucial
13
3- l’urètre pénien.
Formé par deux portions : une portion pénienne qui continue l’urètre périnéal,
séparée de la peau par 5 à 6 mm du corps spongieux, et une portion balanique qui
s’étend en arrière du méat ou s’ouvre une dilatation appelé fossette naviculaire, au
dessus de la quelle on trouve la valvule de Guérin.
4- vasculaire et innervation de la verge :
Ø Artères (Figure 4)
v Profondes :
Naissent de l’artère honteuse interne :
§
Artère profonde du pénis (artère caverneuse), qui va donner les artères
hélicines.
§
Artères bulbaire : assure l’irrigation de la partie postérieure du corps
spongieux.
§
Artères urétrale : assure l’irrigation de la partie antérieure du corps
spongieux.
§
Artère dorsale de la verge : chemine dans le fascia de Buck au niveau de
la gouttière supérieure de la verge.
v Superficielles :
§ Les artères des enveloppes naissent de l’artère honteuse externe et
l’artère périnéale profonde.
14
Fig 4 : Vascularisation artérielle et veineuse de la verge.
Ø Veine :
Le retour veineux s’effecue par les veines dorsales :
v Profonde (Figure 5)
Située dans le fascia de Buck, et se jettent dans le plexus de santorini.
15
Fig 5 : Vue Dorsale de la verge
v Superficielles :
Situé dans le dartos, et se jettent dans la veine saphène interne.
Ø Lymphatiques (voir chapitre de drainage lymphatique du pénis) :
Ø Nerts
v Sustème cérébro-spinal :
Naissent du nerf honteux interne, et formé par le nerf doesale de la
verge, et le nerf périnéal.
v Système sympathique :
Issu de plexus hypogastrique, accompagne l’artère profonde du pénis.
v Système parasympathique :
Formé par les nerfs pelviens qui naissent a partir de racine sacrés S2 ,
S3 ,S4 et se termine dans le plexus pelvien.
16
B- La région inguinale :
Elle livre passage aux vaisseaux destinés aux membres inférieurs, au cordon
spermatique dans son trajet de la cavité abdomino-pelvienne au scrotum, mais c’est
à ce niveau que se trouve le premier relais de drainage lymphatique du pénis .
1-Vascularisation cutanée inguinale :
La peau et le tissu cellulaire sous cutané sont vascularisés par l’artère
épigastrique inférieure, l’artère pudendale externe, et l’artère circonflexe iliaque. Le
trajet de ces artères est horizontal parallèle au ligament inguinal, ce qui conditionne
le trajet des incisions dans la région inguinale qui doivent être parallèles aux plis.
2-Limites :
Le triangle inguinal est la zone anatomique du curage inguinal. Il est limité en
haut par le ligament inguinal qui va de l’épine iliaque antéro-supérieure au
tubercule pubien (épine du pubis), en dehors par l’épine, le bord antéro-interne du
muscle sartorius, en dedans par le muscle long adducteur, Son plancher est formé
par le muscle psoas iliaque et le muscle pectiné.
Le sommet inférieur est la confluence du muscle Sartorius (Couturier) et du
muscle long adducteur (canal de Hunter)
3-Fascia :
Il existe deux fascias : le fascia superficiel formé de deux feuillets et le fascia
profond (fascia lata).
La grande veine saphène passe entre les deux feuillets du fascia superficiel.
Les ganglions inguinaux superficiels sont situés entre le fascia superficiel et le
fascia lata. Le risque de nécrose cutané est diminué par le respect du feuillet
superficiel du fascia superficiel permettant de préserver des lambeaux cutanés
épais.
17
Le fascia lata est une extension du fascia abdominal. Les ganglions inguinaux
profonds sont situés sous le fascia lata, dans le canal fémoral. Le ganglion de
Cloquet est le plus haut situé dans le canal fémoral.
4- Vaisseaux et canal fémoral (Figure 6) :
La grande veine saphène chemine entre les deux feuillets du fascia superficiel
et rejoint la veine fémorale à 3 cm sous le ligament inguinal.
Le canal fémoral est situé sous le fascia lata. Il a 3 compartiments : interne
(lymphatique), médian contenant la veine fémorale, externe contenant l’artère
fémorale, Le nerf fémoral est plus latéral.
Fig 6 : Vue antérieure de la région inguino-fémorale.
18
5-Distribution des ganglions lymphatiques :
Les ganglions inguinaux sont répartis dans deux régions : inguinale
superficielle et inguinale profonde.
La région inguinale superficielle est centrée sur la crosse de la saphène. Elle
est divisée en 5 quadrants : supérieur et latéral, inférieur et latéral, supérieur et
médial (Cabanas), inférieur et médial, central (crosse de la veine saphène). Il n’existe
pas de ganglion au-delà de 1 cm au dessus du ligament inguinal .
Les ganglions profonds sont situés sous le fascia lata en dedans de la veine
fémorale, il n’y a pas de ganglions en arrière des vaisseaux fémoraux.
6- Drainage lymphatique du pénis (Figure 7)
Les lymphatiques de la verge se drainent vers les régions inguinales
superficielles (centrales et médiales) et profondes. La peau et le prépuce se drainent
préférentiellement dans les ganglions inguinaux superficiels, ceux du gland plutôt
vers les ganglions inguinaux profonds. Le drainage est bilatéral via le plexus présymphysaire.
Les ganglions inguinaux superficiels et profonds se drainent vers les
ganglions pelviens : iliaques externes, hypogastriques puis iliaques primitifs.
Anatomiquement ,les lymphatiques du pénis peuvent se drainer directement
dans les ganglions inguinaux profonds, et même dans les ganglions iliaques. Un tel
drainage direct court-circuitant les régions inguinales n’a jamais été observé en
clinique.
19
Fig 7 : Drainage lymphatique du pénis
20
RAPPEL
VIROLOGIQUE
21
A/ HHV8
A-a /définition :
Le virus herpès humain de type 8 (HHV-8) ou autrement appelé herpèsvirus
associé au sarcome de Kaposi (KSHV),a été découvert en 1994 par Chang et coll ;par
analyse de la différence de la représentation à partir de tissu kaposien. Le virus par
la suite a été vu en microscopie électronique et son génome a été séquencé (Russo
et coll, 1996)[2]
HHV-8 est un gamma herpès virus comportant au moins 88 cadres de lecture.
Parmi ceux-ci, on distingue des gènes conservés (parmi la famille des herpès virus)
codant pour des protéines de structure ou enzymatiques ou des protéines de
régulation (Sarid et coll., 1999)[3]
HHV-8 possède également des gènes divergents codant pour des homologues
de protéines cellulaires. Citons par exemple, les homologues de la cycline D, de
l’interleukine 6, de chémokines ou de récepteurs de chémokines, de protéines
impliquées dans la régulation de l’apoptose (Bc12, Flip) (Sarid et coll.,1999).
HHV-8 partage des propriétés communes aux autres herpès virus : il persiste
de façon définitive chez l’hôte infecté aprés la primo-infection, sous une forme
latente durant laquelle un nombre restreint de gènes viraux sont exprimés.
Le virus peut également, sous l’influence de différents stimuli pas toujours
bien connus, passer d’une phase d’infection latente à une phase de réplication
lytique conduisant à la production de virions avec Iyse et mort de la cellule.
KSHV est associé clairement à trois pathologies " néoplasiques " ; la maladie
de Kaposi, la maladie de Castleman des patients séropositifs pour le VIH et les
lymphomes primitifs des séreuses.
22
A-b/Outils d’analyse de l’infection HHV-8 en clinique :
1 - Prélèvements et méthodes
Le génome du virus peut être mis en évidence par PCR dans les tissus infectés
biopsies et cellules sanguines. Dans ce dernier cas, 5 mL de sang doivent être :
recueillis sur EDTA .
La culture du virus n’est pas possible.[2]
2 - Détection de séquences nucléotidiques spécifiques de HHV-8 :
La détection de séquences d’ADN viral par amplification en chaîne par la
polymérase (PCR) dans le sérum, le plasma, la couche leucocytaire ou les
lymphocytes du sang périphérique (PBMCs) ainsi que dans la salive est de moindre
intérêt pour les études épidémiologiques du fait de leur faible sensibilité.
En effet, la PCR ne détecte des séquences virales HHV-8 dans les PBMCs des
personnes HHV-8 séropositives saines, que dans 10 à 20 % des cas maximum.[4]
3 - Détection d’antigènes viraux :
On dispose d’un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène nucléaire de
latence (LANA) utilisable sur des coupes incluses en paraffine qui devrait être utile
pour le diagnostic des tumeurs vasculaires(Dupin et coll., 1999).[5]
4 - sérologie :
a. Immunofluorescence sur cellules entièreset immunoperoxydase :
La mise en évidence des anticorps anti-HHV8 dans le sérum se fait à partir de
5 mL de sang recueillis sur tube sec stérile. Les techniques d’IFA et d’IP utilisent,
comme système producteur de virus, des lignées cellulaires (BCP-1, BC-3, KS-1,
BCBL-1...) établies à partir de culture à long terme de cellules tumorales de
PEL non infectées par l’EBV [6,5] .La technique de référence reste pour l’instant
l’immunofluorescence indirecte sur des lignées de lymphocytes B transformés par
HHV8. La sensibilité de cette technique est bonne, voisine de 100 % (du moins chez
les patients ayant présenté un épisode clinique d’une des trois maladies en relation
23
avec ce virus). Cependant, chez des patients infectés par HIV et présentant un déficit
immunitaire sévère, la sensibilité n’est que de 85 %. Ces cellules peuvent être
utilisées telles qu’elles, permettant de reconnaître la présence d’anticorps dirigés
contre l’antigène nucléaire de latence. Les cellules peuvent être également traitées
par différents agents pharmacologiques, notamment par le n butyrate de sodium qui
induit la production de virus lytique. Ceci permet de reconnaître l’existence
d’anticorps dirigés contre l’antigène nucléaire de latence mais aussi des antigènes
lytiques ; néanmoins, si la sensibilité de ces tests augmente par rapport à
l’immunofluorescence ,la spécificité diminue.
b. ELISA :
Elisa utilisent des combinaisons de différents antigènes recombinants ou de
peptides synthétiques. Les anticorps détectés peuvent être dirigés, soit contre des
antigènes latents, au premier rang desquels se trouve l’antigène nucléaire, LANA
(codé par l’ORF 73), soit contre des antigènes lytiques (protéine de capside codé par
l’ORF 65, glycoprotéine membranaire K 8,1,...) [7]. Il existe encore une certaine
discordance selon les techniques utilisées et le type d’anticorps recherché. De façon
très générale, les anticorps dirigés contre des antigènes lytiques sont plus fréquents
que ceux dirigés contre des antigènes de latence. Les études réalisées jusqu’à
présent pour comparer ces différents tests ont montré leur efficacité mais sans en
révéler un qui soit complètement satisfaisant. Les tests les plus spécifiques sont
souvent les moins sensibles et inversement, pouvant ainsi mener à une sous- ou
une sur-estimation de la séroprévalence virale. La spécificité et la sensibilité de ces
tests sérologiques sont cependant en constante amélioration, et plusieurs tests sont
actuellement commercialisés [6,4,7].
24
A-c/ HHV-8 séro-épidémiologie :
Dans la population adulte, la séroprévalence globale de ce virus varie de
moins de 5% dans la plupart des pays occidentaux (États-Unis, Europe du Nord) et
en Asie du Sud-Est, à plus de 50%en Afrique de l’Est et en Afrique Centrale, et elle
est de l’ordre de 10 à 20 % dans les pays du bassin méditerranéen (Italie, Grèce), en
Amérique du Sud et en Afrique de l’Ouest. On peut estimer qu’il existe plusieurs
centaines de millions de personnes infectées par ce virus dans le monde dont au
moins 150 millions en Afrique intertropicale. En France, très peu de données
épidémiologiques existent en population générale. De petites séries chez les
donneurs de sang montrent moins de 2 % d’individus adultes séropositifs[8].
A-d-L’épidémiologie moléculaire du gène K1 HHV_8 chez des patients
marocains présentant un sarcome de kaposi
La variabilité
génétique des souches virales de HHV_8 chez les patients
maghrébins, est toujours inconnue, les auteurs[9] ont analysé la variation génétique
du complexe de gène K1 dans une série de 35 souches virales, ces souches ont été
prélevées chez 28 marocains présentant les différentes formes de
maladie de
kaposi.
Toutes sauf une des 35 souches appartiennent
au grand sous-type C
moléculaire. En outre, une diversité génétique élevée au sein de sous-type C est
observée dans les 35 séquences de gènes HHV-8 K1, avec des souches appartenant
à plusieurs sous-groupes distincts, cette approche est soutenu à partir d'un point de
vue phylogénétique (par exemple, C3, C7, C "et C5)
Compte tenu de ces nouvelles souches virales marocaines identifiées dans le
cadre de 189 gènes complètes K1, les auteurs ont pu caractérisé, deux groupes
principaux de la recombinaison de gènes chimériques K1, soit inter typique (C5) ou
intra typique (C7).
25
En outre, la caractérisation génétique de l'hôte maternelle génétique, à travers
l'analyse
de
l'ADN
mitochondrial,
n'a
pas
apporté
la
preuve
d’une
association entre un homme ethno-géographique et les souches virales de HHV_8
parce que les souches C et C " ont été aléatoirement répartis.
A-e-Le sarcome de Kaposi au Maroc: une étude pathologique avec
immunomarquage de l'herpèsvirus humain-8 LNA-1.
La région du Maghreb est considérée comme une zone d'endémie pour le
sarcome de Kaposi classique. Les auteurs[10] rapportent les aspects virologiques
caractéristiques de maladie de kaposi chez 26 cas, dont 17 formes classiques, huit
formes épidémiques et un cas de post-transplantation.
•
MÉTHODES:
L’infection
herpès virus humain (HHV) -8 a été détectée par la sérologie,
l'immuno- histochimie et PCR.
•
RÉSULTATS: Les anticorps dirigés contre HHV-8 , les
antigène de
latence
nucléaire (LNA-1/ORF73) étaient présents dans les sérums de tous les cas et
le fragment de gène ORF26 HHV-8 a été amplifié à partir de l'ADN
des
cellules tumorales de tous les patients.
•
CONCLUSION: Cette étude confirme que le Maroc est une zone d'endémie
pour KS classique, qui demeure le type le plus fréquent de KS dans ce pays, et
souligne la valeur du LNA-1 comme un marqueur pour le diagnostic précoce
des lésions de sarcome de kaposi .
26
A-f/Facteurs de risque de la transmission du virus HHV8 :
Les modes d’infection ne semblent pas être les mêmes entre les pays de faible
endémie (< 5 %) et ceux de moyenne et forte endémie (> 10 %).
A-F.1. Épidémiologie et modes de transmission virale dans les pays de faible
endémie
1- transmission par la salive :
une étude
a montré que des séquences HHV-8 sont détectables dans des
sécrétions muqueuses chez 60% des hommes ayant des rapports sexuels avec des
hommes homosexuels . C'est dans la muqueuse buccale que le virus est le plus
constamment retrouvé et aux titres les plus élevés. Des virus en phase d'infection
lytique
et donc potentiellement contaminants ont été mis en évidence dans les
frottis de cavité buccale. Ces données suggèrent que, la source de contamination
est représentée par les sécrétions de la cavité orale. Le baiser profond avec un
partenaire VIH+ sécrétant peut-être des quantités de virions plus importantes, ou
plus fréquemment qu'un partenaire VIH-, est un facteur de risque de transmission
pour le virus HHV-8 ; D'autres modes de contamination faisant intervenir la salive ou
les sécrétions orales ne sont pas exclus.
L'étude épidémiologique publiée par Dukers et coll[11] a montré que des
rapports orogénitaux (mais non anogénitaux) passifs ou actifs avec plus de 5
partenaires en 6 mois étaient, avec l'âge et une infection VIH préexistante, des
facteurs de risque indépendants pour HHV-8. Il reste à expliquer pourquoi HHV-8
est aussi peu répandu parmi les hétérosexuels chez qui le baiser profond et les
rapports orogénitaux sont de pratique courante.
La présence documentée du virus dans la salive [12] pourrait expliquer en
partie la forte association trouvée entre la séroconversion HHV-8 chez des
individusVIH négatifs et la fréquence des contacts orogénitaux.
27
2-transmission par voie sanguine :
Quant à la transmission d'HHV-8 par les dérivés du sang, on peut être rassuré
sur les transfusions sanguines avec du sang déleucocyté
La séroprévalence HHV-8 chez les toxicomanes intraveineux,les hémophiles,
et les individus polytransfusés est faible(< 5 %) et elle
est du même ordre de
grandeur que chez les donneurs de sang. Ceci suggère que l’HHV-8 n’est pas un
virus classiquement transmissible par don du sang [13,8].
3-transmission par greffe d’organe :
La transmission du virus peut survenir lors de transplantation d’organes.
Plusieurs auteurs ont ainsi décrit des patients ayant développé un sarcome de
Kaposi après transplantation rénale alors qu’ils étaientHHV-8 séronégatifs avant
l’opération. Cependant, dans les pays endémiques, la plupart des individus
transplantés ayant développé un sarcome de Kaposi étaient déjà infectés avant
l’intervention [6].
4-transmission par voie sexuelle :
Dans les pays de faible endémie (États-Unis et Europe du Nord entre autres),
la majorité des individus infectés par l’HHV-8 sont des hommes homosexuels chez
qui la séroprévalence virale peut atteindre 70 % des individus infectés par le VIH-1
[6,13,8,14]. De nombreux facteurs de risque comportementaux ont été associés
avec l’augmentation de la séroprévalence pour l’HHV-8. Il s’agit de la promiscuité, la
séropositivité au VIH, la durée de l’activité homosexuelle, les antécédents d’autres
maladies sexuellement transmissibles, le nombre croissant des contacts orogénitaux
chez les individus VIH négatifs, les rapports sexuels (passifs ou actifs) génitoanaux
et anobuccaux. La transmission de l’HHV-8 pendant les contacts sexuels joue donc
un rôle important dans la dissémination du virus chez les homosexuels masculins.
L’ADN viral a été détecté dans le sperme d’individusHHV- 8 séropositifs
asymptomatiques de façon inconstante et en faible quantité [15]. Bien que sa
28
présence dans le sperme puisse impliquer une transmission sexuelle, Jusqu’à
présent,
peu
d’arguments
ont
été
trouvés
en
faveur
d’une
transmission
hétérosexuelle de l’HHV-8. Ils l’ont été essentiellement dans des populations de
femmes dites « à risque » [16]. En effet, plusieurs études ont montré une même
association significative entre la séropositivité à l’HHV-8 et les antécédents de
maladies sexuellement transmissibles comme la syphilis et l’infection par Chlamydia
trachomatis [16 -17]. Les autres facteurs de risque trouvés sont la sérologie VIH
positive, un nombre élevé de partenaires et l’usage de drogues intraveineuses. Par
ailleurs, plusieurs études montrent que la séroprévalence HHV-8 est plus élevée
chez lesfemmes VIH positives que chez les VIH négatives mais la différence est
souvent non significative [13,8].
