UE11 Parcours n°3 UMR
Génétique - 4
11/05/16
Alexandre Alcaïs
Alexandre.alcais@inserm.fr
RT : CAPLIER Astrid
RT: HOSEMANS Claire
Analyse de liaison Génétique : modèle-dépendante
Plan : (times ou Cambria, 12, souligné)
I) Principes d'analyse de liaison modèle-dépendante
1) Rappel sur la méiose
2) Génétique
3) Recombinaison
II) Analyse statistique
1) Estimation du taux de recombinaison θ
2) Vraisemblance
3) LOD-score
Dans le cas d’une maladie avec un gène dominant, à pénétrance complète, et à
fréquence allélique rare, on voudrait savoir se situe(nt) le(s) gène(s) d'intérêt dans
le génome.
L'analyse de liaison permet une identification des régions du génome l’on peut
retrouver ces gènes. Cette identification n’est donc pas précise mais permet de passer de
tout le génome (3Gb) à une ou plusieurs régions du génome (5-25Mb) qui à priori
contiendraient les gènes qui sont à l’origine de la maladie.
Il existe deux types d'analyses de liaison :
- modèle-dépendante ou paramétrique qui nécessite de définir un modèle génétique
au préalable et dans laquelle on utilise la méthode des lod-score (distribution de
statistique de test comme la méthode du khi2 ). Plus cette statistique de test est élevée, plus
c’est en faveur de la liaison génétique.
- modèle-indépendante ou non paramétrique (vu dans le cours suivant)
I. Principes d'analyse de liaison modèle-dépendante
1. Rappel sur la méiose
Au début, il y appariement des chromosomes sur la plaque équatoriale. Il y a alors une
possibilité d’échange de matériel génétique par cross-over au niveau des chiasmas (point
d’attouchement des chromosomes paternels et maternels)
Puis il y a la division réductionnelle avec la séparation des homologues totalement
indépendante et aléatoire. Et enfin, il y a la division équationnelle.
On obtient donc, dans le cas il y a eu des échanges de matériel génétique, 2 types de
gamètes :
- des gamètes portant des chromosomes identiques aux chromosomes de la cellule mère
appelés gamètes parentaux.
- des gamètes mixtes dont les chromosomes sont un mélange des chromosomes paternels
et maternels appelés gamètes recombinant.
Il faut savoir que plus deux locis sont proches, moins il y a de chance qu’il y ait
recombinaison et que l’on parle de recombinaison que s’il y a eu un nombre impaire de
cross over entre les deux locis
2. Génétique
Dans l'analyse de liaison modèle-dépendante, il faut spécifier le modèle génétique : à
partir du phénotype observé chez un individu, on va inférer le génotype au locus causal.
Ex : On prend une maladie récessive à pénétrance complète (= modèle génétique). En
faisant l'hypothèse que notre modèle est juste, un individu atteint est alors homozygote au
locus causal ==> à partir du phénotype on déduit le génotype.
Pour des maladies « complexes », il est plus difficile d'établir un modèle, cela nécessite
beaucoup d’échantillons.
3. Recombinaison
L’analyse de liaison repose sur l’hypothèse que lors de la méiose, il y a échange de matériel
génétique entre 2 chromosomes c’est-à-dire qu’il y a eu des points de chiasma. On parle de
phénomène de crossing over.
Sur ce schéma, on considère que A est le locus causal de la pathologie et B le marqueur
qu'on étudie. (avec A et B les loci des allèles maternel et a et b les loci des allèles paternels) .
On observe ici deux phénomènes de crossing over mais un seul entre les deux loci. On peut
donc parler de recombinaison (nombre impair de cross over) et l'individu délivre donc au
final 4 gamètes.
On rappelle que plus A et B sont proches, moins il y a de possibilités de recombinaison. A
l'extrême, si A et B sont confondus, il n'y a aucune recombinaison possible.
Plus des loci sont proches, moins ils sont susceptibles de recombiner.
On parle de liaison génétique entre A et B lorsqu’il y a une ségrégation non
aléatoire des allèles à ces loci. C’est à dire qu’on n’observe pas de recombinaison
entre ces deux loci.
Pour observer des recombinaisons et leur caractère non aléatoire, on doit travailler sur des
familles afin de suivre la ségrégation des allèles de génération en générations.
L’objectif de l’analyse de liaison génétique est d’identifier une ségrégation non
aléatoire entre le locus maladie dont on cherche l’emplacement sur le génome et des
marqueurs dont la localisation est déjà connue.
C’est à dire trouver un marqueur avec lequel il n’y aura pas eu de recombinaisons, ce qui
nous permettra de penser que le locus pathogène ne se trouve pas loin de ce marqueur.
Il faudra donc faire le test avec de nombreux marqueurs avant de trouver celui ou ceux qui
sont proches du locus recherché.
II. Analyse statistique
Dans un premier temps, on évalue θ, le taux de recombinaison, c’est à dire le nombre de
recombinants transmis.
Si les deux loci sont indépendants, c’est-à-dire loin l’un de l’autre : θ= 1/2
En revanche, s’il y a liaison génétique i.e. si les loci sont proches : 0 < θ < 1/2
Puis dans un second temps, on regarde si l’estimation de θ faite grâce à nos expériences
avec un échantillon (un nombre de famille) donné, est significativement différente du cas
dans lequel il n'y a pas de liaison génétique (c'est à dire quand θ = 0,5).
Si θ est significativement différent de 0,5, on rejette l'hypothèse de non liaison. Sinon, on ne
la rejette pas. On rappelle que pour que le résultat soit significatif, il faut travailler avec des
échantillons importants.
transmisgamètes de nb tsrecombinan gamètes de nb
son recombinai deTaux
1. Estimation du taux de recombinaison θ
Finalement, on peut dire que le taux de recombinaison c’est la probabilité que survienne un
évènement de recombinaison.
Donc la probabilité de ne pas avoir de recombinaison c’est 1- θ.
a. Pour 2 loci indépendants (sur 2 chromosomes différents par exemple)
Les deux loci étant indépendants, et les chances de transmettre un allèle plutôt que l'autre
étant égales, P(A1B1) = P(A1)xP(B1) = 0,5x0,5 = 25%
Dans le cas d’une non liaison, θ=0,5
b. Pour 2 loci liés (sur un même bras chromosomique par exemple)
Là, il peut y avoir recombinaison. On identifie des gamètes parentaux (non recombinés), et
des gamètes recombinants.
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