analyse de liaison genetique * * i

Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology
ANALYSE DE LIAISON GENETIQUE
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L'étude de la ségrégation conjointe de gènes situés à deux loci permet de tester l'indépendance de transmission de ces gènes.
Cette notion d'indépendance se traduit également par un taux de recombinaison θ pourcentage de gamètes recombinés parmi
l'ensemble des gamètes transmis par les parents. En cas d'indépendance, on attend autant de gamètes recombinés que de
gamètes parentaux et on a donc θ =1/2. En cas contraire, les gamètes parentaux se transmettent préférentiellement aux gamètes
recombinés et on a 0≤ θ<1/2. On dit alors que les deux loci sont liés ("LINKAGE").
I- TAUX DE RECOMBINAISON
Supposons deux loci A et B avec deux allèles codominants à chacun de ces loci respectivement A1, A2 et B1, B2. Un tel individu
peut produire quatre types de gamètes :
A1B1
A2B1
A1B2
A2B2
Deux situations sont possibles :
1- Les deux loci A et B sont sur des paires de chromosomes différentes
Figure 1
I- Taux de recombinaison
II- Définition du "Lod Score" d'une famille
III- Test de linkage
IV- Estimateur du taux de recombinaison
V- Taux de recombinaison entre un locus maladie et un locus marqueur

Dans ce cas, les quatre gamètes ont la même probabilité 1/4.
2 -Les loci A et B sont sur la même paire de chromosomes
Distinguons alors deux cas : ou bien, les allèles A1 et B1 sont sur le même chromosome de la paire, on dit que A1 et B1 sont en
"coupling" ; ou bien, ils sont chacun sur un chromosome différent A1 et B1 sont alors en "répulsion".
Figure 2
Supposons, par exemple, que A1 et B1 soient en "coupling". Il y a toujours production de quatre types de gamètes.
Figure3
Les gamètes A1B1 et A2B2 sont dits "parentaux". On retrouve chez l'enfant A1 en "coupling" avec B1
(ou A2 en "coupling" avec B2) comme chez les parents.
Les gamètes A1B2 et A2 B1 sont dits "recombinés". Il s'est passé entre les loci A et B des phénomènes de recombinaison ou
"crossing-over" en nombre impair.
Figure 4
En supposant que l'événement de crossing-over sur une paire de chromosomes suit la loi de Poisson, et sachant qu'un gamète
parental correspond à un nombre nul ou pair de crossing-over alors qu'un gamète recombiné correspond à un nombre impair, on
peut montrer que la fréquence des gamètes recombinés est toujours inférieure ou égale à celle des gamètes parentaux et donc
0 ≤ θ < 1/2
Dire que θ = 1/2, c'est dire que tous les types de gamètes ont la même probabilité ou encore que les allèles des loci A et B se
transmettent de manière indépendante. On dit que les loci A et B ne sont pas génétiquement liés. C'est le cas si A et B sont sur

des paires de chromosomes différents mais aussi si A et B sont sur la même paire mais éloignés l'un de l'autre.
A
u contraire si θ < 1/2, les deux loci sont génétiquement liés.
Pour un couple dont on connaît les génotvges aux loci A et B la probabilité d'observer les génotypes des enfants dépend de la
valeur de θ.
Supposons le croisement suivant :
Figure 5
Donc, un tel couple peut avoir 4 types d'enfants
Figure 6
En supposant qu'il y a un équilibre gamétique aux loci A et B, le parent 1 a une probabilité 1/2 d'avoir les allèles A1 et B1 en
coupling et une probabilité 1/2 en répulsion.
(1) A1 et B1 sont en coupling, alors le parent (1) fournit les gamètes A1B1 et A2B2 avec une probabilité (1-θ)/2 et les gamètes
A
1B2 et A2B1 avec une probabilité θ/2. Donc la probabilité pour le couple d'avoir un enfant de type (1) ou (2) est (1-θ)/2 et d'avoir
un enfant de type (3) ou (4) est θ/2.
La probabilité d'observer n1 enfants de type (1), n2 de type (2), n3 de type (3) et n4 de type (4) est alors
[(1- θ)/2]n1+n2 x (θ/2)n3+n4
(2) A1 et B1sont en répulsion, le parent (1) fournit alors les gamètes A1B2 et A2B1 avec une probabilité (1-θ)/2 et les gamètes
A
1B1 et A2B2 avec une probabilité θ/2.
La probabilité de l'observation précédente est alors
(FONT FACE="Symbol">q/2)n1+n2 x[(1-θ)/2]n3+n4
Donc finalement, sans aucune information a priori sur la phase de A1 et B1 et en supposant que les allèles aux loci A et B sont
en équilibre de coupling, la probabilité d'observer n1, n2, n3 et n4 enfants dans les catégories (1), (2), (3), (4) est p(n1,n2,n3,n4/θ)
=1/2{[(1 -θ)/2]n1+n2 x (θ/2)n3+n4 + (θ/2) n1+n2 x [(1-θ)/2] n3+n4}Donc, pour une observation n1, n2, n3, n4 on peut écrire la
vraisemblance de θ L(θ/n1,n2,n3,n4)=1/2 {[(1-θ)/2]n1+n2 (θ/2)n3+n4 + (θ/2) n1+n2 [(1-θ)/2] n3+n4}Cas particulier : nombre
d'enfants n= 1 Quelque soit la catégorie à laquelle appartient cet enfant L(θ) = 1/2 [(1-θ)/2] + 1/2 [θ/2] = 1/4Pour une telle
observation la vraisemblance de la famille ne dépend pas de θ. On dit qu'une telle famille n'est pas informative pour θ. Familles
informatives On appelle famille informative, toute famille pour laquelle la vraisemblance est une fonction non constante de θ. Une