A-F.2. Épidémiologie et modes de transmission virale dans
les pays de forte endémie
Dans les zones de forte endémie, l’épidémiologie du virus et donc ses modes
de transmissions sont différents [6, 13, 8].
1-transmission mère-enfant :
En effet, la séroprévalence HHV-8 est souvent déjà élevée dans l’enfance et
atteint des taux souvent proches des maxima avant la fin de la puberté. De plus, des
cas de sarcome de Kaposi non associé au VIH ont été décrits chez de jeunes enfants
d’Afrique Centrale. La transmission du virus semble donc se faire, principalement
avant la puberté, ce qui permet d’exclure les rapports sexuels comme facteur de
risque
d’acquisition
du
virus
durant
cette
période.
Plusieurs
études
épidémiologiques ont montré des cas familiaux de séropositivité HHV-8 et ont
suggéré une transmission de la mère à l’enfant. Dans une étude menée en Afrique
du Sud, les enfants HHV-8 séropositifs ont plus souvent une mère elle-même HHV8 séropositive alors que les enfants nés de mère séronégative sont tous séronégatifs
[18]. Dans plusieurs études, en Ouganda, en Tanzanie, au Cameroun et en Guyane
29
française, la séroprévalence HHV-8 est faible (après l’élimination des anticorps
maternels) chez les enfants de moins de deux ans et s’accroît ensuite rapidement
jusqu’à l’âge adulte [19]. De plus, l’étude des corrélations familiales réalisée en
Guyane française dans une population d’origine africaine montre, pour la
séropositivité HHV-8, des dépendances fortement significatives au niveau mère–
enfant et entre enfants, notamment lorsque la différence d’âge entre les enfants est
de moins de cinq ans [20]. Ce résultat a été récemment confirmé dans une région de
forte endémie au Cameroun [21]. Par ailleurs, la transmission du virus semble
indépendante du titre des anticorps plasmatiques dirigés contre les antigènes
lytiques de l’HHV-8. Ce dernier ne serait donc pas un bon reflet de la charge virale
infectieuse [21]. La charge virale dans le lait maternel est bien moindre que dans la
salive [22,23]. La transmission virale in utero, périnatale et par l’allaitement n’a pas
été démontrée, mais elle doit être rare si elle existe. Une hypothèse intéressante
mais à confirmer, suggère qu’en zone de forte endémie, la transmission de la mère
à l’enfant serait en partie liée à l’utilisation par la mère de sa salive. La salive serait
en effet appliquée par la mère sur les lésions cutanées de leurs enfants, au niveau
des sites de piqûres par des arthropodes hématophages comme les moustiques
[24].
Plusieurs études ont été réalisées chez des mèresVIH séropositives et leurs
enfants [23,25-26]. Elles suggèrent toutes une transmission d’HHV-8 de la mère au
jeune enfant et non une transmission de la mère au nouveau-né (la quasi-totalité
des enfants sont en effet séronégatifs vis-à-vis de l’HHV-8 à 2 ans). Il est à noter
que le taux de transmission VIH de la mère à l’enfant est plus important pour les
mères co-infectées HHV-8/VIH que pour les mères uniquement infectées par le VIH.
Tous ces éléments sont en faveur d’une dissémination virale par des contacts
proches et notamment salivaires (entre mère et enfant dans la petite enfance puis
entre enfants). En Ouganda et en Egypte, la séropositivité HHV- 8 a été associée à
30
l’infection par le virus de l’hépatite B (HBV) [27,28]. Ceci suggère que les conditions
de vie prédisposant les enfants à l’infection par HBV favorisent aussi la
dissémination de l’HHV-8. Par ailleurs, plusieurs études semblent suggérer qu’en
zone d’endémie la séroprévalence HHV-8 serait plus importante dans les
populations de plus bas niveau socioéconomique [29], vivant nombreux au sein
d’une même maison [30].
2-transmission par voie sanguine :
Le risque de transmission du virus HHV-8 par transfusion sanguine est faible
en zone d’endémie. Une étude récente réalisée en Ouganda chez des enfants
présentant une drépanocytose ne montre pas d’accroissement de la séroprévalence
HHV-8 chez les enfants ayant reçu des transfusions sanguines mais montre un
risque légèrement accru d’être infecté chez les enfants ayant reçu plus de quatre
transfusions sanguines [31].
3- la primo-infection chez l’enfant :
Concernant la primo-infection chez l’enfant, quelques cas de mononucléose
infectieuse associées à l’HHV-8 ont été décrits chez des enfants à Taiwan [32].
Enfin, une étude prospective réalisée en Egypte rapporte que la primo-infection à
l’HHV-8 serait associée à un rash cutané maculopapulaire chez des enfants
immunocompétants [33].
4-La transmission hétérosexuelle :
semble également faible en zone de forte endémie HHV-8. Plusieurs études
ont montré, en population générale, un effet plateau pour la séroprévalence HHV-8
chez des patients entre 15 et 45 ans, en période d’activité sexuelle.
5 –transmission intra-familiale :
Deux études sur les transmissions intrafamiliales ont également mis en
évidence , en population générale, l’absence de dépendance entre les statuts
sérologiquesHHV-8desépoux[20,21].
31
B/RAPPEL SUR LE VIH:
1-définition :
Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH, HIV en anglais) est un rétrovirus
infectant l'homme et le conduisant à plus ou moins long terme au syndrome
d'immunodéficience acquise (Sida), qui est un état affaibli du système immunitaire
qui le rend vulnérable à de multiples infections opportunistes.
L'épidémie de sida est découverte le 5 juin 1981 par le CDC aux États-Unis après
l'annonce d'une recrudescence dans les villes de Los Angeles, San Francisco et New
York de cas de pneumonies à Pneumocystis carinii et de sarcomes de Kaposi
2 -Structure
Schéma(a) montrant la structure du virus VIH
32
Le VIH est un rétrovirus du genre des lentivirus qui se caractérise par une
longue période d'incubation et par voie de conséquence une évolution lente de la
maladie. Il est d'un aspect globalement sphérique pour un diamètre variant de 90 à
120 nanomètres, il dispose d'une enveloppe composée des restes de la membrane
de la cellule infectée. Cette enveloppe est recouverte de deux types de
glycoprotéines : la première est la gp41 qui traverse la membrane, la seconde est la
gp120 qui recouvre la partie de la gp41 qui sort de la membrane. Une très forte
liaison existe entre la gp120 et le récepteur des marqueurs CD4 présent à la surface
des cellules CD4+ du système immunitaire. C'est pour cette raison que le VIH
n'infecte que des cellules ayant ce récepteur à leur surface, qui sont en très grande
majorité les lymphocytes CD4+.(schéma :a)
À l'intérieur de l'enveloppe, se trouve une matrice protéique composée de
protéines p17 et encore à l'intérieur la capside composée de protéines p24. C'est ce
dernier type de protéines, avec gp41 et gp120, qui sont utilisés dans les tests VIH
western blot. La nucléocapside est composée quant à elle de protéines p6 et p7.
Le génome du VIH, contenu dans la capside, est constitué d'un simple brin
d'ARN en double exemplaire accompagné d'enzymes qui :
•
transcrivent l'ARN viral en ADN viral (transcriptase inverse p64)
•
intègrent l'ADN viral à l'ADN cellulaire (l'intégrase p32)
•
participent à l'assemblage du virus (protéase p10). Cette dernière n'est pas
présente dans la capside, mais flotte dans la matrice p17.
Ces trois enzymes sont les principales cibles des traitements antirétroviraux,
car elles sont spécifiques aux rétrovirus.[35]
Le génome du VIH est composé de neuf gènes. Les trois principaux sont gag,
pol et env qui définissent la structure du virus et sont communs à tous les
rétrovirus. Les six autres gènes sont tat, rev, nef, vif, vpr et vpu ,qui codent des
protéines régulatrices et dont les fonctions ne sont pas connues avec précision.
33
3-Transmission
les trois modes de contaminations sont :
•
les rapports sexuels non protégés, qu'ils soient hétérosexuels ou
homosexuels représentent la part la plus importante des contaminations
•
•
le contact avec du matériel contaminé chez :
o
les toxicomanes par injection
o
les transfusés
o
le personnel de santé
la transmission mère-enfant durant la grossesse, pendant l'accouchement
et lors de l'allaitement.
4-Cycle de réplication :(schéma d)
Les cellules cibles du VIH sont celles présentant des récepteur CD4 à leur
surface. Ainsi, les lymphocytes T CD4+, les macrophages, les cellules dendritiques
et les cellules microgliales cérébrales peuvent être infectés par le VIH. Ainsi, la
réplication virale a lieu dans plusieurs tissus.
La réplication du virus se déroule en plusieurs étapes :
A-La fixation ou attachement à une cellule
Cette étape repose sur une reconnaissance entre les protéines de la surface
virale gp120 et les récepteurs CD4 de la cellule cible. Après l'union avec un
récepteur CD4, gp120 change de conformation et elle
est attiré vers un co-
récepteur devant également être présent à côté de la molécule CD4. Plus d'une
dizaine de co-récepteurs ont été identifiés, mais les principaux sont CXCR4 pour les
lymphocytes T CD4+ et CCR5 pour les macrophages.(schéma b)
34
Processus d'attachement du VIH :(schéma b)
1) Fixation de la gp120 au récepteur CD4.
2) Fixation d'une boucle variable de la gp120 au co-récepteur et fixation de la
gp41 sur la membrane cellulaire.
3) Pénétration dans la cellule.
B-La fusion, la pénétration et la décapsidation
C'est la seconde étape de l'infection intervenant juste après l'union de gp120
avec le co-récepteur. Cette union libère la protéine gp41 qui se fixe sur la
membrane cytoplasmique. Par repli sur elle-même, gp41 attire l'enveloppe virale
vers la membrane cytoplasmique et la fusion des membranes cellulaire et virale a
lieu grâce à un peptide de fusion présente dans gp41. La capside du VIH pénètre
alors dans le cytoplasme de la cellule ; une fois à l'intérieur de la cellule, elle se
désagrège, libérant les deux brins d'ARN et les enzymes qu'elle contenait.
Ainsi, la protéine gp120 est responsable de l'attachement et gp41 de la fusion
puis de la pénétration au sein de la cellule.
35
C-La transcription inverse
Cette étape est spécifique aux rétrovirus. Ces derniers ayant pour génome de
l'ARN et non de l'ADN, une opération de transcription, "convertissant" l'ARN viral en
ADN viral est nécessaire, car seul de l'ADN peut être intégré dans le génome de la
cellule cible. Cette transcription est réalisée par l'enzyme de transcriptase inverse
(TI). La TI parcourt l'ARN viral et le transcrit en une première molécule d'ADN
simple-chaîne, ou ADN brin(-). Pendant cette synthèse, l'ARN matrice est dégradé
par une activité dite "RNAse H" portée par la TI. La dégradation de l'ARN est totale
sauf pour deux courtes séquences riches en purines appelées séquences PPT
(polypurine tracts). Ces deux courtes séquences vont servir d'amorces à la TI pour la
synthèse du second brin d'ADN, le brin(+), en utilisant l'ADN brin(-) comme matrice.
L'ADN final est une molécule bicaténaire aussi appelée ADN à double-brin. Une
particularité de la transcriptase inverse est de ne pas être fidèle dans sa
transcription et de souvent faire des erreurs. C'est la raison pour laquelle le VIH a
une très grande variabilité génétique.[35].
D-L'intégration
L'ADN bicaténaire pénètre dans le noyau cellulaire selon un processus actif
encore mal compris. Cet import nucléaire constitue une particularité propre aux
lentivirus qui sont de fait capables d'infecter des cellules en phase stationnaire,
c'est-à-dire dont le noyau est intact. Pour ce faire, l'ADN bicaténaire est à ce
moment du cycle étroitement associé à l'intégrase et d'autres composants
protéiques viraux et cellulaires dans un complexe appelé complexe de préintégration. Ce complexe possède la capacité d'interagir avec des éléments de la
membrane nucléaire pour traverser cette membrane et accéder à la chromatine
cellulaire. L'ADN s'intègre ensuite au hasard dans le génome de la cellule cible sous
l'effet de l'enzyme intégrase.
36
E- La formation d'un ARN messager
Les deux brins d'ADN de la cellule « s'écartent » localement sous l'effet de
l'ARN polymérase. Des bases azotées libres du noyau viennent prendre la
complémentarité de la séquence et se polymérisent en une chaîne monobrin :
l'ARNm (messager).
f-l'épissage
L'ARNm ainsi obtenu est hétérogène. En effet, il est constitué d'une succession
d'introns (parties non codantes) et d'exons (parties codantes). Cet ARNm doit subir
une maturation pour pouvoir être lu par les ribosomes. Se passe alors une excision
des introns, pour ne laisser que les exons.
G- La traduction de l'ARN
Une fois sorti du noyau par l'un des pores nucléaires, l'ARNm est lu par les
ribosomes du RER (réticulum endoplasmique rugueux). L'ARNm vient en fait se
glisser entre les deux sous-unités du ribosome. À chaque codon (groupe de trois
nucléotides) de l'ARNm, le ribosome attribue un acide aminé. Les différents acides
aminés se polymérisent au fur et à mesure de la lecture. Un codon initiateur AUG
(Adénine-Uracile-Guanine) fera débuter la synthèse tandis qu'un codon stop (UAA ;
UGA ; UAG) en marquera la fin.
H-Maturation
Elle a lieu dans l'appareil de Golgi : les polypeptides ainsi formés ne sont pas
encore opérationnels. Ils doivent subir une maturation dans l'appareil de Golgi.
37
I L'assemblage
Les protéines de structure du virus (matrice, capside et nucléocapside) sont
produites sous forme de polyprotéines. Lorsqu'elles sortent du Golgi, les différentes
protéines sont liées entre elles. Les protéines sont transportées à la membrane où
elles rejoignent les glycoprotéines virales membranaires. Des ARN viraux rejoignent
les protéines virales. Les protéines de structure s'assemblent pour former la capside
et la matrice, englobant cet ensemble.
J Le bourgeonnement
La capside sort de la cellule infectée en arrachant une partie de la membrane
cellulaire (à laquelle ont été préalablement fixées les protéines virales de surface
(gp120 et gp41) :(schéma c)
Bourgeonnement d'un virion sur un lymphocyte en culture(schéma c)
K-La maturation des virus
Une protéase virale doit couper les liens qui unissent les différentes protéines
de structure (matrice, capside et nucléocapside) pour que les virions soient
infectieux. Suite aux coupures, les virions sont prêts à infecter de nouvelles cellules.
38
Schéma : d montrant le cycle de réplication de VIH
39
5- les variantes génétiques
Le VIH est un virus qui a une très importante variabilité génétique et présente
ainsi une très grande diversité. Deux types ont été découverts :
•
VIH-1, le plus présent dans le monde
•
VIH-2, moins contagieux que VIH-1. Il sévit principalement en Afrique de
l'Ouest. Il comprend le VIH-2A et le VIH-2B.
6-l’evolution de l’infection :
L'évolution de l'infection par le VIH est dite persistante productive etelle est
représentée par ce diagramme qui montre la relation entre la charge virale et le
nombre de lymphocytes T4 .
Nombre de lymphocytes T4 par mm3 de plasma
Nombre de copies de l'ARN virale par mL de plasma
40
L'infection par le VIH évolue en plusieurs phases pouvant se succéder dans le
temps :
•
la primo-infection avec (50 à 75 % des cas) ou sans symptômes ; c'est la
phase de séroconversion qui suit la contamination.
•
une
phase
de
latence,
parfois
accompagnée
d'un
état
de
virus
de
lymphadénopathie généralisée,
•
une
phase
à
symptômes
mineurs
de
l'infection
à
l'immunodéficience humaine,
•
la phase d'immunodépression profonde ou stade de Sida généralement
symptomatique.
41
HISTORIQUE
42
Moritz-Kohn Kaposi est né le 23 octobre 1837 à Kaposvar en Hongrie, dans
une famille juive ; il portait à l'origine le nom de Kohn, mais après sa conversion au
catholicisme il le changea en Kaposi en 1871, d'après la ville de sa naissance. On a
donné pour raison qu'il voulait se marier avec une fille de celui qui occupait alors la
chaire de dermatologie, Ferdinand Ritter von Hebra et faire carrière dans la société,
ce qu'il n'aurait pu faire en restant juif. C'est improbable dans la mesure où il s'était
marié avec Martha Hebra et converti au catholicisme plusieurs années avant de
changer de nom, à une époque où sa position était déjà solide à l'Université de
Vienne et où il était associé de près à von Hebra. Une explication plus vraisemblable,
fondée sur ce qu'il a dit lui-même à ses collègues, est qu'il avait changé de nom
pour éviter une confusion avec cinq autres médecins qui portaient le même à la
faculté de médecine de Vienne. Les rumeurs sur la sincérité aussi bien de son
mariage que de ses inquiétudes quant à son ascendance juive peuvent être dues à la
jalousie
professionnelle
(Selon
Guillaume
Dubreuilh
(1857-1935),
premier
professeur et président de dermatologie à Bordeaux : « On disait de Kaposi qu´il
avait pris la fille de Hebra, sa maison, sa chaire et sa clientèle, laissant le reste à son
beau-frère Hans Hebra. »)
En 1855 Kaposi commença à étudier la médecine à l'Université de Vienne et
passa le doctorat en 1859. Sa thèse, Dermatologie und Syphilis (1866) était une
contribution importante dans ce domaine. Il fut nommé professeur à l'Université de
Vienne en 1875 et en 1881 il devint le membre du conseil d'administration de
l'Hôpital général de Vienne et en dirigea la clinique de maladies de la peau.
En collaboration avec son mentor, Ferdinand Ritter von Hebra, il écrivit en
1878 le livre Lehrbuch der Hautkrankheiten (Manuel des Maladies de la Peau). Son
travail principal, pourtant, fut « Pathologie und Therapie der Hautkrankheiten » dans
43
Vorlesungen für praktische Ärzte und Studierende (« Pathologie et Thérapie des
Maladies de Peau » dans Conférences pour les Médecins et Étudiants), publié en
1880, qui devint un des livres les plus importants dans l'histoire de la dermatologie,
étant traduit dans plusieurs langues. On lui attribue la description de Xeroderma
pigmentosum, un désordre génétique rare maintenant connu comme le résultat de
défauts dans la réparation d'excision nucléotide (Ueber Xeroderma pigmentosum.
Medizinische Jahrbücher, Wien, 1882 : 619-633). Concernant d'autres maladies,
Kaposi fut le premier à étudier le Lichen scrofulosorum (réaction granulomateuse
aseptique) et le Lupus erythematosus. En tout, il a publié plus de 150 livres et
articles. On lui doit en grande partie les progrès dans l'utilisation de l'examen
pathologique pour le diagnostic des maladies dermatologiques.
