Disponible en ligne sur FMC 3 www.smr.ma Marqueurs immunologiques de la polyarthrite rhumatoïde. The immunological markers of rheumatoid arthritis. Jalila El Bakkouri1,2, Hassan Fellah2 1 Laboratoire d’immunologie, CHU Ibn Rochd, Casablanca - Maroc. 2 Laboratoire d’immunologie, Faculté de Médecine et de Pharmacie, Casablanca - Maroc. Rev Mar Rhum 2014; 28: 3-9 Résumé Abstract La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une affection auto-immune chronique et progressive. Elle se caractérise par une inflammation symétrique des membranes synoviales des articulations pouvant entrainer leur destruction. Le démarrage d’un traitement à un stade précoce de la PR permet de limiter l’évolution radiologique des patients. D’où l’intérêt de pouvoir diagnostiquer la maladie à un stade précoce. Rheumatoid arthritis progressive autoimmune Un bon marqueur sérologique est donc nécessaire au début de la maladie et pendant le suivi. En effet, les marqueurs sérologiques peuvent aider les cliniciens à prédire le pronostic et indiquer un traitement plus agressif. (RA) is a disease. chronic, It is characterized by symmetric inflammation of synovial membranes of the joints that can cause their destruction. Starting treatment at an early stage of RA can limit the radiological outcome of patients. A good serological marker is necessary either at the beginning of the disease and during follow-up. Indeed, serological markers may help clinicians predict prognosis and indicate a more aggressive treatment. We propose, through this article, to make an Nous proposons à travers cet article une analyse actualisée des différents marqueurs immunologiques de la PR et de leur place dans le diagnostic et le pronostic de cette pathologie. updated analysis of different immunological Mots clés : Key words : Polyarthrite rhumatoïde; Autoanticorps; Facteur rhumatoïde; Anti-CCP. La polyarthrite rhumatoïde (PR) est la plus fréquente des maladies auto-immunes et des rhumatismes inflammatoires chroniques humaines. Elle affecte entre 0,3 % et 1 % de la population générale, préférentiellement les femmes, avec un pic de prévalence entre 40 et 60 ans [1]. D’étiologie encore inconnue, cette pathologie est caractérisée par l’inflammation des membranes synoviales des articulations menant à terme à une destruction du cartilage, des tendons, des ligaments et à des érosions osseuses. Avec les récentes avancées thérapeutiques, il devient important de pouvoir diagnostiquer cette affection de manière précoce et spécifique afin d’instaurer le plus rapidement markers of RA and their role in the diagnosis and prognosis of this disease. Rheumatoid arthritis; Auto- antibodies; Rheumatoid factor; Anti-CCP. possible un traitement efficace [2, 3]. En plus des critères cliniques et radiologiques, des marqueurs biologiques peuvent contribuer à ce diagnostic. De nombreux autoanticorps associés à la PR ont ainsi été décrits [3, 4]. Durant ces dernières années, l’approche diagnostique de la PR a subi des changements importants. Actuellement et idéalement, on demanderait au clinicien de porter le diagnostic de PR au stade d’«arthrite indifférenciée» alors que les signes sont encore frustes, les radiographies osseuses souvent muettes et les diagnostics différentiels nombreux, c’est-à-dire dans les 6 mois suivant les premières manifestations. A ce stade les traitements de Correspondance à adresser à : Dr J. El Bakkouri Email : [email protected] Revue Marocaine de Rhumatologie 4 FMC fond seraient [2, 3]. Ce besoin urgent de reconnaître et de traiter la maladie le plus précocement possible afin de prévenir ses complications a permis le développement d’un nouvel ensemble de critères de classification de la PR pour remplacer ceux de l’American College of Rheumatology (ACR) datant de 1987 [5]. Ces nouveaux critères de diagnostic, développés en 2010 [6], ont pour