condition nécessaire pour qu'une famille soit informative est donc qu'elle ait plus d'un enfant. Par ailleurs, il faut qu'au moins l'un
des parents soit double hétérozygote. Définition: si l'un des parents est double hétérozygote et que l'autre est double
homozygote, on a un double backcross simple homozygote, on a un simple backcross double hétérozygote, on a un double
intercross.
II- DEFINITION DU " LOD SCORE " D'UNE FAMILLE
Soit une famille dont on connaît les génotypes au locus A et B pour chacun des membres. Soit L(θ) La vraisemblance d'un taux
de recombinaison 0 ≤ θ < 1/2
L(1/2) La vraisemblance de θ = 1/2, c'est-à-dire d'une ségrégation indépendante en A et B.
Le lod score de la famille en θ est :
Z(θ) = log10 [L(θ)/L(1/2)]
On peut considérer Z comme une fonction de θ définie sur l'intervalle [0,1/2].
Lod score d'un échantillon de familles
La vraisemblance d'une valeur θ pour un échantillon de familles indépendantes étant le produit des vraisemblances de chaque
famille, le lod score de l'échantillon sera la somme des lod scores de chaque famille.
III- TEST DE LlNKAGE
Un certain nombre de méthodes ont été proposées pour détecter un linkage : les " U scores ", " la méthode des germains ", " les
rapports de vraisemblance, " la méthode des lod scores ". Cette dernière méthode est celle qui est la plus couramment utilisée
actuellement.
La procédure du test dans la méthode des lod scores est de type séquentiel. On accumule l'information, c'est-à-dire le nombre
de familles de l'échantillon, jusqu'au moment où il sera possible de trancher entre les hypothèses H0 et H1 :
H0 : indépendance génétique θ = 1/2
et
Hl : linkage à θ1 0 ≤ θ1 < 1/2
La valeur du lod score de l'échantillon en θ1
Z(θ1) = log10 [L(θ1)/L(l/2)]
indique les probabilités relatives d'observer l'échantillon sous Hl et H0. Ainsi, un lod score de 3 signifie que la probabilité
d'observer l'échantillon est 1000 fois plus grande sous Hl que sous H0 ("lod = logarithme de l'odd").
Les seuils de décision du test sont habituellement fixés à -2 et +3, c'est-à-dire que si :
Z(θ1)  3 on rejette H0 et on conclut au linkage.
Z(θ1) ≤ -2 on rejette le linkage à θ1.
-2 θ1) < 3 on ne peut trancher entre H0 et Hl. Il faut continuer
d'accumuler de l'information.
Pour les seuils choisis -2 et +3, on peut montrer que :

l'erreur de 1ère espèce α < 10-3
l'erreur de 2ème espèce β < 10-2
la fiabilité 1-ρ > 0.95 ∀ θ1
la puissance P(θ) > 0.80 ∀ θ1 si la vraie valeur de θ < 0.10
Figure 7
En fait, on ne teste pas une seule valeur de θ1 par rapport à θ = 1/2 mais tout un ensemble de valeurs comprises entre 0 et 1/2 avec
un pas plus ou moins petit (0.01 ou 0.05).
S'il existe une valeur θ1 telle que Z(θ1)  3 : on conclut au linkage.
Figure 8
S’il existe une valeur θ1 telle que
Z(θ1) = -2
A
lors on exclut le linkage pour tout θ ≤ θ1