Son nom est entré dans l'histoire de la médecine en 1872, quand pour la
première fois, il a décrit le sarcome de Kaposi, un cancer de la peau, qu'il avait
découvert chez cinq patients, des hommes assez âgés, et qu'il avait au départ
appelé « sarcome idiopathique pigmenté multiple ». Pendant longtemps cette
maladie restait confinée au centre l'Afrique et sa cause restait inconnue. Plus d'un
siècle plus tard, l'apparition de cette maladie chez des hommes jeunes et
homosexuels de New York, San Francisco et d'autres villes côtières des États-Unis
devait être un des premiers signes de ce qui était apparue comme une maladie
nouvelle, maintenant appelée SIDA. Le sarcome de Kaposi est la tumeur provoquée
par un virus, le virus de l'herpès, virus associé au sarcome de Kaposi ou KSHV,
découvert en 1993. Le sarcome de Kaposi est maintenant le cancer le plus
généralement signalé dans certaines parties de l'Afrique sub-saharienne.
44
Selon son biographe, le Dr J.D. Oriel, « pendant sa vie, Moritz Kaposi fut
reconnu comme un des grands maîtres de l'École Viennoise de Dermatologie, un
praticien remarquable et un enseignant renommé ». Tandis que son mentor
Ferdinand von Hebra est considéré comme « le père de la dermatologie », Kaposi a
été l'un des premiers à établir la dermatologie sur sa base scientifique de la
pathologie anatomique. Il occupa la chaire de dermatologie après la mort d'Hebra en
1880. Il est mort le 6 mars 1902, à Vienne (Autriche).[36]
45
ETHIOPATHOGENIE
46
A-Cytogénétique :Oncogènes.Gènes répresseurs de tumeurs
ou impliqués dans l’apoptose.
L’analyse caryotypique des lésions kaposiennes est en règle normale [37], bien
qu’une étude suggère l’existence plus fréquente d’aneuploïdie dans les MK induites
par les immunosuppresseurs [38].
1-ONCOGÈNES, GÈNES SUPPRESSEURS DE TUMEUR :
La recherche de modifications de différents oncogènes ou antioncogènes est,
jusqu’à présent, restée en règle négative sur des tumeurs kaposiennes, ainsi que sur
les modèles cellulaires établis à partir de ces tumeurs [39], à l’exception des études
suivantes portant, en règle, sur des séries limitées :
- Delli Bovi et al ont isolé, après transfection d’acide désoxyribonucléique (ADN)
de MK à des cellules 3T3, un nouvel oncogène appartenant à la famille des
fibroblast growth factors (FGF), sans pouvoir exclure un artefact lié à la
manipulation in vitro de l’ADN [40] .
- Huang et al ont montré l’expression de l’oncogène int-2 dans 55 % des
lésions de patients atteints de MK épidémique, avec une mutation ponctuelle
sur huit des neuf cas étudiés [41]. L’expression de int-2 dans la MK pourrait
stimuler l’angiogenèse locale et la prolifération cellulaire. Une autre étude a
montré par comparative genomic hybridization (CGH) un gain en nombre de
copies de la séquence ADN 11q13, mettant en évidence l’expression de deux
oncogènes, fgf4 (neuf cas sur neuf), et int-2 (trois cas sur neuf) dans les
biopsies de MK associée ou non au VIH [42]. Ces oncogènes faisant partie de
la famille des FGF sont habituellement exprimés suite à l’intégration
d’oncovirus .
47
- une mutation du gène K-ras a été montrée dans 22,5 % de 31 MK, associée ou
non au VIH, et une amplification de ce gène dans 10 % des cas étudiés [43] .
- une mutation hétérozygote du gène codant pour p53 n’a été montrée que par
une seule équipe [44]. Une surexpression de p53 en immunohistochimie
pouvant traduire une mutation ou une inactivation fonctionnelle, est très
inconstante [45], et n’a été observée que sur de petites séries chez des
patients transplantés d’organe ou en cas de forme évoluée de la maladie [46,
47, 48, 49] ;
- des quantités importantes de protéine c-myc ont été détectées in vivo dans le
noyau de cellules fusiformes kaposiennes, et son expression serait induite par
le PDGF-B, un mitogène exprimé dans les lésions kaposiennes [50].
L’inhibition de l’expression de c-myc serait suffisante pour inhiber la
prolifération et la migration des cellules fusiformes kaposiennes in vitro [51] ;
-
Dans un modèle in vitro de cellules endothéliales microvasculaires du derme
(DMVEC) infectées par KSHV, l’induction du proto-oncogène c-kit, récepteur
avec activité tyrosine kinase, a été montrée après criblage par « cDNA arrays »
et confirmée par polymérisation en chaîne après transcription inverse (RTPCR). Cette surexpression de c-kit induisait une transformation phénotypique
des cellules (morphologie fusiforme) et une perte de l’inhibition de contact
(exprimée in vivo dans moins de 25 % des tumeurs kaposiennes) en réponse
au ligand de la protéine c-kit, le stem cell factor (SCF) [52] .
48
2-MOLÉCULES IMPLIQUÉES DANS LA RÉGULATION DE L’APOPTOSE :
Les
cellules
fusiformes
expriment
l’antigène
CD40,
glycoprotéine
transmembranaire appartenant à la superfamille du récepteur au tumor necrosis
factor (TNF) et du récepteur au nerve growth factor (NGF). Contrairement à d’autres
membres de cette superfamille, comme Fas et TNFR, la signalisation via CD40 est
susceptible de prévenir l’apoptose, probablement via l’expression du protooncogène
bcl2 [53].
La protéine antiapoptotique Bcl-2 jouerait un rôle majeur dans la prolifération
des cellules kaposiennes. Son expression dans les cellules endothéliales lésionnelles
augmente avec le stade histologique des lésions quelle que soit la forme de MK ; elle
représenterait ainsi un facteur de progression pour la MK, puisque son expression
inhibe l’apoptose des cellules kaposiennes [54, 46, 55, 49, 56].
3-RÔLES DES FACTEURS DE CROISSANCE :
Les cellules kaposiennes et/ou les lymphocytes et monocytes infiltrant le
tissu, synthétisent des facteurs de croissance angiogéniques tels que le FGF b (basic
fibroblast growth factor) et le VEGF, des cytokines pro-inflammatoires telles que les
interleukines (IL) 1 et 6, le TNF-alpha et l’interféron-gamma potentiellement
impliqués dans la prolifération tumorale de façon autocrine ou paracrine [57, 58, 59]
4-ÉTUDES DE LA CLONALITÉ :
L’analyse de la clonalité liée à l’inactivation du chromosome X est basée sur un
mosaïcisme cellulaire présent chez toutes les femmes. Le polymorphisme du
microsatellite (CAG)n situé dans le gène du récepteur aux androgènes (AR) est
souvent utilisé. les auteurs[60] ont pu étudier six cas féminins de MK, quatre
souffrant d’une MK classique, deux de MK épidémique. Dans cinq cas sur six un
profil polyclonal a été obtenu. Chez une patiente, l’analyse de trois échantillons,
49
comparativement à la peau saine, a conclu tantôt à la polyclonalité tantôt à
l’oligoclonalité [60]. Ces
résultats diffèrent de ceux de Rabkin et al [61] qui
concluent à la monoclonalité de la MK, alors que Gill et al [62] retrouvent tantôt un
profil monoclonal d’inactivation du gène AR tantôt un aspect polyclonal. Il est
possible que les lésions avec un profil d’inactivation polyclonal correspondent à des
faux négatifs (technique peu sensible) ou bien à des stades précoces de la MK.
L’analyse de la clonalité virale (étude des régions terminales répétées du génome
HHV8) devrait dans un avenir très proche permettre de trancher.
B/Maladie de Kaposi :
Les arguments les plus convaincants en faveur de l’origine infectieuse de la
MK
sont
d’ordre
épidémiologique
:
fréquence
accrue
chez
les
patients
immunodéprimés ; diminution de l’incidence de la MK chez les homosexuels VIH de
1983 à 1989, liée aux mesures de prévention des maladies sexuellement
transmissibles ; incidence de la MK plus élevée dans les pays en voie de
développement ; risque plus élevé chez les patients transfusés que chez les patients
hémophiles ; risque de MK associé aux rapports oroanaux [63] ; risque de MK parmi
les femmes infectées par le virus VIH quatre fois plus élevé chez celles ayant des
rapports sexuels avec des sujets bisexuels qu’en cas de partenaire hétérosexuel
[63]; survenue possible de MK chez des patients homosexuels non infectés par le
VIH [64]. En 1994, Chang et al [65] ont mis en évidence par amplification
différentielle à partir d’ADN extrait de tissu kaposien ou sain provenant de mêmes
patients, deux séquences nucléotidiques, KS 300 et KS 631. Le clonage et le
séquençage de ces séquences a conclu à de fortes homologies (50 %) avec l’ADN
codant pour certaines protéines de l’EBV et du virus Saimiri. La mise en évidence de
ces séquences a alors été effectuée par PCR dans 90 à 100 % de lésions de MK quel
qu’en soit le type [66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73].
50
C/HHV8 et MK
De
nombreux
virus
ont
été
suspectés,
mais
aujourd’hui,
HHV8
est
raisonnablement considéré comme l’agent causal de la MK. En effet, l’association
est forte (odds ratio de détection de séquences HHV8 dans les tissus = 100). Cette
association est généralisable, par plusieurs techniques, à l’ensemble des formes
cliniques de MK ; elle est relativement spécifique, HHV8 n’étant associé, en dehors
de la MK, qu’à un nombre limité de pathologies (lymphome primitif des séreuses,
maladie de Castleman multicentrique). L’infection par HHV8 précède l’apparition de
la MK dans des délais variables selon le niveau d’immunocompétence de l’individu.
La séroprévalence HHV8 est plus importante dans les régions du bassin
méditerranéen ou en Afrique (20 à 50 %), où justement la MK est fréquente, alors
que ce virus est peu répandu dans les régions occidentales (2 à 5 %) où la MK est
rare. HHV8 infecte de façon latente toutes les cellules fusiformes du tissu kaposien ;
parmi les gènes de latence exprimés, notons l’orf (open reading frame) 73 codant
pour l’antigène nucléaire de latence (LANA) très utile au diagnostic, responsable du
maintien
de
l’épisome
viral
et
interagissant
avec
de
nombreux
facteurs
transcriptionnels telle la protéine p53 [74, 75, 48, 49, 76]. La v-cycline, codée par
ORF72, est une homologue des cyclines cellulaires (cyclines D) et a potentiellement
un rôle dans la prolifération kaposienne, car elle active le cycle cellulaire [77, 78]. La
protéine virale v-FLIP, codée par ORF71, inhibant l’apoptose médiée par la voie FASFas ligand, est également exprimée. Moins de 5 % des cellules subissent une
infection lytique avec expression d’autres gènes viraux comme v-GPCR, analogue du
récepteur de l’interleukine 8, activé de façon constitutive et doué de capacités
angiogéniques puissantes [79, 55, 80, 81, 82, 83, 84]. Enfin, le dernier homologue
de cytokine virale connu est l’homologue de l’IL 6 cellulaire, codé par l’ORFK2 [85,
86]. Sa surexpression induit l’angiogenèse par secrétion de VEGF et induit la
transformation cellulaire in vitro [87]
51
D/Le déficit immunitaire
semble jouer un rôle déterminant au cours de certaines formes de la MK (sida,
transplantés). Il n’existe cependant pas, de déficit immunitaire détectable avec nos
moyens actuels au cours de la MK classique [88, 89]. Une prédisposition génétique
est possible, mais reste à préciser [88, 89].
E/ Les facteurs hormonaux :
rôle des facteurs hormonaux est suggéré par la fréquence élevée de la MK
chez l’homme, aussi bien au cours de la MK classique que de celle associée au sida
[88, 89]. La bHCG est capable d’inhiber la croissance des cellules kaposiennes in
vitro, mais également la formation in vivo, chez la souris beige nude, de tumeurs à
partir de la lignée KSY-1. Ces résultats sont corrélés à la présence de récepteurs
liant la bHCG sur les cellules kaposiennes in vitro et in vivo. On peut en rapprocher
la rémission ou la stabilisation de la MK durant la grossesse de deux patientes
souffrant de MK associée au VIH, rapportées par les mêmes auteurs. Ces données
ont cependant donné lieu à des controverses, tant au regard d’autres résultats in
vitro que de données cliniques obtenues chez les patients souffrant de maladie de
Kaposi associée au VIH, traités par gonadotrophines chorioniques .
F/La co-infection virale, notamment par le VIH, :
stimule la réactivation HHV8 (passage de l’infection latente à l’infection
lytique),notamment via la protéine rétrovirale Tat [90, 91, 92, 93, 94, 95]
52
G/le sexe :
l’incidence élevée chez les hommes par rapport aux femmes suggère que le
sexe est un facteur de risque[96]
H/tabagisme :
une étude réalisé par Geodert et al sur les facteurs de risque a montré que le
tabagisme est associé avec un taux statistiquement significatif à un faible risque de
développer un sarcome de kaposi de la verge. [97]
Hoover et al expliquent cette association par le fait que le tabagisme dimunie
le taux des cytokines ; qui ont un role dans le recrutement des cellules infectées par
le l’HHV8 au niveau des tissus,ainsi que dans l’induction de la réplication virale
entrainant une dissémination locale de l’infection
53
ASPECTS
CLINICOEPIDEMIOLOGIQUES
54
Quatre formes clinicoépidémiologiques peuvent être individualisées :
1/ MK « classique »
Les lésions élémentaires sont des macules, des plaques érythémateuses et
violines s’infiltrant progressivement ( image 8) Ces lésions ne disparaissent pas à la
vitropression et prennent volontiers un aspect ecchymotique, hémorragique ou
pigmenté. Peuvent s’y associer ou s’observer de façon isolée, des nodules
angiomateux de consistance dure (image 9)ou plus rarement des nodules
lymphangiectasiques de consistance mollasse. Un lymphoedème peut accompagner
les lésions, voire être au premier plan. Un phénomène de Köebner a été rapporté.
Les lésions sont volontiers bilatérales, prédominant au niveau des extrémités,
notamment aux membres inférieurs (image 10); L’atteinte muqueuse est rare, et se
rencontre plus particulièrement au niveau de la muqueuse buccale ou du tractus
gastro-intestinal. Une atteinte isolée du pénis a été rapportée dans quelques
observations .
Les atteintes viscérales symptomatiques sont peu fréquentes (environ 10 %
des cas), bien que les quelques analyses autopsiques
publiées témoignent du
caractère multicentrique de l’affection.
55
image 8
Maladie de Kaposi classique : placard maculeux érythémateux du dos d’un pied.[
Encyclopédie Médico-Chirurgicale 98-655-A-10]
image 9 :
Lésions nodulaires violacées d’un membre inférieur chez une patiente souffrant de
maladie de kaposi classique [Encyclopédie Médico-Chirurgicale 98-655-A-10]
56
image 10 :
Placard violacé et kératosique du bord externe de pied (maladie de Kaposi classique)
.[ Encyclopédie Médico-Chirurgicale 98-655-A-10]
57
Ces découvertes autopsiques concernent surtout les ganglions, le tube
digestif, l’os (atteinte par contiguïté ou à distance), plusrarement le poumon, la rate,
le tractus urogénital, les glandesendocrines. L’atteinte du système nerveux central
est exceptionnelle.
La MK classique touche généralement des sujets de plus de 50 ans.L’origine
géographique n’a pas d’incidence sur l’âge de survenuede la MK classique.
L’incidence de la maladie est plus élevée dansles pays du bassin méditerranéen.
Ainsi, elle était estimée à 0,14 caspar million d’habitants et par an en GrandeBretagne chez leshommes et chez les femmes entre 1971 et 1980, et à 24,3 et 7,7
caspar million d’habitants et par an respectivement chez les hommes etchez les
femmes de Sardaigne entre 1977 et 1991. L’incidence de la MK semble avoir
augmenté en Europe bien avant l’épidémie du sida, et ce sous toutes latitudes. Il
semble que les mouvements migratoires ne puissent pas, seuls, expliquer le
phénomène. [98, 99, 100]. La MK affecte plus souvent l’homme, cependant le sex
ratio varie selon les pays : voisin de 1 en Grande-Bretagne, compris entre 2 et 5 en
Italie
et
en
Sardaigne,
[98,
99, 100].
L’incidence
augmenterait
de
façon
exponentielle avec l’âge chez l’homme, et de façon linéaire chez la femme [98, 99,
100].
58
Une stadification a été récemment proposée en2008 ,cette derniére est basée
sur des critères objectifs permettant de poser l’indication ,elle comprend 4 stades :[
102]
Tableau 1 :présentant les stades de la maladie de kaposi
Stades
Lesions cutanées
Nodules ou
I-Macronodules
macules ou
les deux
II-INFILTRATIVE
plaques
Nodules
III-FLORIDE
angiomateuseset
plaques
Nodules
Disséminée
angiomateuseset
plaques
localisation
Extrémités
inférieurs
comportement
Non aggressive
evolution
lenteA
rapide B
Extrémités
Localement
lenteA
inférieurs
Aggressive
rapide B
Extrémités
Localement
lenteA
inférieurs
aggressive
rapide B
Extrémités;
tronc;la tete
complication
lymphoedème
Lymphoedeme ;
hemmoragie,douleu,
ulcération
Lymphoedeme ;
aggressive
Rapide B
hemmoragie,douleu,
ulcération
L’atteinte viscerale : stade 5.
L’évolution rapide:l’augmentation de nombre total des nodules ou des plaques
dans les trois mois suivant l’examen clinique.
59
2/la maladie de kaposi endémique :
La MK endémique en Afrique centrale et en Afrique de l’Est représentait avant
1972 (c’est-à-dire avant l’épidémie du virus de l’immunodéficience humaine [VIH])
environ 12 % des « cancers » en Ouganda. La distribution varie selon l’âge. On
observe un petit pic à 2-3 ans avec un sex-ratio = 1 ; ces formes de l’enfant, dites
lymphadénopathiques car l’atteinte cutanée est tardive, sont fatales en 1 à 3 ans
[103 ;104]. L’atteinte oculaire et périorbitaire est très évocatrice [105]. On observe
ensuite une augmentation progressive de l’incidence de la MK de 10 à 60 ans, la
majorité des cas étant diagnostiquée entre 30 et 40 ans, avec un sex-ratio de 10
hommes pour une femme. D’aspect parfois comparable à la MK classique (forme
nodulaire), la MK endémique réalise plus souvent des lésions tumorales infiltrantes
agressives localement ou disséminées(image 11), avec atteintes cutanéomuqueuses
et viscérales de très mauvais pronostic.
Image 11 :
Ulcération torpide d’un pied chez un patient souffrant de maladie de
Kaposi endémique.
.[ Encyclopédie Médico-Chirurgicale 98-655-A-10]
60
3/MK épidémique
La MK associée au sida, ou MK épidémique, survient préférentiellement chez
des hommes jeunes (sex-ratio : 8/1), et dans 95 % des cas, chez des homosexuels.
Durant la décennie 1980 aux États-Unis, le risque de développer une MK chez les
patients ayant le sida était 20 000 fois plus important que dans la population
générale,
et
300
fois
plus
important
que
dans
les
autres
populations
immunodéprimées. Ainsi, 15 % des malades du sida avaient une MK [106]. À la
même période, dans une étude européenne, 29 % des patients atteints de sida
avaient une MK au moment du diagnostic de sida, ou développaient une MK durant
la période de suivi[107].