objectif d’identifier les patients à une phase précoce de leur maladie, de sorte qu’un traitement de fond approprié puisse être initié dès que possible. En même temps, des études ont souligné l’importance de développer des tests de diagnostic précoce et de pronostic plus sensibles et plus spécifiques afin que la mise en place du traitement soit la plus appropriée en fonction de l’évolution de la maladie [3, 4]. Dans cette mise au point, nous tâcherons de préciser l’intérêt des marqueurs que nous recherchons dans le cadre de la PR et dans quelle mesure ces paramètres peuvent-ils aider le clinicien dans sa prise en charge diagnostique et son évaluation pronostique. Dosage du facteur rhumatoïde (FR) Le FR représente un auto-anticorps dirigé contre la fraction constante des immunoglobulines G. Il peut être de différentes classes mais en pratique quotidienne, on ne s’intéresse généralement qu’aux IgM anti-IgG [7, 8]. Ces auto-anticorps constituent un procédé physiologique d’élimination d’immuns complexes circulants, dans ce cas ils sont transitoires et à taux faibles. La production des FR est donc liée aux processus inflammatoires et n’est pas synonyme de PR. En revanche, leurs titres élevés, leur persistance traduisent un processus inflammatoire chronique et probablement un dérèglement du système immunitaire, encore une fois, non spécifique de la PR. [8] Le FR est reconnu depuis plusieurs années comme étant un marqueur biologique de diagnostic et de pronostic de la PR. Il peut être détecté chez 60 à 80% des patients atteints [9]. Toutefois, il peut être détecté dans d’autres maladies auto-immunes, telles que le syndrome de Sjögren (60-80%), la cryoglobulinémie mixte (50 à 60%), le lupus systémique (20 à 30%) et dans diverses pathologies non auto-immunes, y compris les maladies infectieuses, ainsi que chez les sujets sains (5% à 10% avec une fréquence qui augmente chez le sujet âgé) [10]. Malgré cela, l’utilité du FR dans le diagnostic et le pronostic de la PR a été bien établie. C’est l’un des sept critères révisés ACR 1987 pour la classification de la PR utilisés pour la sélection des sujets pour des études de recherche J. El Bakkouri et al. et d’essais cliniques [10]. Les résultats des tests du FR doivent être interprétés en fonction de la symptomatologie clinique et du titre. Chez les patients présentant une arthrite indifférenciée débutante, la présence de FR à titre élevé (> à 50 UI/mL) peut différencier les patients atteints de PR des autres causes (spécificité de 91% à 96%), mais elle souffre d’une faible sensibilité (45% à 54%) [11, 12]. Il a également été suggéré que des titres élevés peuvent prédire la détérioration ultérieure de l’articulation et donc l’installation d’une arthrite rhumatoïde érosive [11, 13]. Toutefois, ces critères ont démontré une spécificité relativement faible de 89% avec une sensibilité de 91 à 94% pour le diagnostic de la PR établie [7]. En début de la maladie, la sensibilité diagnostique est encore plus faible (44 à 60%) [14]. Malgré cela, le dosage du FR reste utile dans le diagnostic différentiel et le pronostic des patients atteints d’arthrite puisque la production persistante à des niveaux élevés du FR est typique de la PR et représente un signe de progression de la maladie. La détection supplémentaire des autres isotypes (autres que IgM), en particulier le FR de type IgA et IgG, peut améliorer la valeur diagnostique et pronostique du FR [8, 15]. Il est aussi bien connu qu’une élévation du FR dans le sérum peut précéder l’apparition de la maladie [15]. Le FR est même parfois considéré comme un marqueur d’activité de la maladie et son déclin sous traitement serait un signe de bonne réponse thérapeutique. [10] La recherche du FR peut se faire par des méthodes d’agglutination, des méthodes automatisées (néphélémétrie, turbidimétrie) ou des tests immunoenzymatiques (ELISA). Les techniques d’agglutination, représentées par le test de latex et le test de Waaler Rose (hémagglutination), ne permettent de détecter que les IgM (les IgA et les IgG ne sont pas agglutinantes). Les méthodes automatisées (néphélémétrie, turbidimétrie) ou les tests immunoenzymatiques (ELISA) semblent offrir de meilleures performances de sensibilité, par rapport aux méthodes d’agglutination (latex : IgM anti-IgG humaines ; Waaler Rose : IgM anti-IgG de lapin). Un contrôle national de qualité réalisé en France en 1998 [16] a confirmé cette hypothèse et a montré le manque de standardisation des méthodes d’agglutination. La Haute Autorité de Santé (HAS) française, préconise donc clairement depuis 2007, l’abandon des méthodes de dosages du FR par agglutination, au profit des méthodes ELISA, de turbidimétrie ou de néphélémétrie [17]. Malgré cela, en pratique courante, beaucoup de médecins, même en France, semblent garder l’habitude de demander le dosage « latex et Waaler Rose (WR) ». Cette combinaison, associant un Revue Marocaine de Rhumatologie 5 Marqueurs immunologiques de la polyarthrite rhumatoïde. test présumé sensible (latex) et un test présumé spécifique (WR), est supposée apporter sensibilité et spécificité au diagnostic biologique de la PR. Mais, des études ayant évalué les performances des méthodes de dosage des FR en vue du diagnostic précoce de la PR rapportent que la sensibilité de la combinaison « latex/Waaler Rose » est faible, ne dépistant que 30% des maladies rhumatoïdes évoluant depuis moins de 1 ans [18, 19]. Les techniques d’ELISA, de néphélémétrie et de turbidimétrie sont donc plus sensibles et donnent des résultats plus homogènes que les techniques d’agglutination permettant ainsi une meilleure standardisation des résultats [8]. recherche des anticorps antiprotéines/peptides citrullinés (ACPA Anti-citrullinated proteins/peptides antibodies) La mauvaise spécificité du FR dans la PR a conduit à la recherche de marqueurs biologiques plus spécifiques de la pathologie. Dès les années 1960, on a vu apparaître des tests basés sur l’immunofluorescence, apportant un complément diagnostique utile à la prise en charge de la PR, notamment par leur grande spécificité. Ces tests recherchaient des anticorps anti-facteurs périnucléaires (APF) [20] ou, à partir de 1980, des anticorps improprement appelés antikératine [21]. Ils n’ont connu qu’une diffusion limitée de par leur faible sensibilité et leur manque de standardisation [18, 22]. Ils ont néanmoins conduit à l’identification d’un antigène, cible de la réactivité des sérums de patients souffrant de PR : la (pro-) filaggrine citrullinée. L’anticorps anti-facteur périnucléaire (APF) a donc été découvert en 1964 dans des cellules épithéliales humaines de la muqueuse jugale [17]. Quinze ans plus tard, Young et al. Ont décrit des auto-anticorps capables de marquer la couche cornée de l’épithélium de l’œsophage du rat en immunofluorescence indirecte [23]. Pensant que le marquage produit était dû à la reconnaissance du principal constituant de la couche cornée, la kératine, les auteurs baptisèrent ces anticorps « anticorps anti-kératines » (AKA). Cette dénomination était fausse car les antigènes reconnus ont été par la suite caractérisés et attribués (les APF aussi) à une protéine épidermique, la filaggrine. Les auto-anticorps décrits comme spécifiques de la PR (APF et AKA) appartiennent donc à une même famille d’anticorps reconnaissant des déterminants antigéniques citrullinés de la filaggrine épidermique humaine et sont donc appelés les anti-fillagrines [24]. Revue Marocaine de Rhumatologie La fillagrine est une molécule qui n’existe pas au sein de l’articulation mais plusieurs travaux ont montré qu’il pouvait exister différents substrats moléculaires (la vimentine [25], la fibrine [26] ou d’autres encore [8, 27]) susceptibles