L’incidence (25/100 000 habitants/an chez une population d’hommes mariés
et
540/100
000
habitants/an
chez
une
population
d’homosexuels)
a
considérablement diminué depuis l’apparition des trithérapies antirétrovirales [108,
109]. Une étude américaine a également montré que le risque de développer une MK
diminuait de 66 % durant les 15 mois suivant le début de la trithérapie, par rapport à
la période précédant la trithérapie [110]. Dans une étude anglaise effectuée entre
1990 et 1998, la MK représentait 16 % des maladies opportunistes rencontrées. En
comparant les périodes 1990-1995 (pré-HAART [highly active antiretroviral
therapy]) et 1996-1998 (post-HAART), on observait une diminution de 34 % de
l’incidence de la MK, de 35 % des pneumonies à Pneumocystis carinii, et de 60% des
cryptosporidioses [111]. Une méta-analyse conclut à l’absence d’association avec le
phénotype HLA DR3 et à une possible association avec les phénotypes HLA B35 et
Cw4 [112]. Le moment de la contamination par HHV8 pourrait avoir une incidence
sur la survenue de la MK. En effet, une étude américaine et une étude hollandaise
ont montré que les patients contaminés par HHV8 après leur infection par le VIH (et
donc probablement déjà immunodéprimés) avaient un risque deux fois plus
important de, développer une MK, que les patients dont la contamination par HHV8
61
était antérieure à la contamination par le VIH ; le nombre de lymphocytes T CD4+
était un facteur de risque indépendant prédictif de la MK Avant l’introduction des
trithérapies antirétrovirales, la survie était corrélée avec le taux de lymphocytes CD4
circulants
et
le
rapport
CD4/CD8,
la
présence
de
signes
généraux
et
d’infectionsopportunistes
Une étude rétrospective réalisée au du service de maladies infectieuses, CHU
Ibn Rochd, Casablanca
en
publiée 2003, incluant 50 patients présentant un
sarcome de kaposi épidémique, entre janvier 1987 et Décembre 1999, l’age moyen
est de 32,5 ans, avec prédominance masculine, l’homosexualité a été notée chez
38% des patients alors que l’hétérosexualité chez 56%, les lésions sont cutanées
dans 96%, cutanéo-muqueuses (56%), pulmonaires(14%) , gastro-intestinales(12%),
ganglionnaires(8%)[113].
a/Manifestations cutanées
Chez plus de 90 % des sujets souffrant du sarcome de Kaposi, il y a atteinte
cutanée.(image 12)
Les lésions cutanées se reconnaissent facilement, bien qu'il puisse arriver au
début que les lésions soient prises à tort pour des ecchymoses, des nævus, des
morsures d'insectes, des dermatofibromes ou même de l'acné. Habituellement, les
lésions prennent d'abord la forme de petits nodules rougeâtres ou pourpres qui
apparaissent sur le tronc, la figure, y compris la conjonctive, et les membres
inférieurs et supérieurs, y compris les pieds et les mains). À ce stade, les lésions
peuvent aussi être entourées d'un halo jaune pâle et leur taille varie de quelques
millimètres à plusieurs centimètres de diamètre. À l'occasion, des lésions multiples
confluent pour former de larges plaques ou encore une grosse lésion infiltrante
localisée , cette dernière manifestation étant toutefois moins fréquente. Les lésions
sont habituellement indolores et asymptomatiques, mais il arrive que des lésions
62
exophytiques sur les pieds saignent et rendent douloureux le port de souliers ou la
marche.
L'atteinte cutanée peut être très limitée, le malade ne présentant que quelques
lésions isolées dont le nombre et la grosseur augmentent lentement sur une période
de plusieurs mois, voire plusieurs années. Dans d'autres cas, où l'atteinte cutanée
est étendue, il y a prolifération rapide du sarcome et de nombreuses lésions
nouvelles apparaissent chaque jour.
image 12 :
Atteinte maculopapuleusedu tronc dans le cadre d’une maladie de Kaposi associée
au syndrome de l’immunodéficience.[ Encyclopédie Médico-Chirurgicale 98-655-A10]
63
b/Atteinte des ganglions lymphatiques
L'adénopathie est fréquente chez les malades atteints du sarcome de Kaposi
épidémique. On ignore toutefois la véritable incidence de l'atteinte ganglionnaire par
cette tumeur, car de nombreux phénomènes associés à l'infection à VIH causent une
adénopathie et il est rare que des biopsies de confirmation soient pratiquées. Pour
la plupart des malades, l'adénopathie est asymptomatique; une grave atteinte des
ganglions peut toutefois provoquer à l'occasion un oedème localisé marqué.
c/Atteinte des muqueuses du tube aérodigestif
Chez près de la moitié des malades souffrant du sarcome de Kaposi, il y a
atteinte du tractus digestif, qui se produit pratiquement toujours en association avec
des lésions cutanées.il y a souvent formation de lésions sur les muqueuses de la
voûte palatine ou du voile du palais. Il peut arriver également, quoique moins
fréquemment, que la langue, les amygdales et les gencives soient atteintes. Durant
les phases initiales, les lésions sont habituellement plates et asymptomatiques; elles
peuvent toutefois progresser et former des nodules symptomatiques. Il peut alors y
avoir ulcération et saignement, ce qui peut nuire à la parole, à la mastication, à la
déglutition et à l'hygiène buccale.
L'œsophage, l'estomac, le duodénum, le côlon et le rectum peuvent tous être
atteints. Le plus souvent, l'atteinte du tractus digestif est asymptomatique;
cependant, à des stades plus avancés, les lésions dans le tractus digestif supérieur
peuvent causer une dysphagie, des douleurs épigastriques, une satiété précoce, des
symptômes d'obstruction de l'orifice gastrique et, à l'occasion, de l'hématémèse ou
du méléna. Si les lésions se situent au niveau du tractus digestif inférieur, elles
peuvent alors s'accompagner de crampes abdominales, de diarrhée, de douleurs
rectales ou de rectorragie. Des examens au baryum peuvent permettre de déceler la
présence des lésions.
64
Enfin, il peut aussi y avoir atteinte de la trachée et de l'arbre bronchique. Les
lésions précoces sont habituellement asymptomatiques et sont décelées lors de la
bronchoscopie
effectuée
pour
étudier
d'autres
troubles
pulmonaires.
Exceptionnellement, certains malades souffrent d'une atteinte endobronchique plus
avancée qui peut s'accompagner de toux, de dyspnée, d'obstruction endobronchique
ou d'hémoptysie. La confirmation visuelle des lésions lors de l'endoscopie peut
suffire au diagnostic vuque les lésions sont sous-muqueuses et qu'il pourrait être
difficile de les confirmer par biopsie.
d/Atteinte viscérale
Il y a atteinte du parenchyme pulmonaire chez environ 10 % des personnes
souffrant du sarcome de Kaposi. La présence de cet état assombrit beaucoup le
pronostic, quel que soit le stade de la maladie.
Des cas d'atteinte hépatique et osseuse ont également été signalés, quoique
tous deux soient inhabituels. De même, l'atteinte symptomatique du système
nerveux central (SNC) avec lésions nombreuses est assez rare et on doit procéder à
un examen pour écarter la possibilité d'un lymphome du SNC ou d'une infection
opportuniste. Enfin, bien que l'atteinte du péricarde soit rare, elle peut provoquer un
épanchement péricardique malin et une tamponade. A l'autopsie, on constate que
presque tous les systèmes organiques sont touchés par le sarcome de Kaposi.
Cependant,l'atteinte d'organes autres que ceux précités n'occasionne habituellement
pas de symptômes durant la vie.
65
4/ MK après immunosuppression iatrogène
Les
complications
après
greffe
d’organe
sont
fréquentes
et
variées,
principalement liées à l’immunosuppression induite, devant être maintenue à vie
pour éviter le rejet du greffon. Le risque de cancer est fortement augmenté chez les
greffés,
plus
particulièrement
lymphoproliférations du
les
cancers
viro-induits
virus Epstein-Barr (EBV),
tels
que
les
les cancers associés aux
papillomavirus humains. La MK représente 11,2 % des néoplasies, et apparaît plus
vite que la plupart des autres cancers, le délai moyen entre la transplantation et
l’apparition de la MK étant de 20 mois [114]. L’extension et la gravité de la MK chez
le
transplanté
d’organe
sont
souvent
en
rapport
avec
l’intensité
de
l’immunosuppression. L’incidence de la MK après transplantation d’organe serait
multipliée par 400 à 500 par rapport à une population-contrôle de même origine
ethnique au Canada [115]. On peut noter une tendance à des prévalences plus
élevées dans des pays du pourtour du bassin méditerranéen, et la prédominance
dans certaines séries de patients originaires d’Afrique ou du pourtour du bassin
méditerranéen [116, 117]. Le pourcentage de décès varie selon les séries de 0 à 23%
dans les formes dermatologiques, et de 9 à 78% dans les formes viscérales [118,
119, 120]. Peu de séries comparent, dans un même centre, le risque de survenue
d’une MK en fonction de l’organe transplanté Farge et al [119, 116, 117] ont estimé
la prévalence de la MK à 0,45 % de 6 229 transplantés rénaux, 0,41 %n de 967
transplantés cardiaques, et 1,24 % de 727 transplantés hépatiques dans une étude
menée en Île-de-France. La variabilité géographique et selon l’organe transplanté
entraîne des augmentations hétérogènes du risque de développer une MK après
transplantation d’organe. Un patient d’origine méditerranéenne (Italie, Grèce) a un
risque 25 fois supérieur de développer une MK suite à une transplantation de foie ou
de coeur, par rapport à un patient non méditerranéen greffé, et un risque 600 fois
supérieur par rapport à un patient de la même origine non greffé [121]. Certains
66
patients perdent leur greffon rénal suite à un arrêt ou une diminution de
l’immunosuppression, indispensable pour guérir leur MK post-transplantation. Si
ces patients sont retransplantés, ils ont un risque non négligeable, mais non
quantifiable, de développer à nouveau une MK, et donc de perdre le deuxième
greffon et de retourner en dialyse [122]. Cependant, une étude rapporte le cas d’un
patient transplanté rénal pour la seconde fois et sans récidive de la MK après 3 ans
de suivi, alors qu’il avait perdu son premier greffon des suites d’une MK [123].
Il n’y a pas de forme clinique de MK particulière au transplanté d’organe.
Environ 90 % des patients ont des lésions cutanées ou cutanéomuqueuses, et 40 %
ont des lésions viscérales (environ 10 %n’ont pas de lésions cutanées).
5-Mk et autres néoplasies
La MK chez les patients infectés par le VIH multiplie par 5 le risque de
développer un lymphome, et en particulier un lymphome primitif cérébral [95]. La
MK classique serait également associée à un risque plus élevé de développer un
lymphome non hodgkinien par rapport à la population générale [101, 125]. Par
ailleurs, il existe une association privilégiée avec d’autres maladies associées à
HHV8, telles que le lymphome primitif des séreuses, la maladie de Castleman
multicentrique,
et
le
syndrome
POEMS
(polyneuropathie,
organomégalie,
endocrinopathie, protéine monoclonale, anomalies cutanées) [126, 124, 127, 128,
129].
67
DIAGNOSTIC POSITIF
68
1-Description
clinique :
type
de
description
(localisation
pénienne)
Il peut se manifester par des lésions solitaires ou multiples, balaniques ou
préputiales,il se présente comme une macule erythémato-violacé asymptomatique
avec
un aspect
ecchymotique
pouvant
devenir
nodulaire,
indurée,confluent
,accompagnée d’un œdème.(images13)
L’extension circonférentielle est responsable de douleur et paraphimosis.
la progression est variable,les macules ou les tumeurs peuvent rester unchangés des
mois voir des années ou disséminer rapidement au bout de quelques années.[130]
l’évolution rapide entraine une dégradation de la couleur ,ulcérations voir
nécrose ou saignement
le diagnostic définitif du sarcome de Kaposi repose sur l'examen histologique
des prélèvements biopsiques, malgré le fait que la maladie se reconnaisse
facilement à l'examen clinique. En général, il n'est pas difficile d'obtenir des
échantillons, puisque la plupart des malades présentent des lésions cutanées
desquelles il est facile de pratiquer une biopsie.
69
Images 13: illustrant la localisation penienne du sarcome de kaposi
70
2 /Histologie et caractéristiques immunohistochimiques
Quel que soit le stade de la maladie, la cellule fusiforme représente la cellule
kaposienne. Les caractéristiques histologiques semblent identiques, qu’il s’agisse de
la MK classique ou de la MK associée au VIH [131].
Au stade débutant, ou maculeux, on distingue de petits foyers de cellules
fusiformes, des néovaisseaux, mais surtout un infiltrat inflammatoire avec
prédominance de lymphocytes CD8+ et de macrophages producteurs d’interféron
gamma, et présence de plasmocytes périvasculaires [131, 58]. Cet infiltrat diminue
au cours de l’évolution de la MK classique ; il serait significativement moindre au
cours de la MK survenant chez des patients immunodéprimés [132, 133].
Dans la forme avancée, ou stade nodulaire, ou forme sarcomateuse de la MK
[131], on observe une prolifération de cellules fusiformes formant des faisceaux
entremêlés, autour desquels on peut observer des fentes vasculaires. Les cellules
fusiformes ont une activité mitotique variable, et présentent parfois quelques
atypies cytologiques modérées. Un infiltrat inflammatoire mononucléé, souvent riche
en plasmocytes, est présent (image 14)
L’origine
de
la
cellule
kaposienne
a
longtemps
été
débattue
entre
myofibroblastes, péricytes ou cellules musculaires lisses, cellules dendritiques,
cellules endothéliales.
L’hypothèse
de
l’origine
endothéliale
est
étayée
par
l’expression
en
histochimie ou immunohistochimie des antigènes ou lectines suivants : Ulex
Europeus I Agglutinine (dont l’expression est inconstante), EN-4, BMA 120, CD34
(image15), thrombomoduline, ELAM1, collagène IV, laminine [134, 39] ; l’expression
du facteur VIII R Ag ou facteur Willebrand est inconstamment retrouvée [134, 39,
135]. la démonstration de l’expression du récepteur au VEGF de type 3 (VEGFR3 ou
FLT4), du récepteur au vascular endothelial growth factor (VEGF) de type 2 (VEGFR2
ou KDR), et de la podoplanine par les cellules fusiformes kaposiennes a été un
71
élément important en faveur de leur origine endothéliale lymphatique [47, 136, 137,
138]. Le VEGFR3 et le VEGFR2 sont des récepteurs à activité tyrosine kinase
exprimés de façon prédominante par les cellules endothéliales, le VEGFR3 étant
détecté presque exclusivement dans les vaisseaux lymphatiques chez l’adulte. Ce
sont tous les deux des récepteurs du facteur de croissance vasculaire de type C ou
VEGF-C, et ce dernier a été mis en évidence dans les cellules endothéliales des
vaisseaux bordant les lésions kaposiennes de patients présentant une MK associée
au VIH [137]. La podoplanine est une glycoprotéine de membrane des podocytes
également exprimée par les cellules endothéliales lymphatiques. Une co-localisation
CD34/KSHV, VEGFR3/KSHV, et VEGFR3/CD31 a été observée par immunohistochimie
et immunofluorescence [80, 139, 138]. Cependant, si les cellules fusiformes
expriment des marqueurs caractéristiques des cellules endothéliales lymphatiques,
l’antigène CD31 est quant à lui un marqueur de cellules endothéliales vasculaires.
Ainsi, les cellules fusiformes ne dériveraient peut-être pas de cellules endothéliales
lymphatiques
matures,
mais
plutôt
d’un
précurseur
commun
aux
cellules
endothéliales et vasculaires.
72
Image 14 :
Coupe histologique de maladie de Kaposi dans une forme nodulaire.
Encyclopédie Médico-Chirurgicale 98-655-A-10
Image15 :
Marquage en immun histochimie de cellules fusiformes kaposiennes avec un
anticorps monoclonal anti- CD34. Encyclopédie Médico-Chirurgicale 98-655-A-10
73
DIAGNOSTIC
DIFFERENTIEL
74
Le
diagnostic peut être difficile en ces de lésions
morphologiquement
atypiques chez des individus à risque et en fonction de l’importance de l’indice de
suspicion
et du résultat
de biopsie cutanée, une ulcération
progressive du sarcome de kaposi
peut prendre l’aspect
rapidement
d’une infection
(schmidtetal 1992) .
Le diagnostic différentiel conventionnel comprend :le naveus et l’histiocytome,
mais
également
cryptococcose(bauveltet,kerdel ;1992)
histoplasmose(cole
et
al ;1992°) la leishmaniose (Romeuctal 1991) ; les lésions dues a pneumocystis(litwin
et williams 1992) et les dermatophytoses(Crosby et al) qui peuvent également
ressembler et ou compliquer un sarcome de kaposi.
Un sarcome de kaposi prenant l’aspect d’un granulome pyogénique est
devenu un tableau clinique bien établi [130].
L’angiomatose ou l’hémiangiomatose épithéloide qui présente une certaine
similarité avec le sarcome de kaposi ,a été décrite pour la première fois dans le
contexte d’une infection par VIH (Cockerell 1988)mais ceci était la conséquence
d’une infection par bartonnella spa, La maladie de griffe du chat (lymphoréticulose
bénigne d’inoculation ).Angiodermatose ou pseudo kapôsi,Angiomatose bacillaire
Angiosarcome, Malformation artério veineuse.
75
BILAN
PRETHERAPEUTIQUE
76
1 /biologie :
a- Sérologie VIH :
Doit être réalisé au moins à deux reprises
b- Sérologie HHV8 :
c- NFS :
d- IONOGRAMME COMPLET :
e-Bilan immunologique :
La MK est actuellement considérée comme une « néoplasie opportuniste »
plutôt que comme un véritable cancer. L’exérèse précoce d’une lésion n’empêche
pas l’apparition d’autres localisations. Le pronostic est corrélé à l’état immunitaire
du patient, et non au nombre de lésions [140].
Outre les modifications du taux de lymphocytes CD4 et du rapport CD4/CD8,
d’autres anomalies immunologiques ont été rapportées au cours de la MK
épidémique ,diminution de la prolifération lymphocytaire en présence de mitogènes
et alloantigènes, augmentation du taux d’immunoglobulines (Ig)A sériques, des
cellules CD38 circulantes ; diminution de l’activité natural killer (NK) circulante
[140]. Ces anomalies ne sont pas spécifiques des patients atteints de MK, mais sont
également retrouvées dans le cadre de l’infection VIH. Un profil d’activation Th1
(synthèse d’interféron gamma) a été montré pour les cellules mononuclées
circulantes en culture provenant de patients souffrant de MK épidémique, mais aussi
de MK classique [141]. Au cours de la MK classique, ni le taux des lymphocytes
CD4+, ni le rapport CD4/CD8 ne sont en règle modifiés, mais une diminution de
l’activité NK, non corrélée avec la gravité de la maladie, a été signalée [88]. Ces
77
données méritent confirmation. Une étude portant sur 41 cas de MK africaine
montre une augmentation du nombre de lymphocytes CD8+ circulants, sans
modification significative du rapport CD4/CD8 [142].
2/bilan d’extension :
a/IMAGERIE :
Ø RADIOGRAPHIE THORACIQUE :
Est demandé
recherche
de
dans le cadre du bilan
lésions
viscérales
pré thérapeutique mais aussi a la
en
ces
de
manifestations
extra
dermatologiques. Cet examen révèle la présence d’infiltrats interstitiels et
alvéolaires mixtes unilatéraux
ou bilatéraux qui s’accompagnent
parfois
d’un épanchement pleural surtout en cas de sarcome de kaposi associé au
VIH.
Ø TDM THORACO ABDOMINO PELVIENNE :
demandé
dans le cadre du bilan d’extension. La
génitales de la maladie de kaposi impose
présence de lésions
un bilan des autres localisations
(pulmonaires, digestives, ganglionnaires).
Ø AUTRES :
-
ECHOGRAPHIE TRANS THORACIQUE :
Réalisé dans le cadre du bilan pré-chimiothérapie, et dans de rares cas à la
recherche d’un épanchement péricardique malin.
- TDM CEREBRALE :
En cas de signes d’appel.
78
b/ENDOSCOPIE :
FOGD
L’endoscopie
demeure
l’examen de choix
pour confirmer
l’atteinte du
tractus digestif dans le sarcome de kaposi.
Les lésions initiales peuvent être plates, a un stade plus avancé, les lésions
symptomatiques ont habituellement
l’aspect de nodules rouges, sessiles et en
saillie ; parfois ulcérés ; En l’absence de symptômes, il est nécessaire de procéder à
une endoscopie puisque la confirmation d’une atteinte mineure du tractus digestif
ne modifiera en rien le traitement du malade ou son pronostic,
BRONCHOSCOPIE
Il y a atteinte du parenchyme pulmonaire chez environ 10% des personnes
souffrant de sacome de kaposi épidémique ; la présence de cet état assombrit le
pronostic
quelque soit le stade de la maladie ;en cas
d’anomalies sur la
radiographie thoracique ; on peut présumer d’une atteinte pulmonaire associé au
sarcome de kaposi si aucune cause infectieuse ne peut expliquer la présence des
infiltrats et que la bronchoscopie révèle une atteinte endobronchique sévère ,pour
un diagnostic
définitif, il peut s’avère nécessaire de
procéder
a une biopsie à
poumons ouverts.
79
TRAITEMENT
80
I-BUT :
o Enlever la tumeur en respectant une marge de sécurité suffisante.
o Eviter la récidive.
o Soulager les symptômes liés au sarcome de kaposi.
II-MOYENS :
A-Abstention thérapeutique :
Peut
ainsi
être
de
mise
dans
une
MK
classique
peu
évolutive
et
fonctionnellement peu gênante.
B- traitements locaux :
Le traitement local d’un nombre limité (en règle moins de 10) de lésions
fonctionnellement ou esthétiquement invalidantes peut être indiqué, pouvant faire
appel à plusieurs procédés :
1–L’exérèse chirurgicale d’une ou deux lésions bien circonscrites et de petite
taille (en règle inférieure à 1 cm) est un traitement rapide et peu coûteux, mais les
récidives sont malheureusement fréquentes.
2-La circoncision si la lésion siège au niveau du prépuce pour la localisation
pénienne.
3-Tumorectomie par la technique de mohs : pour la localisation pénienne, il
s’agit d’une intervention consistant à enlever la tumeur couche par couche jusqu'à
une zone saine ; elle se déroule en soins externes sous anesthésie locale
et
nécessite un premier temps d’ablation de la partie exophytique, un contrôle
extemporané par l’opérateur de la face profonde de chaque prélèvement est
81
nécessaire. Une application locale d’une pate de chlorure de tumeur est
volumineuse.
La cicatrisation dirigée du site opératoire permet en règle générale un résultat
cosmétique satisfaisant, cette technique est applicable pour les lésions siégeant au
niveau du gland qui reste la localisation la plus fréquente. Le risque est la sténose
méatique.
4–La cryothérapie appuyée répétée à 3 semaines d’intervalle a l’avantage de sa
simplicité et de son faible coût ; elle est réservée à des lésions peu infiltrées et de
petite taille (≤1 cm)[144].
La cryochirurgie au protoxyde d’azote donne de très bons résultats, mais elle
est réservée à des lésions de moins de 3 cm, et aux centres disposant de
l’appareillage.Des
séquelles
hypo
chromiques
et
parfois
atrophiques
sont
fréquentes.
5–La destruction au laser C02 : peut être intéressante pour des lésions
maculeuses ou papuleuses au prix de cicatrices séquellaires. Le laser à colorant
pulsé est en règle inefficace ;
6-Les injections intralésionnelles de vinblastine ou d’interféron alpha :
donnent des réponses le plus souvent partielles et de courte durée [143, 144] .
82
7-La radiothérapie :
La
radiothérapie est
présentent des lésions
une option thérapeutique pour les patients qui
uniques, localisées sur les pieds, ou
en cas de contre-
indication à la chimiothétrapie.
Une étude
réalisée chez 36 patients affectés par le
sarcome de kaposi
épidémique localisé sur les pieds et traité par la radiothérapie à la la dose de 3-5
Gy/fraction, pour une dose totale de 21 Gy a montré une réponse complète chez
80% [145].
Comparé à d'autres options thérapeutiques locales, les effets secondaires de
la radiothérapie incitent souvent les patients à arrêter le traitement.
Dans une étude incluant 576 patients présentant un sarcome de kaposi
épidémique, les auteurs 31ont observé des réactions défavorables sévères, comme
l’ulcération cutanée
et l'exfoliation exsudative, chez 5 % [146]. Dans une autre
étude rétrospective incluant 30 patients affectés par le sarcome de kaposi classique,
7 patients (23 %) ont développé un œdème, une dermatite érythémateuse exsudative
diffuse, une hypo pigmentation et une fibrose. Dans certains cas, des corrections
chirurgicales étaient nécessaires.[147]
Récemment, Caccialanza. a vérifié l'efficacité et la sécurité de la radiothérapie
dans une étude rétrospective faite sur 711 lésions de sarcome de kaposi classique et
771lésions de sarcome de kaposi épidémique. Les auteurs ont montré un taux de
réponse de 98.7 % dans le sarcome de kaposi classique après 13.5 ans de la fin de
radiothérapie [148]
83
C- traitements généraux :
1- Chimiothérapies
1-1
Monochimiothérapies « classiques » :
o Alcaloïdes extraits de la pervenche :
-
vincristine
-
vinblastine
o Anthracyclines :
-
doxorubicine
-
épirubicine
-
liposomales pegylés : caelyxR
o Épipodophyllotoxines :
-
étoposide
-
téniposide
o Autres :
•
-
Taxanes
-
Bléomycine
Le sulfate de vinblastine : (4 à 8 mg par semaine, en moyenne 0,1 mg/kg)
peut entraîner des rémissions (souvent partielles) atteignant 90 % des cas
dans certaines séries de MK classiques (non randomisées) [149], mais
seulement 26 % de réponses complètes ou partielles, de courte durée (3 mois),
dans la MK du sida [150]. La toxicité est faible, le produit étant peu
immunosuppresseur et modérément neurotoxique.
•
La vincristine : (2 mg par semaine) donne, au prix d’une neurotoxicité souvent
limitante, des réponses partielles dans 60 à 80 % des cas, mais de courte
durée (4 mois en moyenne) au cours de la MK de sida [151].
•
Le VP16 (étoposide) : à raison de 150 mg/m2 durant 3 jours toutes les 4
semaines permet d’obtenir, pour Laubenstein [152], 30% de rémissions
84
complètes dans la MK liée au sida (12/41) et 46% de rémissions partielles, de
façon transitoire (en moyenne 9 mois). L’efficacité de cette drogue (80 % de
rémission partielle ou complète) a été rapportée également avec des
posologies moins élevées au cours de la MK classique [153]. La toxicité est
essentiellement hématologique (neutropénie) et gastro-intestinale.
•
La bléomycine (15 mg en intramusculaire tous les 15 jours), pour une dose
toxique de 300 mg, dénuée en pratique de toxicité hématologique, donne des
rémissions partielles chez près de 50 % des MK liées au sida, et une
stabilisation de la maladie chez 30 % dans une série ouverte de 60 patients, la
réponse n’étant pas corrélée au statut immunitaire [154]. Des réponses, le
plus souvent partielles, ont également été obtenues dans 74 % des cas par
Caumes et al [155].
•
Les anthracyclines : seules induisent des réponses dans 48 % à 74 % des cas
[156, 157, 158], au prix d’une toxicité hématologique importante:
- Anthracyclines liposomiales pegylés :
α/ les anthracyclines liposomales pegylés en 1 ère ligne :
Les
anthracyclines
liposomales
permettent
d’obtenir
pharmacocinétique (élimination plus lente), ainsi qu’une plus forte
une
meilleure
concentration
dans les lésions par rapport aux molécules non liposomées. Deux formes sont
actuellement disponibles, la daunorubicine liposomiale (DaunoxometR) et la
doxorubicine liposomiale pégylée (DoxilRou CaelyxR) (adjonction de polyéthylène
glycol entraînant un retard de l’élimination par le système réticuloendothélial et par
conséquent une plus longue demi-vie).
La myélotoxicité persiste cependant, tandis que ce mode de vectorisation
pourrait réduire la cardiotoxicité des anthracyclines.
La daunorubicine liposomiale à la dose de 40 mg/m2 tous les 15 jours donne,
dans des essais ouverts chez les patients VIH, des taux de réponses variant de 55 %
85
à 73 % [159, 160, 161] ; si les taux de réponse sont moins bons dans les essais
contrôlés, les résultats sont comparables aux polychimiothérapies classiques
(association de type bléomycine et vincristine ou bléomycine, vincristine et
adriamycine).
Une étude rétrospective menée par Di lorenzo
sur les anthracyclines
liposomiales utilisées en première ligne ; chez les patients avec CKS qui n'avaient
pas reçu de chimiothérapie systémique et qui n'ont pas de participation viscérale.
Cette étude représente la plus importante étude
rétrospective sur les PLD en
première ligne de chimiothérapie dans CKS [162].
Les patients ont été traités par les anthracyclines liposomiales pegylés à la
dose de 20 mg/m2 toutes les 3 semaines en intra veineuse jusqu'à progression ou
toxicité irréversible, plusieurs paramètres ont été évalués(le taux de réponse, la
tolérance selon les critères NCICTC :national cancer institute common toxicity
criteria for adverse events[163], le temps de progression, la survie globale, la
réduction de complications), le taux de réponse a été évalué toutes les 3 cures,
cliniquement selon les critères établis par costa da cunha et al [164].
•
PARTIELLE : diminution d’au moins 50% du diamètre des lésions dans au
moins 8 semaines.
•
PROGRESSION : augmentation d’au moins 25% ou apparition de nouvelles
lésions
•
COMPLETE : l’absence de détection de lésions après 8 semaines
•
STABILITE : diminution d’au moins 50%ou augmentation moins de25%
diamètre de la tumeur
•
MAJEURE : la diminution de plus de 50% des lésions mesurées et l’absence de
nouvelles lésions cutanées après 8 semaines
•
MINEURE : la diminution de 25 à 50% de nombre des lésions après 8 semaines
86
entre janvier 1998 et janvier 2007,8 instituts ont traité 55 patients par
anthracyclines liposomiales pegylés.L'âge médian est de 70 ans ;30 patients
avaient des tumeurs compliquées.
Ce tableau 2: présente les réponses et les taux de survie chez des patients
(n=55) sous la doxorubicine liposomale pegylé en première ligne : [162]
Le taux de
Réponse
Réponse
Réponse
globale
cycles
cycles
cycles
Réponse complète
16( 29%)
4
10
2
Réponse majeure
23(42%)
7
13
3
Réponse mineure
6(11%)
6
0
0
Réponse stable
6(11%)
6
0
0
4(7%)
2
2
0
réponse
Reponses progressive
Le suivi median
Les survivants
Les décédés
Le sarcome de Kaposi associé
après 3
après 6
après 9
50 mois
43
12( 22%)
4 (33%)
Le sarcome de kaposi non associé
8 (67%)
Doxorubicine liposomiale pégylés
5( 29%)
IFNα-paclitaxel
5
paclitaxel
1
Vinorelbine-bleomycine
Régime en 2 ème ligne
Gemcitabine 1
4
16
1
87
} La dose cumulée médiane était de 180 mg/m2. CRs et MR ont été observés
chez 16 patients (29%) et 23 patients (42%), respectivement, en donnant un
taux de réponse global de 71%.
} Une mR a été observée chez 6 patients (11%), alors que les SD et PD ont eu
lieu chez 6 patients (11%) et 4 patients (7%) patients, respectivement.
Le délai médian de réponse était de 4 mois, et la durée médiane de
réponse était de 25 mois. 54% de réponse compléte est observée chez des
patients en stade II, alors que seulement 15% chez les patients en stade
III,et 0% chez les patients en stade 4.
En général, le traitement a été bien toléré , par ailleurs on note une
neutropénie grade 3 chez 16%, nausées et vomissement grade3 chez 5.5%,
thrombopénie grade 3 chez 3.6%.
Image16 :
Exemple d’un patient qui a eu une réponse complète après 6 cures d’ALP. [Di
Lorenzo / Critical Reviews in Oncology/Hematology 68 (2008) 242–249]
88
β-Les anthracyclines liposomiales pégylés :ALP en 2 ème ligne :
Di lorenzo et al conduisent une étude rétrospective pour évaluer l’effet des
anthracyclines pégylés
sur la réponse tumorale
ainsi que la tolérance chez des
patients qui n’ont pas répondu aux autres drogues cytotoxiques ou interféron
A notre connaissance, c’est la deuxième étude évaluant ALP chez des patients
prétraités [167] [16 3]
Ces derniers ont été administrés chez 20 patients à la dose de 20 mg/m2
toutes
les 3 semaines en IV jusqu'à progression ou l’apparition de toxicité
irréversible, la dose moyenne cumulative est de 180mg/m2 [167], Les résultats sont
représentés sous forme de tableau :
89
Tableau 3 : les réponses et les taux de survie chez des patients (n=20) sous la
doxorubicine liposomale pegylée en deuxième ligne.
Nombre des patients
Réponses après 6 cures
Réponse complète
2(10%)
Réponse majeure
14(70%)
Réponse mineure
0%
Réponse stable
2(10%)
Réponse progressive
2(10%)
Le taux de survie globale
6 mois
20 (100%)
12 mois
18 (90%)
24 mois
17 (85%)
Le taux de survie chez des patients
répondeurs de façon partielle ou complète
6mois
12 mois
24mois
16(100%)
16(100%)
16(100%)
90
Cette étude montre l’efficacité des anthracyclines liposomiales pégylées en
deuxième ligne.
•
Taxanes :
§ Paclitaxel et docetaxel : agents stabilisateurs de microtubules
-
fardet et al décrit 12 patients atteint de sarcome de kaposi classique
traités avec succès par les taxanes après échec des autres drogues de
chimiothérapie ou interféron [168],tous les patients ont présenté une
réponse partielle ;la réponse était
majeure chez des patients qui
avaient des lésions viscérales ;la toxicité était modérée, ces résultats
suggèrent que les taxanes sont actives en cas de sarcome de kaposi
classique.
-
Brambilla et al ont évalué l’efficacité et la tolérance de paclitaxel (100
mg /sem) chez 17 patients ayant un sarcome de kaposi classique
réfractaire ; la réponse a été évalué après 12 sem ; 14 patients avaient
une réponse complète ou partielle, avec une bonne tolérance, la rechute
a été notée chez 6 malades d’où l’administration d’une 2ème dose de
paclitaxel, cette étude a montré que le paclitaxel est active et toléré, et il
peut être réadministré avec une bonne réponse. [169]
-
Sur une série de 20 patients souffrant de MK associée au VIH et traités
par paclitaxel 135 mg/m2 toutes les 3 semaines, 65 % de réponses
partielles ont été obtenues, notamment chez cinq patients souffrant de
localisations pulmonaires de la maladie [170]. Ces bons résultats ont été
confirmés sur 28 patients [171].
-
Le docétaxel (associé à une trithérapie antirétrovirale) permet des taux
de réponses (essentiellement partielles) d’environ 70 % sur des lésions
de Kaposi cutanées et/ou pulmonaires à la dose de 60 mg/m2 toutes
les 3 semaines.
91
-
La toxicité de ces molécules est essentiellement cutanée (diminuée par
la prémédication par corticoïdes), médullaire et neurologique.
1-2
Polychimiothérapies
a-L’association adriamycine, vinblastine et bléomycine :
A donné au cours d’une étude ouverte chez 31 MK liées au sida, sept
rémissions complètes et 19 rémissions partielles, durant en moyenne 8 mois.
Cette association donne des taux de rémission souvent plus élevés qu’avec
une monochimiothérapie par adriamycine, mais au prix d’une myélotoxicité
importante, n’offrant pas d’amélioration en termes de survie globale par rapport aux
monochimiothérapies. Avec l’association vinblastine et bléomycine, 57 % de
rémission partielle sont obtenues au prix de moins d’hématotoxicité [173].
b-Etoposide,vinblastine,bléomycine :
Brambila a publié une étude à la phase III comparant étoposide per os et
vinblastine en intra-veineuse , cette dernière n’a pas montré de différence entres
ces drogues concernant le taux de réponse (74% pour étoposide ; contre 58% pour
vinblastine ; p=0,3), la durée de réponse, et le taux de survie.
Les effets secondaires sont limités, alors que la myélotoxicité est beaucoup
plus marquée avec le bras vinblastine [174], le même groupe a récemment publié
les résultats d’une étude prospective utilisant
vinblastine et bléomycine chez 29
patients, 21% avait une réponse complète, la réponse complète a été obtenue après
une médiane de 5 ans ; en ce qui concerne les effets secondaires : 11 cas de
neutropénie ont été observés dont 3 ayant une neutropénie grade 4.
92
En résumé Tableau 4 : les différents protocoles administrés chez des patients
présentant un sarcome de kaposi classique :
auteurs
Brambilla et al
Phases
III
nombre de
patients
65
1994[174]
Brambilla et al
2006[175]
Brambilla et al
2008[169]
II
II
29
17
protocole
Etoposide,
vinblastine
Vinblastine,
bleomycine
paclitaxel
La ligne de
efficacité
chimiothérapie
Première
ligne
Pas de différence
(taux de réponse et
survie)
Première ligne
Deuxième
ligne
21% de taux de
réponse
toxicité
Leucopénie pour
le vinblastine
Neutropénie
grade 3 chez 11
patients
Réponse complète
2 patients :
et partielle chez 14
réaction
patients
allergique
Réponse complète :
Di lorenzo et al
2008[167]
II
20
PLD
Deuxième
ligne
10%
Neutropénie
Réponse partielle :
grade 3 chez 20%
17%
Di Lorenzo et al
2008[162]
II
55
PLD
Première ligne
Réponse complète :
Neutropénie
29%
grade 3 chez 16%
Réponse partielle :
Syndrome main-
40%
pied : 20%
93
2- Traitements immunomodulateurs, antiangiogéniques :
ü L’interféron alpha :
Bien que de nombreux agents potentiellement immunomodulateurs aient été
évalués, seul l'interféron alpha a montré une activité appréciable et une toxicité
acceptable pour le traitement du sarcome de Kaposi épidémique. L'interféron alpha
recombinant et non recombinant sont tous deux actifs et ils produisent des
réponses complètes ou partielles chez près du tiers des malades traités.[158]
Au début, l'interféron est administré tous les jours par voie intramusculaire;
en l'absence de toxicité, les malades qui réagissent sont ensuite soumis à un
traitement d'entretien administré trois fois par semaine. Pour obtenir un tel niveau
de réaction, il faut utiliser des doses allant de modérées à fortes, d'au moins 20
millions d'unités. Ces doses provoquent toutefois une toxicité qui nécessite
l'interruption
du
traitement
chez
environ
30%
des
malades.
Les
effets
immunomodulateurs de l'interféron chez ces malades sont décevants et aucune
amélioration sensible du système immunitaire n'a été signalée jusqu'à maintenant.
L'interféron
a
été
évalué
et
en
association
à
la
fois
avec
une
monochimiothérapie et en association avec une polychimiothérapie. La plupart des
études font état d'une toxicité accrue mais ne rapportent aucun avantage
additionnel, que ce soit du point de vue de la réponse ou de la survie, par rapport
aux deux traitements utilisés seuls.
Certaines données portent à croire que l'interféron pourrait avoir un effet
inhibiteur direct sur la réplication du VIH, et des données obtenues in vitro laissent
croire à une inhibition synergique de la réplication virale lorsque l'interféron est
associé à une substance antivirale comme la zidovudine. Des essais cliniques se
poursuivent en vue d'évaluer l'effet antitumoral, les effets antiviraux et le caractère
tolérable de ce traitement en association.
94
} Dans d'autres études, les patients présentant une maladie de kaposi classique,
ont été traités par l'interféronα-2b (Costa da Cunha a examiné le suivi de 16
patients avec kaposi non lié au VIH, qui ont été traités avec de faible dose
d’IFN-2b combiné (5 millions d'unités, trois fois par semaine pour 6 mois). Un
patient (3%) a eu une
réponse complète et 9 (56%) des réponses
majeures.[164]
}
Dans une étude réalisée par Tur et al., 11 patients ont été traités par IFN-2b
(3 millions d'unités, cinq fois par semaine). Aucune réponse complète n’a été
observée, mais 9 des 11 patients (81%) ont présenté une réponse
partielle.[177]
ü L’interféron bêta
a montré, au cours d’un essai phase II dans la MK du sida [178, 179], une
rémission partielle ou complète chez six patients sur 39 (16 %), et une stabilisation
dans 42 % des cas ; sa toxicité est à forte dose, essentiellement cutanée (nécrose au
point d’injection).[179]
ü L’interféron gamma
N’a pas montré d’efficacité notable dans la MK liée au VIH dans trois essais
[158].
Les essais cliniques d’interleukine 2 seule ou associée à l’interféron bêta ont
été décevants [158].
ü L’injection intralésionnelle de TNFalpha
A donné des résultats intéressants, mais la drogue s’est avérée décevante par
voie systémique. La toxicité de cette cytokine en limite l’emploi. Outre leurs effets
sur la prolifération et la différenciation.
ü les rétinoïdes
Sont capables d’activité antiangiogénique sur des modèles expérimentaux in
vitro ou chez l’animal [180, 181], et d’actions immunomodulatrices [182].
95
ü L’utilisation d’interleukine 4 [183], d’anticorps anti-IL 6 [184] s’est
révélée décevante.
ü Autres :
o Thalidomide :
} c’est un immun modulateur avec activité anti – cancéreuse [185] [186]
Récemment, Ben M'barek et al. ont évalué l'activité et la toxicité de la
thalidomide chez les patients ayant un sarcome de kaposi classique.
Onze patients ont été inclus dans cette étude rétrospective. La
posologie quotidienne médiane est de 100 mg et la durée médiane du
traitement a été de 16 semaines. Trois patients (27%) ont présenté une
réponse partielle et 4 (36%) une stabilité . Trois des 11 patients (27%)
interrompu prématurément à cause de neuropathie et de vertige. [187]
} Rubagni et al. ont rapporté leur expérience dans l'utilisation de la
thalidomide dans le sarcome de kaposi classique.Deux patients avaient
une atteinte cutanée généralisée et un autre avec localisation viscérale
ils ont été traités avec thalidomide (100 mg / j) pendant 12 mois. Chez
tous les 3 patients, la réponse partielle était
évidente au bout de 4
mois, dans 2 des 3 patients, une réponse complète a été obtenue après
12 mois de traitement.[188]
} D’autres études plus impuissantes sont nécessaires pour confirmer
les résultats précédents.
96
3- Gonadotrophines chorioniques (hCG)
De bons résultats ont été publiés avec des human chorionic gonadotrophin
(hCG) intralésionnelles ou par voie systémique, des échecs sont également
rapportés, peut-être en raison de l’utilisation de préparations commerciales
différentes. En effet, certains prétendent, au vu d’arguments in vitro, que seul un
fragment catabolique (bêta-core) serait actif ; d’autres suggèrent même que la
fraction active serait une « impureté », un polypeptide de nature encore
indéterminée doué d’action antiproliférative sur différentes lignées cellulaires. Ces
données pourraient alors expliquer l’inactivité des formes hautement purifiées
d’hCG au cours de la MK [189].
4-Thérapeutique antirétrovirale dans les MK du sida
Les progrès récents du traitement antirétroviral associant les analogues
nucléosidiques, inhibiteurs de la reverse transcriptase, et des inhibiteurs de
protéases permettent d’obtenir chez certains patients une inhibition puissante de la
réplication du VIH, et une augmentation importante du nombre des lymphocytes
CD4. En effet, en l’absence de traitement antirétroviral antérieur, ces associations
entraînent une réduction moyenne de la charge virale VIH de 2 à 3 logarithmes, et
de 0,5 logarithme lorsqu’un traitement antirétroviral avait été antérieurement
administré. Cette diminution de la charge virale s’accompagne pour certains patients
d’une augmentation du taux de lymphocytes CD4+, d’une réduction d’environ 50 %
des
infections
opportunistes,
d’une
amélioration
clinique
(prise
de
poids,
augmentation de l’index de Karnofsky, diminution des diarrhées) [190].
L’intérêt de ces nouvelles associations antirétrovirales dans le traitement de la
maladie de Kaposi associée au VIH est suggéré par une diminution de l’incidence de
cette néoplasie opportuniste [108]. Nos résultats sur une étude pilote portant sur 10
patients [191], confortés par deux autres études avec des effectifs comparables,
97
[192, 193], montrent une rémission partielle ou complète de la MK chez 80 % des
patients, en parallèle avec une diminution de la charge virale HHV8 dans les lésions
cutanées. Dans notre étude, la réponse clinique semble corrélée avec l’ascension des
lymphocytes circulants CD4+ et la négativation de la virémie HHV8 dans les cellules
mononucléées circulantes.
5-Imiquimod :
} Schwartz et al. ont mené une étude prospective de phase afin de déterminer
l'efficacité
et
la
sécurité
de
l'imiquimod
5%
crème.
Imiquimod crème a été appliquée sous occlusion trois fois par semaine
pendant 24 semaines. Dix-sept patients ont été inclus. Huit (47%) ont
présenté une réponse clinique objective (2 CRs et 6 PR). La progression
tumorale a été notée chez 6 patients (35%). [194]
} Les effets secondaires les plus fréquents étaient des démangeaisons et de
l'érythème, observés chez 9 patients (53%).[195]
}
Ces résultats préliminaires doivent être confirmés par d’autres études.
6- Drogues anti-HHV8
L’action antivirale de diverses drogues antiherpétiques sur la MK, telles que
cidofovir, foscavir, ganciclovir a été montrée in vitro, et in vivo dans quelques cas
[196, 197].
7-Thérapie ciblée :
Les inhibiteurs de mTOR : Rapamycine
La rapamycine :sirolimus correspond à un macrolide proche de la ciclosporine
qui possède une activité immunosuppressive et anti-proliférative,ayant comme cible
la voie de signalisation PI3K/AKT dont le mTOR constitue est un élément clé.
Effets secondaires :anémie, nausées, rash,anorexie,oedeme, asthenie.
98
III-INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES :
1-Maladie de Kaposi non associée au VIH : classique
Vue que les patients sont le plus souvent âgés, nous avons besoin d’un
traitement convenable qui agit rapidement, moins d’effets secondaires ,on ne
possède pas de traitement standard ; le traitement est discuté cas par cas.
En général :
a/le traitement est local :
Basé sur la chirurgie ou la radiothérapie si la lésion est limitée de petite taille.
La radiothérapie : exemple d’un patient présentant un sarcome de kaposi
classique traité par radiothérapie(image17-18-19)
Image17:
Avant la radiothérapie
JEADV2006,20, 318–320 © 2006 European Academy of Dermatology and
Venereology: multiple macules violacées au niveau du gland,avec des lésions
nodulaires au niveau du sillon coronal .[198]
99
Image 18 :
Après une semaine. JEADV2006,20, 318–320 © 2006 European Academy of
Dermatology and Venereology.
Image19 :
Résultat après fin de la radiothérapie [J EADV2006,20, 318–320 © 2006 European
Academy of Dermatology and Venereology]
100
Un traitement systémique ne sera décidé qu’en cas de lésions étendues,
d’évolutivité rapide, d’œdèmes douloureux segmentaires ou d’atteinte viscérale
symptomatique (rare).
b-la
chimiothérapie
systémique :(voir
chapitre
les
moyens
de
la
chimiothérapie :tableau 4)
1/ Etoposide,vinblastine,bléomycine
2/ Interféron
3/ Taxanes :
4/ Les anthracyclines liposomiales pegylés :
5/ Thalidomide
c-Les indications en fonction du stade :
Stade I et II (évolution lente) : excision chirurgicale ; radiothérapie ; injection
intralésionnelle de vincristine.
Stade II ou rapide évolution ou complications ou stades III et IѴ :
chimiothérapie systémiques.
En
cas
de
progression
sous
chimiothérapie
et
immunothérapie :
le
sirolimus[199]
2-Maladie de Kaposi liée au sida
Le traitement repose en premier lieu sur la mise en route d’une thérapeutique
antirétrovirale efficace (association de deux inhibiteurs nucléosidiques de la reverse
transcriptase (INRT) et d’un inhibiteur de protéase (IP), ou de deux INRT et d’un
inhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase (INNRT), ou bien de trois
(INRT). En attendant l’effet de ce traitement (qui peut prendre en moyenne 4 mois),
un traitement local tel que décrit précédemment peut être proposé sur des lésions
101
esthétiquement ou fonctionnellement gênantes. Une MK rapidement évolutive peut
justifier
l’introduction,
parallèlement
à
une
trithérapie
antirétrovirale,
d’un
traitement spécifique basé sur :
a/ traitement local :
1/Radiothérapie et traitement intralésionnel :
•
Cas dans lesquels la radiothérapie locale est indiquée pour le traitement du
sarcome de Kaposi associé au VIH :
- Élimination de lésions dans la figure, sur les mains et les membres
supérieurs, à des fins esthétiques.
- Adénopathie obstructive causant un œdème local.
- Œdème périorbitaire.
- Lésions sur la plante des pieds.
- Lésions ano-rectales ou génitales.
- Lésions buccales, seulement si elles sont avancées et symptomatiques.
•
technique :
- lésions superficielles : un seul faisceau de pénétration relativement limité
(environ 100 kV) fonctionne bien. Une proportion relativement faible
d'énergie par faisceau d'électrons (par exemple, 6 MeV) peut souvent être
utilisée avec blindage comme une alternative.
- Pour les lésions grandes : des faisceaux d'électrons sont utilisés le plus
souvent, en raison de la faible pénétration des kilovoltage, des faisceaux de
rayons Xsont aussi utilisés.
-
Pour les patients avec des tumeurs plus répandues au niveau des jambes
associées à un oedeme : des faisceaux de rayons parallèlement opposés
sont souvent utilisés pour fournir l'irradiation homogène de l'ensemble de
la zone.
102
• fractionnement des doses :
- Plusieurs régimes de fractionnement de doses se sont avérés efficaces dans la
maladie de kaposi associé au VIH. Comme cette tumeur est radiosensibles,
presque toute dose de radiothérapie peut donner une réponse. l'irradiation in
vitro de cultures de cellules
de sarcome de kaposi incite les cellules à
produire de l'interleukine-6 (IL-6) et oncostatin M (OSM), qui, à leur tour, rend
les cellules plus sensibles à la radiothérapie.
o Pour la plupart des lésions cutanées, un traitement unique de 800 cGy
produira une réponse à court terme. Pour les lésions sur les zones
sensibles (par exemple, du pénis, des mains, des conjonctives), les
radiothérapeutes atténuent le
traitement à une dose totale de 2,000
cGy administré en 300 cGy, (en acceptant une diminution de 50% en
taux de CR).
- les données obtenues prospectivement montrent clairement une relation
dose-réponse dans la maladie de kaposi associée au VIH. Une dose de 4,000
cGy livré en 20 fractions dans plus de 4 semaines a été significativement plus
efficace que le 2,000 cGy en 10 fractions ou 800 cGy en 1 fraction, l’efficacité
est mesurée par un taux de réponse plus élevé, une durée de contrôle de la
tumeur longue, et l'absence d'hyperpigmentation résiduelle.
- Pour les patients avec une survie prévue de <3 mois, la durée de réponse est
moins importante, une seule fraction de 800 cGy apporte les mêmes
avantages que les régimes les plus intenses. En revanche, les petites lésions
chez les patients qui sont censés survivre pendant au moins 1 an doivent être
traitées avec la radiothérapie fractionnée, comme 3000 cGy en 10 fractions de
plus de 2 semaines.
- Dans le cas d'une atteinte cutanée limitée ou de petites lésions, on peut avoir
recours à la cryothérapie à l'azote liquide ou à un traitement intralésionnel à la
103
vinblastine. Dans le cas des lésions orales, la vinblastine peut donner de bons
résultats sans les inconvénients de la radiation.[200]
b-traitement général :
1-interferon
Les
réponses ont été observées chez environ 30% des patients traités par
interféron donné soit quotidiennement ou 3 fois par semaine. La durée de réponse
complète dans les essais de monothérapie par l'IFN-α varie de 12 à 24 mois.
La durée optimale du traitement de l'IFN-α est inconnue, mais de nombreux
patients ont présenté une rechute quelques mois après l'arrêt du traitement.
La
Réinduction de l’IFN-α après rechute donne des réponses de courte durée. Il est
donc généralement recommandé que le traitement par IFN-α
doit être poursuivi
jusqu’à progression ou intolérance.
IFN-α est généralement administré en 3 ou 5 millions d'unités SC 3 fois par
semaine avec un traitement antirétroviral.
Les Principales toxicités limitant l’administration de l'IFN-α sont la fièvre, des
frissons,
et d'autres symptômes pseudo-grippaux. Elles sont liées à la dose et
souvent observées à l'initiation du traitement, mais régressent au cours du
traitement,
Neutropénie,
élévation
des
transaminases,
dépression,
neuropathie
périphérique, peuvent être observés. [200]
2-Chimiothérapie :
La chimiothérapie systémique est généralement justifiée pour des lésions
rapidement progressives, ou maladie symptomatique.
104
α-monochimiothérapie :
-
La vinblastine.
-
La bléomycine.
-
Les taxanes :
ü Paclitaxel a donné des réponses chez des patients qui n’ont jamais
reçu de chimiothérapie, ainsi que chez des patients ayant des
tumeurs réfractaires, y compris ceux réfractaires aux anthracyclines
liposomales. La posologie est généralement de 100-135 mg/m2en
IV tous les 3semaines. Cet agent est largement considéré comme le
premier à utilisé en chimiothérapie de deuxième ligne pour KS.
La toxicité principale est la neutropénie. Les autres toxicités sont
l'anémie, stomatite, alopécie et fatigue, neuropathie .
-
Les anthracyclines liposomales pegylés :
ü reste la meilleure option pour le traitement des patients ayant des
lésions disséminées. [201] [202], ils sont aussi efficaces à induire la
régression des tumeurs dans la maladie de kaposi associé au VIH.
ü Les essais cliniques ont montré que Les anthracyclines liposomales
pegylés peuvent atteindre un taux de réponse égal ou supérieur à
celui obtenu avec la combinaison ABV. À ce titre, ils sont devenus la
chimiothérapie de première ligne pour le la maladie de kaposi
associé au VIH.
ü la neutropénie reste la principale toxicité, pouvant nécessite
l'utilisation
filgrastim
du
granulocyte
[NeupogenR],
colony-stimulating
après
plusieurs
cycles
factor
de
(G-CSF,
traitement.
D'autres effets secondaires notamment les nausées, la fatigue,
l'anémie et la thrombocytopénie, syndrome main-pied peuvent être
observés.[200]
105
β-Chimiothérapie en association :
-
Doxorubicine, vincristine et bléomycine.(ABV)
-
Alternance vincristine-vinblastine.
-
Bléomycine avec un alcaloïde extrait de la pervenche.
-
Interféron et zidovudine (AZT).
-
Chimiothérapie et AZT.
-
L'étoposide,
de
même
que
les
anthracyclines
(doxorubicine
et
épirubicine), s'avèrent eux aussi efficaces pour le traitement du sarcome
de Kaposi.
La
chimiothérapie
en
association,
se
compose
de
faibles doses de
doxorubicine (10 ou 20 mg/m2), de bléomycine (10 mg/m2) et de vincristine
(2
mg/m2) administrés par voie intraveineuse toutes les deux semaines. La maladie
répond à ce traitement dans environ deux tiers des cas. Enfin, comme les infections
opportunistes peuvent être légèrement plus fréquentes chez les malades recevant la
dose la plus élevée de doxorubicine, il est recommandé de commencer par une dose
de 10 mg/m2 .
Ces régimes ont des taux de réponse tumorale de plus de 70% -90%, avec des
soins palliatifs, y compris la diminution de l'œdème, la douleur, et chez les patients
atteints de bronchopneumopathie, on note une amélioration
des lésions
respiratoires obstructives.
106
tableau 5
Les Protocoles de chimiothérapie chez les patients présentant un sarcome de kaposi épidémique
[200]
Taux de
Protocole
doses
réponsesa %
vincristine
2mg/sem
20-60
vinblastine
0.05-0.1 mg/Kg/sem IV
25 -30
doxorubicine
20 mg/m² IV /sem
50 -60
étoposide
150 mg/m² IV j1-j3 toute 3-4 sem
75
vinorelbine
30 mg/m² IV toute les 15 jours
47
Daunorubicine liposomale
40 mg/m² IV toute 2 -4 sem
25 -70
Doxorubicine liposomale
20 mg/m² IV toute 2 -4 sem
58- 63
paclitaxel
100 -135 mg/m² IV en 3 h toute les 2 à
60 -72
4 sem
irinotecan
150 mg/m² IV j1 j10
75
Vincristine+vinblastine
Vincristine 2 mg IV en alternance avec
45
vinblastine toute les sem
vincristine+bleomycine
Vincristine 2 mg IV + bleomycine 10
23- 70
mg/m² IV toute les 2 sem
doxorubicine+bleomycine+vin
Doxorubicine 10mg /m² IV +
cristine
bleomycine 10mg /m² IV + vincristine
87
1-2 mg IV toute les 2 sem
a
: réponses partielles et complètes
107
3-rétinoides :
le gel d’ Alitretinoine à 0,1% (9-cis-rétinoïque acide [Panretin] a reçu
l'approbation de la US Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement
topique de KS cutanée localisée. Ce composé inhibe la croissance de KS et induit
l'apoptose de cellules KS en se liant aux récepteurs de l'acide rétinoïque sur la
surface de la cellule. [200]
La Phase II des essais cliniques comparant l'application de gel d’Alitretinoine
3-4 fois par jour, vs placebo a démontré un taux de 35% de réponses complètes et
partielles chez les patients traités par de gel d’Alitretinoine comparativement à un
taux de 18% dans l’autre bras.
Le délai médian de réponse à l’alitretinoin est de 29-34 jours, avec une durée
médiane de réponse de 12-16 semaines.
Les réactions cutanées indésirables à l’alitretinoin sont l'érythème, l'irritation
de la peau, fissuration, l'écaillage, le pelage et la desquamation.
La gravité de ces réactions peut être atténuée par des doses réduites,
application topique ou l'utilisation de la vitamine E.
Alitretinoin devrait être réservée aux patients qui ne nécessitent pas de
traitement systémique pour atteinte viscérale.
L’acide 9-cis-rétinoïque par voie Oral a été étudié chez des patients atteints
de SK associé au SIDA avec un taux de réponse de 37%.
Bexarotène (Targretin) : un retinoid X receptor (RXR) administré par voie orale
représente un agoniste sélectif,qui a été étudié chez des patients atteints de SK
associé au SIDA, avec un taux de réponse globale de 33% dans une étude.
4- médicaments à l'étude :
Incluent Col-3 et d'autres anti-angiogéniques.
Des études de composés qui peuvent affecter l'expression des gènes HHV-8
(par exemple, l'acide valproïque), ou les voies de transduction du signal dans les
108
cellules infectées par le KS (par exemple, l'imatinib [GlivecR]) sont également en
cours de développement ou au début de l'essai clinique chez des patients atteints
de sarcome de kaposi.
Le cidofovir (Vistide) ne semble pas être cliniquement actif.[200]
c- Résumé
Il est en outre impossible de formuler des recommandations générales qui
puissent s'appliquer à l'ensemble des malades et les décisions en matière de
traitement doivent toujours être prises sur une base individuelle, en évaluant avec
soin toutes les variables qui jouent un rôle important dans la progression de cette
maladie. Il est absolument essentiel que les risques et la toxicité du traitement des
personnes atteintes du sarcome de Kaposi ne soient pas plus importants que les
avantages escomptés. Le médecin traitant devrait discuter des objectifs du
traitement avec le patient. Ces objectifs devraient être réalistes et acceptables pour
le médecin et pour le patient. Les recommandations élaborés par Pr Frances A, et
énoncées au tableau suivant ne doivent être considérées que comme des lignes
directrices générales.
109
Tableau 6 : Lignes directrices pour le traitement du sarcome de Kaposi associé au
VIH :
Étendue de la maladie
Traitement
Observation ou traitement
Sarcome minimal, aucun symptôme
antiviral
Sarcome minimal avec symptômes généraux,
antécédents d'infection opportuniste mineure ou
Traitement antiviral
majeure ou nombre de cellules CD4 peu élevé
Lésions cutanéo-muqueuses intermédiaires
Interféron seul ou en association
avec un traitement antiviral
Lésions cutanéo-muqueuses étendues ou à
Monochimiothérapie ou
prolifération rapide
Polychimiothérapie
Atteinte viscérale
Polychimiothérapie
Lésions symptomatiques localisées (douleur,
Radiothérapie Traitement
saignement, œdème, esthétique)
Intralésionnel Cryothérapie
3-Maladie de Kaposi chez les transplantés d’organe :
La
conduite
thérapeutique
vis-à-vis
de
la
maladie
de
Kaposi après
transplantation d’organe varie selon les équipes, l’organe transplanté, l’étendue et
l’évolutivité de la maladie, et l’existence d’éventuelles infections opportunistes, car
leur traitement spécifique permet parfois la régression des lésions kaposiennes.
Une forme localisée peu évolutive peut être surveillée cliniquement ou
bénéficier de traitements locaux (en évitant la radiothérapie sur ce terrain à risque
de carcinomes cutanés) [204].
En cas d’atteinte viscérale ou de maladie rapidement évolutive, la première
étape du traitement est la levée très progressive de l’immunosuppression, qui peut
se faire, en cas de transplantation rénale, au prix de la perte du greffon [117]. Une
110
nouvelle transplantation expose au risque de récidive de la MK [122]. Dans les
formes sévères et notamment viscérales symptomatiques, une chimiothérapie selon
les modalités précédemment évoquées se discute.
L’interféron alpha est contre-indiqué, car expose au risque de rejet du greffon
[205, 206].
La prise en charge de ces tumeurs chez les transplantés est délicate dans la
mesure où un traitement immunosuppresseur doit être poursuivi pour empêcher la
survenue d’un rejet.
Une équipe italienne a eu l’idée de remplacer, chez ces malades, le traitement
anti-rejet
habituellement prescrit par un autre immunosuppresseur, le sirolimus.
Celui-ci, en plus de son action anti-rejet possède en effet des propriétés antitumorales (anti MTOR)
Chez
quatorze
patients
présentant
un
sarcome
de
Kaposi
après
transplantation rénale la ciclospoine a été remplacée par le sirolimus. Sous ce
traitement, qui a permis d’éviter tout rejet, le sarcome a disparu complètement en 3
mois, la guérison étant confirmée par une biopsie dans tous les cas.
Le sirolimus devrait donc bouleverser le traitement du sarcome de Kaposi
chez les greffés.
Des essais sont actuellement en cours pour déterminer si un traitement antirejet initial par sirolimus (à la place de la ciclosporine) permettrait d’éviter
l’apparition de cancers chez les transplantés.
Une etude réalisée par Giovanni stallone[207] a montré que le sirolimus inhibe
la progression de la maladie de kaposi cutanée chez les patients ayant une
transplantation rénale, cela est du à son effet immuno-suppresseur.
111
PRONOSTIC
112
1-Le pronostic de la MK chez le transplanté :
Le pronostic de la MK chez le transplanté dépendant pour certaines séries de
la présence d’une atteinte viscérale, un bilan exhaustif à la recherche de celle-ci,
d’une prolifération associée, notamment lymphome non hodgkinien (6 % dans
certaines séries), d’une autre infection opportuniste, est préconisé
Or, le pronostic de la MK chez les patients transplantés d’organe semble plus
dépendre de l’évolutivité de la MK, de l’existence d’un rejet chronique, de la
possibilité ou non de baisser l’immunosuppression, que de l’extension de la MK.
Dans la série de Cincinnatti, les patients avec atteinte viscérale décelable avaient un
taux plus élevé de mortalité (57 %) que les patients sans atteinte viscérale (23 %)
[117].
2-le pronostic chez les patients VIH+ :
Tableau 7 :
classification TIS : 1997 [200]
KSa
Bon pronostic (0) : -
Mauvais pronostic (1) :
- Tous les critères suivants
- Un des critères suivants
- Limité à la peau et/ou -Œdème ou ulcération associé(e)
Tumeur (T)
ganglions,
et/ou
atteinte à
bucco-dentaire minimeb
la
tumeur,
dentaire
atteinte
extensive,
atteinte
gastro-intestinale,
viscérale
buccoatteinte
autre
que
ganglionnaire
Système immunitaire (I)
CD4 ≥150/μL
CD4 < 150/μL
Pas d’antécédent d’infection Antécédent
opportuniste
Maladie systémique (S)
-
Pas
d’infection
de opportuniste,
et/ou
de
symptômes de type Bc
symptôme de type B Indice de
- Indice de Karnofsky ≥70
Karnofsky
<70
-
Autre
événement lié au sida tel que
atteinte neurologique, lymphome
113
a-Patients sont affectées d'une maladie TxIxSx, où X correspond à la
désignation de risque (0 ou 1) pour chaque catégorie de risque
b- maladies bucco-dentaires minimales ne sont pas nodulaires, limitées à la
bouche
c-symptômes B : fièvre inexpliquée, perte de poids involontaire ≥10% ;
diarrhée persistante pendant plus de deux semaines, sueurs nocturnes
Bien qu'une corrélation ait été établie entre le stade de la maladie et la survie,
la réponse au traitement ne dépend pas du stade de la tumeur. En fait, le
statut immunitaire, qui est défini déterminé par le nombre de cellules CD4, et
la présence de symptômes cliniques sont deux facteurs beaucoup plus
déterminants, à la fois de la survie et de la réponse à l'interféron et à la
chimiothérapie.
ü Variables dont il faut tenir compte au moment de décider du traitement à
administrer aux malades souffrant du sarcome deKaposi associé au VIH :
• Étendue (stade) du sarcome de Kaposi.
• Vitesse de progression des lésions.
• Symptômes reliés aux lésions.
• Présence d'une infection opportuniste.
• État du malade (selon l'indice de Karnofsky).
• Statut immunologique.
• État hématologique.
De tous les malades atteints du sarcome de Kaposi épidémique, ce sont ceux
qui présentent des tumeurs de faible étendue et à évolution lente qui ont les
meilleurs pronostics.
Alors que le pronostic des patients atteint du sarcome de kaposi classique est
beaucoup meilleur.
114
PREVENTION
115
Deux populations à haut risque de développer un sarcome de kaposi peuvent
être identifiées ; ce sont les patients HIV+, HHV8+ et les patients candidats à une
transplantation d’organe.
Ces deux populations doivent bénéficier d’un traitement antiviral (anti HIV, et
antiHHV8) permettant de diminuer l’immunosuppression et ainsi il prévient contre le
sarcome de kaposi.
Le HHV8 est résistant à l’aciclovir et penciclovir mais sensible à la ganciclovir,
le foscarnet et cidofovir [208], ce dernier inhibe potentiellement la synthèse de
l’ADN viral, alors que l’adefovir bloque moins la réplication de l’ADN virale que le
foscarnet. [209]
une étude clinique sur des patients atteint de sarcome de kaposi, recevant la
ganciclovir(20 patients) ,le foscarnet(46 patients) pendant 14 jours a montré que le
temps de progression est de 211 jours dans le bras de foscarnet alors qu’il est de
22 jours chez les patients recevant la ganciclovir.[210]
une étude randomisée menée par Martin en mai 1999,concernant des patients
VIH+ a montré que la ganciclovir orale diminue de 75% le risque de sarcome de
kaposi alors que la voie intra veineuse réduit de 93%.[211]
En ce qui concerne l’interféron, il n’a pas de place en prévention. [212]
Tous ces médicaments étudiés ont des effets secondaires
utilisation au long cours
rendant leur
impossible, d’où l’intérêt d’améliorer la recherche
scientifique a fin de trouver des médicaments efficaces, comportant moins d’effets
secondaires, et permettant une prévention de longue durée chez les patients à haut
risque.
116
OBSERVATION
117
il s’agit de Mr M.B. âgé de 73 ans, marié et père de 4 enfants, fellah de
profession, originaire et habitant
Taounat, bas niveau socioéconomique consulte
pour l’apparition d’une tumeur du gland depuis 9 mois, selon le patient il s’agissait
d’une macule qui a progressé vers une papule et enfin vers une tumeur.
L’interrogatoire ne retrouve aucun antécédent particulier ni aucun rapport
homosexuel. L’examen physique retrouve
un patient en assez bon état
général,normotendu (TA=13/08) apyrétique, conjonctives normocolorées.
l’examen uro-génital trouve une tumeur exophytique légèrement macérée du
gland entourée de petites macules violacées, (figure 20) le scrotum est bien plissé
,les deux testicules sont en place et sans anomalies, au toucher rectal la prostate est
de consistance ferme
faisant à peu prés30 grammes ,
le reste de l’examen
somatique était sans particularité ne retrouvant aucune lésion dermatologique
suspecte et aucune adénopathie inguinale.
Notre patient a bénéficié d’un bilan biologique comportant : numération
formule sanguine, ionogramme sanguin et bilan hépatique était sans particularité.
La
sérologie
VIH
faite
à
deux
reprises
était
négative.
sérologie
HHV8
malheureusement n’a pas été faite.
Une biopsie exérèse a été pratiquée avec électrocoagulation des petites
macules. L’étude histologique de la pièce de tumorectomie concluait à un sarcome
de Kaposi (figure21). Un bilan d’extension comportant une tomodensitométrie
abdominale et thoracique était sans anomalie. Le patient a bénéficié d’une
radiothérapie de huit Gray en une seule séance exclusive sur le gland avec une
bonne évolution et un recul de 3 ans. (Figure 22).
118
Figure 20: image présentant un sarcome de kaposi de la verge
Figure 21:évolution après tumorectomie+radiothérapie
Figure 22 : aspect histologique de la tumeur
119
DISCUSSION
120
Le sarcome de Kaposi isolé du pénis a été identifié certes rarement avant
l’épidémie de l’infection par le VIH (Deshner et smith 1970) et des cas sont toujours
occasionnellement observés chez des patients séronégatifs (Maiche et al, 1986,
Marquart et al 1993, Grunwald et al 1994, koyuncuogluetal, 1996 ; Berkmen et
Celebioglu 1997, kavaketal, 2001) Néanmoins, avec l’apparition du syndrome
d’immunodéficience acquise (SIDA), l’incidence de ce sarcome s’est vue multipliée
par 7000. Les premières références dans la littérature concernant la localisation
pénienne du sarcome de Kaposi remontent à 1975 ainsi Linker et al. présentent
quatre cas de localisation pénienne (gland) et 13 cas avec un développement
secondaire au niveau des organes génitaux externes [130].
En fait, l’épidémie du SIDA est à l’origine d’augmentation de l’incidence de
localisations génitales et spécialement dans les pays africains. Ce constat a été
confirmé par l’étude menée par Katongole-Mpidde et al. Ce travail mené de 1973 à
1989 en Ouganda a permis de collecter 29 cas de
localisations génitales du
sarcome de KAPOSI, 25 de ces cas ont été diagnostiqués entre 1986 et 1989 et
70,4% étaient séropositifs . En effet, plus de 3% des sujets HIV positifs développant
un sarcome de Kaposi le font au niveau des organes génitaux externes et 20% de
ces sujets le développent en concomitance avec des lésions systémiques. D’autre
part, la localisation exclusive des organes génitaux externes chez des sujets
séronégatifs est une forme clinique extrêmement rare. Pour le confirmer, Micali et
al. ont présenté leur travail en 2003 qui avait collecté 12 cas de localisation
exclusivement pénienne chez des sujets séronégatifs dans la littérature médicale .Ils
ont noté que
la localisation pénienne chez les sujets séronégatifs intéresse les
patients âgés, contrairement aux sujets séropositifs qui sont pour la plupart jeunes .
Dans l’infection par le VIH ; le pénis comme la bouche est un site
fréquemment atteint (20%) par la maladie de kaposi ; soit de façon multifocale
disséminée, soit sous forme de lésion isolée (Lowe et al 1998).
121
Le sarcome de kaposi associé au VIH peut se manifester sous forme d’un
patch ou plaque rouge mate située sur le gland, ou le sac préputial ; sillon balanopréputial ; ou également sur le corps de la verge ; le méat ; et aussi le scrotum et la
peau péri-anale sous les aspects les plus classiques, c à d des macules ou plaques
pourpres légèrement squameuses, des nodules ou des lésions ulcérés (conger et
sporer 1 1998 ; schwartz et al 1991 ; yuhanetal 1998).
Un aspect turgescent et hypervascularisé a été décrit (Bayne et Wise 1998)
dans le cas d’un lymphoedeme pénien (Schwartz et al 2000) ou d’un phimosis aigu ;
associé à une atteinte laryngée nécessitant une circoncision et une trachéotomie
urgente : Moriss-Jones et al 2000) ; une fistule recto-urétrale due au sarcome de
kaposi a été observée (Teichman et al 1991), une morphologie atypique pourrait
signifier une pathologie mixte (Bunker et Staughton 2002)
Le sarcome de kaposi lié au sida est multi centrique ; et apparait souvent sur
le visage, la muqueuse buccale ; le palais, les organes génitaux externes.
La prévalence du sarcome de kaposi chez 1000 premiers homosexuels
masculins atteints du sida et déclarés au CDC américain a été 45%, alors qu’elle
était réduite de 23 ,5% dans le 14ème groupe.
La prévalence chez les utilisateurs des drogues intra –veineuse est restée
approximativement égale à 5% et à 1% chez les hémophiles. (Schwartz et al 1991,
Fine 1992, Toppero et al 1993)
Le sarcome de kaposi classique a été décrit pour la première fois en 1872 par
Moritz kaposi ; il survient chez des personnes âgées au pourtour méditerranéen : ce
sont des hommes d’Europe centrale ; Italiens ou des juifs âgés, il est isolé situé aux
extrémités, et peut toucher la verge. Les sexes ratios pour le sarcome de kaposi
classique semblent avoir changé au cours du 20éme siècle d’environ 10 hommes
pour une femme à 2 hommes pour une femme.
122
Un sarcome de kaposi endémique familial est survenu chez les noirs africains
dans une forme marquée et agressive, il a été noté une forme grecque de sarcome
de kaposi avec une concentration des cas dans la région du Péloponnèse
(Rappersberg et al 1989)
Un 4ème groupe se développe chez les patients qui ont un déficit immunitaire
iatrogène (Roszkiewiez et al 1998)
Le sarcome de kaposi a été observé pour la première fois chez un patient
après une transplantation rénale en 1968, puis au décours de
nombreuses
transplantations de ce type, et après avoir constaté de façon évidente un sur risque
de lymphomes chez ses patients. L’incidence du sarcome de kaposi
patients
immunodéprimés
après
précédemment le SK chez les enfants
une
transplantation
est
chez les
d’environ
4% ;
était pratiquement inconnu mais chez les
enfants atteints de sida(non hémophiles),la prévalence du SK a été rapporté à
environ 4%.les déficits immunitaires congénitaux non liés au sida, ne prédisposent
pas au SK comme c’est le cas des lymphomes.
L’incidence du SK chez des patients atteints de VIH après une transfusion est
d’environ 3%.
Le pseudo sarcome de kaposi est une complication de malformations
vasculaires chroniques
comme celles
qui interviennent
dans le syndrome de
klippel- trenaunay(Naevius variqueux ostéo hypertrophique de type stewart blufarb)
ou dans l’insuffisance chronique et la dermatite de stase (de type mali),il est
généralement observé sur la jambe, mais peut toucher le pénis(Kapdagli et al 1998)
certaines études épidémiologiques ont suggéré que le sarcome de kaposi pouvait
être acquis au cours de certaines pratiques sexuelles(fellation passive ;douches intra
anales fréquentes) et que la sensibilité était déterminée par la génétique
immunologique et fortement associé a l’haplotype HLA-DR1 et DQW1(geodert
1990)[130].
123
Le cas d’un homosexuel masculin porteur de sarcome de kaposi chronique
(10ans) disséminé de forme non classique, ayant présenté de multiples infections
antérieurs mais pas d’infection à VIH ; a été rapporté ; la seule preuve de déficit
immunitaire était une légère altération de la phagocytose
gonocytaire et une
anergie cutanée (archerctal ,1990)
deux observations comme les précédentes ont accrédité l’idée selon la
laquelle le sarcome de kaposi était lié à un agent infectieux dont le schéma de
transmission superposait à celui de VIH, un virus rarement présent dans le sang
infecté pourrait être responsable du sarcome de kaposi en présence d’un déficit
immunitaire, chez des patients consommant des drogues intra veineuses, ou ayant
eu des transfusions (insuffisant rénal recevant fréquemment des transfusions
multiples) ou encore comme le VIH ,un virus à transmission par voie sexuelle, le
CMV et HPV ont été ainsi initialement incriminés ,
la similarité du sarcome de
kaposi avec l’hemangiomatose aviaire(lié à un rétro virus aviaire) a été observé. Il
existe habituellement des preuves certaines attestant que le sarcome de kaposi est
du à l’HHV8(antman et chang 2000)
Une autre étude menée par Morelli et al. a rapporté l’association de l’infection
par l’Herpès Virus et du Sarcome de Kaposi chez un patient HIV négatif, il s’agit de
la première publication faisant le lien entre ces deux pathologies.
Les manifestations dermatologiques les plus fréquentes du sarcome de Kaposi
sont présentées par des macules, des papules, et des nodules, bien qu’il ait été
rapporté dans la littérature des cas qui ont rapidement progressé vers des ulcères
péniens.
Les caractéristiques histologiques du sarcome de kaposi sont bien connues
(Smith et al 1991) et se caractérisent par la présence de structures vasculaires
dilatées de formes irrégulières à type de fentes au sein d’une lésion nodulaire.
124
Le
diagnostic
notamment
différentiel peut
immunohistochimiques
être
qui
affiné
par
permettent
différentes techniques
d’identifier
les
cellules
endothéliales (l’antigénes du facteur 8 et la lectine) à l’ origine du sarcome de
kaposi ,et de mettre en évidence le virus HHV8 au niveau de cellules endothéliales.
Des pathologies associées ont été décrites (bunker et Stoughton 2002), par
exemple, il a été rapporté le cas d’un homme séropositif pour le VIH avec des
lésions péniennes HHV8, et atteint d’une dysplasie épithéliale bowenoide surajoutée
sur lequel HPV 16 était également présent.
L’absence d’ADN viral dans la peau non atteinte chez ce patient suggère
plus qu’une simple
coïnfection fortuite et laisse supposer que les deux virus
pourraient agir en synergie (Simonart et al 1999)
La radiothérapie et la chirurgie, ainsi que la chimiothérapie locale et
Systémique ont largement leur place dans l’arsenal thérapeutique.
La prise en charge optimale n’est pas encore codifiée En effet, l’excision
chirurgicale est recommandée pour les petites lésions solitaires, la radiothérapie est
recommandée par plusieurs auteurs pour les lésions larges, ceci, bien évidement,
après biopsie et confirmation histopathologique.
Pour les autres modalités thérapeutiques, on a la chimiothérapie locale par
injection
intra-tumorale,
d’alitrétinoïne,
la
le
destruction
traitement
physique
topique
par
par
laser,
le
application
la
d’un
gel
cryochirurgie
ou
l’électrocoagulation .
La chimiothérapie systémique est réservée aux formes avancées de la
pathologie avec un fort pourcentage de bonnes réponses .[176] Pour ce qui est de
notre patient avec localisation exclusive pénienne du sarcome de Kaposi, une
sérologie VIH négative, la tumorectomie, l’électrocoagulation et le complément de
radiothérapie ont été suffisants pour le traitement.
125
Si les guérisons sont rares, les traitements anti viraux hautement actifs et
l’administration
intra veineuse spécifique de cidofovir ont permis d’améliorer
nettement la situation clinique.
Le dermatologue a un rôle important à jouer dans le diagnostic et la prise en
charge de ces lésions; l’exérèse peut être une option adaptée ; occasionnellement la
cryothérapie à l’azote liquide a permis d’obtenir des succès thérapeutiques. Comme
le traitement au laser.
126
CONCLUSION
127
La localisation exclusivement pénienne du sarcome de Kaposi chez un sujet
immunocompétent
reste
toujours
exceptionnelle.
Néanmoins,
des
lésions
maculaires, papulaires, nodulaires ou même tumorales isolées des organes génitaux
externes doit faire penser au sarcome de Kaposi lequel, après notre expérience et la
revue de la littérature, peut être traité soit par chirurgie exclusive, soit par
radiothérapie exclusive soit par l’association des deux.
128
RESUME
129
RESUME :
Le sarcome de Kaposi est décrit pour la première fois par Moritz Kaposi en 1872. Il
s’agit d’une néoplasie vasculaire rare ,liée à l’infection par le virus de l’herpes (HHV-8).
C’est une affection qui se voit chez les sujets âgés, avec des manifestations au niveau des
extrémités inférieures, sous forme de macules, papules et des nodules, avec un site de
prédilection au niveau du gland pour la localisation pénienne.
Elle est rencontrée
essentiellement dans le pourtour méditerranéen. Néanmoins,
avec l’apparition du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA), l’incidence de ce
sarcome s’est vue multipliée par 7000.
La localisation pénienne exclusive du sarcome de Kaposi chez un patient dont la
sérologie VIH est négative reste exceptionnelle.
Nous rapportons dans ce travail les particularités diagnostiques et thérapeutiques
d’une tumeur exceptionnelle à partir de l’analyse d’une
observation colligée au service
d’urologie du CHU HASSAN II Fès et une revue de la littérature
Les formes cliniques sont variables, mais la prise en charge thérapeutique optimale
n’est pas encore codifiée. En effet, l’excision chirurgicale est recommandée pour les petites
lésions solitaires, la radiothérapie est recommandée par plusieurs auteurs pour les lésions
larges, ceci, bien évidement, après biopsie et confirmation histopathologique.
Pour les autres modalités thérapeutiques, on a la chimiothérapie locale par injection
intra-tumorale, le traitement topique par application d’un gel d’alitrétinoïne, la destruction
physique par le laser, la cryochirurgie et l’électrocoagulation.
La chimiothérapie systémique est réservée aux formes avancées de la pathologie avec
un fort pourcentage de bonne réponse. Pour ce qui est de notre patient avec localisation
exclusive pénienne du sarcome de Kaposi, une sérologie VIH négative, la tumorectomie,
l’électrocoagulation et le complément de radiothérapie ont été suffisants pour le traitement.
Malheureusement, nous n’avons pas pu procéder à la sérologie HHV-8 chez notre patient.
130
ABSTRACT
The sarcoma of Kaposi is described for the first time by Moritz Kaposi in 1872. It is
defined as the proliferation of endothelial cells of the vessels. It is about a rare vascular
neoplasm whose is related to the infection by the virus of herpes (HHV-8), localized
especially in the lower limbs of the elderly patients, in the form of macules, papules, and the
nodules, usually found on the level of the gland,when it’s localized in the penile. It is met
especially in the Mediterranean circumference.
Nevertheless, with the appearance of the acquired immunodeficiency syndrome
(AIDS), the incidence of this sarcoma is multiplied by 7000.
The exclusive penile location of the Kaposi’s sarcoma in a patient whose negative
HIV serology is very exceptional.
We report in this work the diagnostic and therapeutic particularities of an unusual
case of penile Kaposi’s sarcoma treated at urology department Hassan II University Hospital
Fez, and a literature’s review.
The clinical forms are various, but the optimal therapeutic strategy is not codified yet.
Indeed, the surgical excision is recommended for the small solitary lesions. The
radiotherapy is recommended by authors for the larger lesions, after biopsy and
histopathology confirmation.
For the other therapeutic methods, there are local chemotherapy by intra-tumoral
injection, the topic treatment by application of alitretinoine, the physical destruction by the
laser, the cryosurgery or electro coagulation.
Systemic chemotherapy is reserved for the advanced stage disease with good results.
As regards, our patient with exclusive penile location of the Kaposi’s sarcoma, a negative
HIV serology, the tumorectomy, the electro coagulation and radiotherapy were sufficient for
the treatment. Unfortunately, we were not able to get a serology HHV-8 for our patient.
131
‫ﻤﻠﺨﺹ‬
‫ﻭﺼﻑ ﺴﺭﻗﻭﻡ ﻜﺎﺒﻭﺯﻱ ﻷﻭل ﻤﺭﺓ ﻤﻥ ﻁﺭﻑ ﻤﻭﺭﻴﺘﺯ ﻜﺎﺒﻭﺯﻱ ﻓﻲ ﺴﻨﺔ ‪ 1872‬ﻭﻴﻌﺩ ﻤﻥ ﺃﻭﺭﺍﻡ‬
‫ﺍﻷﻭﻋﻴﺔ ﺍﻟﺩﻤﻭﻴﺔ ﺍﻟﻨﺎﺩﺭﺓ ﻭ ﺍﻟﺘﻲ ﻴﺒﻘﻰ ﺴﺒﺏ ﻨﺸﺄﺘﻬﺎ ﻭﺜﻴﻕ ﺍﻟﺼﻠﺔ ﺒﺎﻹﺼﺎﺒﺔ ﺒﻔﻴﺭﻭﺱ "ﺍﻟﻘﻭﺒﺎﺀ" )‪ .(HHV-8‬ﻭﻫﻭ‬
‫ﻤﺭﺽ ﻴﺼﻴﺏ ﺍﻷﺸﺨﺎﺹ ﺍﻟﻤﺴﻨﻴﻥ ﻤﺼﺤﻭﺒﺎ ﺒﺄﻋﺭﺍﺽ ﻏﺎﻟﺒﺎ ﻓﻲ ﺍﻷﻁﺭﺍﻑ ﺍﻟﺴﻔﻠﻴﺔ‪ ،‬ﻋﻠﻰ ﺸﻜل ﻟﻁﺨﺎﺕ ﻭ ﻋﻘﻴﺩﺍﺕ ﻭ‬
‫ﺨﻁﺎﻁﺎﺕ‪ ،‬ﻭ ﺘﺘﻤﺭﻜﺯ ﺃﻜﺜﺭ ﻋﻠﻰ ﺤﺸﻔﺔ ﺍﻟﻘﻀﻴﺏ ﻓﻴﻤﺎ ﻴﺨﺹ ﺴﺭﻗﻭﻡ ﺍﻟﻘﻀﻴﺏ‪.‬‬
‫ﻗﺩ ﺘﺒﻴﻥ ﺃﻨﻪ ﻴﻨﺘﺸﺭ ﺒﺎﻷﺴﺎﺱ ﻓﻲ ﻤﻨﻁﻘﺔ ﺍﻟﺒﺤﺭ ﺍﻷﺒﻴﺽ ﺍﻟﻤﺘﻭﺴﻁ‪ ،‬ﻭ ﻟﻜﻥ ﻤﻊ ﻅﻬﻭﺭ ﺃﻋﺭﺍﺽ ﻤﺭﺽ ﻨﻘﺹ‬
‫ﺍﻟﻤﻨﺎﻋﺔ ﺍﻟﻤﻜﺘﺴﺏ )ﺍﻹﻴﺩﺯ(‪ ،‬ﺼﺎﺭ ﻭﺭﻭﺩ ﻤﺭﺽ ﺴﺭﻗﻭﻡ ﻜﺎﺒﻭﺯﻱ ﻤﻀﺎﻋﻔﺎ ‪ 7000‬ﻤﺭﺓ‪.‬‬
‫ﻭﻴﺒﻘﻰ ﺍﻟﺘﻤﻭﻀﻊ ﺃﻟﺤﺼﺭﻱ ﻟﺴﺭﻗﻭﻡ ﻜﺎﺒﻭﺯﻱ ﻋﻠﻰ ﻤﺴﺘﻭﻯ ﺍﻟﻘﻀﻴﺏ ﺍﺴﺘﺜﻨﺎﺌﻴﺎ ﻟﺩﻯ ﻤﺭﻴﺽ ﻏﻴﺭ ﺤﺎﻤل‬
‫ﻟﻔﻴﺭﻭﺱ ﺍﻟﺴﻴﺩﺍ‪.‬‬
‫ﻭ ﻨﺤﻥ ﻤﻥ ﺨﻼل ﻫﺫﺍ ﺍﻟﺒﺤﺙ ﺴﻨﻘﺩﻡ ﺍﻟﺨﺼﺎﺌﺹ ﺍﻟﺘﺸﺨﻴﺼﻴﺔ ﻭ ﺍﻟﻌﻼﺠﻴﺔ ﻟﻭﺭﻡ ﺍﺴﺘﺜﻨﺎﺌﻲ ﺍﻨﻁﻼﻗﺎ ﻤﻥ ﺘﺤﻠﻴل‬
‫ﻤﻼﺤﻅﺔ ﺴﺭﻴﺭﻴﺔ ﻋﻠﻰ ﻤﺴﺘﻭﻯ ﻤﺼﻠﺤﺔ ﺠﺭﺍﺤﺔ ﺍﻟﻤﺴﺎﻟﻙ ﺍﻟﺒﻭﻟﻴﺔ ﺒﺎﻟﻤﺭﻜﺯ ﺍﻻﺴﺘﺸﻔﺎﺌﻲ ﺍﻟﺠﺎﻤﻌﻲ ﺍﻟﺤﺴﻥ ﺍﻟﺜﺎﻨﻲ ﻤﻊ‬
‫ﺍﺴﺘﻌﺭﺍﺽ ﺍﻟﻤﺅﻟﻔﺎﺕ‪.‬‬
‫ﺍﻟﻤﻅﺎﻫﺭ ﺍﻟﺴﺭﻴﺭﻴﺔ ﺠﺩ ﻤﺘﻨﻭﻋﺔ‪ ،‬ﻭ ﻟﻜﻥ ﺍﻟﺭﻋﺎﻴﺔ ﺍﻟﻌﻼﺠﻴﺔ ﺍﻟﻤﺜﻠﻰ ﻟﻡ ﻴﺘﻡ ﺘﺤﺩﻴﺩﻫﺎ ﺒﺎﻟﺸﻜل ﺍﻷﻨﺴﺏ ﺒﻌﺩ‪،‬‬
‫ﻭﺒﺎﻟﺘﺎﻟﻲ ﻴﻭﺼﻰ ﺒﺎﻻﺴﺘﺌﺼﺎل ﺒﺎﻟﻨﺴﺒﺔ ﻟﻸﻭﺭﺍﻡ ﺍﻟﺼﻐﻴﺭﺓ ﻭ ﻴﻭﺼﻰ ﺒﺎﻟﻌﻼﺝ ﺍﻹﺸﻌﺎﻋﻲ ﺒﺎﻟﻨﺴﺒﺔ ﻟﻸﻭﺭﺍﻡ ﺍﻟﻜﺒﻴﺭﺓ ﻭ ﻫﺫﺍ‬
‫ﺒﻌﺩ ﺘﺄﻜﻴﺩ ﺍﻟﺘﺸﺭﻴﺢ ﺍﻟﻁﺒﻲ ﻟﺘﺤﻠﻴل ﻋﻴﻨﺔ‪.‬‬
‫ﻓﻴﻤﺎ ﻴﺨﺹ ﻭﺴﺎﺌل ﺍﻟﻌﻼﺝ ﺍﻷﺨﺭﻯ‪ ،‬ﻨﺠﺩ ﺍﻟﻌﻼﺝ ﺍﻟﻜﻴﻤﻴﺎﺌﻲ ﺍﻟﻤﻭﻀﻌﻲ ﻋﻥ ﻁﺭﻴﻕ ﺤﻘﻥ ﺩﺍﺨل ﺍﻟﻭﺭﻡ‪ ،‬ﻭ‬
‫ﻜﺫﺍﻟﻙ ﻫﻨﺎﻙ ﺍﻟﻌﻼﺝ ﻋﻥ ﻁﺭﻴﻕ ﺍﺴﺘﻌﻤﺎل ﻤﺭﻫﻡ ﺃﻟﻴﺘﺭﻴﺘﻨﻭﻴﻥ ﺃﻭ ﺍﺴﺘﻌﻤﺎل ﺍﻟﻠﻴﺯﺭ‪.‬‬
‫ﺍﻟﻌﻼﺝ ﺍﻟﻨﻅﺎﻤﻲ ﺍﻟﻜﻴﻤﻴﺎﺌﻲ ﻤﺨﺼﺹ ﻟﻸﺸﻜﺎل ﺍﻟﻤﺘﻘﺩﻤﺔ ﻤﻥ ﺍﻟﻤﺭﺽ ﻤﻊ ﻨﺴﺒﺔ ﻋﺎﻟﻴﺔ ﻤﻥ ﺍﻻﺴﺘﺠﺎﺒﺔ‪ .‬ﻭ ﻓﻴﻤﺎ‬
‫ﻴﺘﻌﻠﻕ ﺒﻤﺭﻴﻀﻨﺎ ﺍﻟﺫﻱ ﻴﻌﺎﻨﻲ ﻤﻥ ﺘﻤﻭﻀﻊ ﺴﺭﻗﻭﻡ ﻜﺎﺒﻭﺯﻱ ﻋﻠﻰ ﺍﻟﻘﻀﻴﺏ ﻭ ﺍﻟﻐﻴﺭ ﺤﺎﻤل ﻟﻔﻴﺭﻭﺱ ﺍﻟﺴﻴﺩﺍ‪ ،‬ﻨﺠﺩ ﺃﻥ‬
‫ﺍﺴﺘﺌﺼﺎل ﺍﻟﻭﺭﻡ ﻭ ﺍﻟﻌﻼﺝ ﺍﻹﺸﻌﺎﻋﻲ ﻋﻼﺝ ﻜﺎﻓﻲ‪.‬‬
‫ﻟﻸﺴﻑ ﻟﻡ ﻨﺘﻤﻜﻥ ﻤﻥ ﺇﻨﺠﺎﺯ ﺘﺤﻠﻴل ﻤﺼل ﺍﻟﻤﺭﻴﺽ ﻟﻠﺘﺤﻘﻕ ﻤﻥ ﻭﺠﻭﺩ ﻓﻴﺭﻭﺱ ﺍﻟﻘﻭﺒﺎﺀ ‪HHV– 8‬‬
‫‪132‬‬
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