d’être transformés in vivo par processus de «dé-imination». Ce processus enzymatique est lié au recrutement de macrophages qui contiennent dans leurs granules, la peptidyl-arginine-déiminase (PAD), enzyme de citrullination libérée au cours du processus inflammatoire. La citrulline est un acide aminé dérivé de l’arginine suite à l’action post-traductionnelle de la peptidylarginine déiminase (PAD) [28]. Il existe au moins 5 sous-types de cette enzyme (PAD 1, 2, 3, 4 et 6) qui sont exprimés de manières différentes selon les tissus [29]. Dans un environnement inflammatoire (comme dans les articulations des patients atteints de PR), PAD 2 et PAD 4 sont présentes en abondance. L’action de ces enzymes, dont l’activité dépend de concentrations élevées en calcium, conduit probablement à la citrullination locale de protéines présentes au niveau de l’articulation, telles la fibrine et la vimentine. Les épitopes citrullinés produits au sein de l’articulation inflammatoire sont exposés par les allèles HLA associés à la PR (HLA DRB1*0401, DRB1*0404, par exemple). Les complexes HLA-peptides citrullinés conduiraient à une réponse immunitaire inappropriée, s’accompagnant d’inflammation chronique et de destruction osseuse. Les ACPA sont donc une caractéristique de la PR et peuvent être évalués en utilisant différents substrats citrullinées. a- Anti-peptides cycliques citrullinés (anti-CCP) Le peptide cyclique citrulliné (CCP) est un peptide de synthèse construit à partir de la filagrine. La recherche d’anticorps anti-CCP par méthode Elisa s’est développée ces dernières années. Les trousses Elisa de première génération commercialisées (CCP1) utilisaient comme antigènes des variants cycliques de peptides citrullinés dérivés de la séquence de la filaggrine humaine. Mais l’hypothèse selon laquelle la filaggrine n’est probablement pas à l’origine de la réponse humorale, puisque cette protéine n’est pas présente dans les articulations, a conduit à choisir d’autres peptides citrullinés à partir de banques protéiques en utilisant des sérums de patients atteints de PR pour sélectionner les peptides les plus spécifiques. Ces peptides ont ensuite été cyclisés pour permettre une meilleure exposition de l’antigène. Les trousses de deuxième génération (CCP2) ainsi obtenues permettent la détection d’anticorps dits antipeptides cycliques citrullinés (anti-CCP) avec une sensibilité et une spécificité élevées pour la PR [3, 4, 30, 31]. 6 J. El Bakkouri et al. FMC - Intérêt diagnostique des anti-CCP Selon les recommandations de l’HAS, les tests d’immunofluorescence (AKA) mise en œuvre pour la recherche des anticorps antiprotéines et peptides citrullinés, doivent être abandonnés au profit des méthodes ELISA, plus performantes et mieux standardisées [32]. Le test, de deuxième génération (CCP2), est issu de recherches intenses pour optimiser les performances diagnostiques [33]. De 2003 à 2005, la source antigénique, unique pour ces coffrets, ne pouvait qu’améliorer la standardisation inter laboratoires. Selon les données de la littérature, la sensibilité moyenne des trousses dosant les anticorps antiCCP2 est proche de 70 % et la spécificité supérieure à 95 % [34]. Selon la même étude, les chiffres de sensibilité chuteraient toutefois en dessous de 50 % dans le cadre du diagnostic précoce de la PR [34]. En revanche, 20 à 30 % des patients qui n’ont pas de FR présenteraient des anticorps anti-CCP2 [8, 35]. Inversement, on retrouve des FR chez plus d’un tiers des patients qui n’ont pas d’anticorps antiCCP2 [8, 35]. Il apparaît donc que le dosage des FR reste utile au diagnostic de la PR, notamment pour les formes débutantes, soit en combinaison d’emblée, soit peut-être en seconde intention, en l’absence d’anticorps anti-CCP2. Il a été démontré que chez les patients atteints d’arthrite précoce, les tests anti-CCP sont presque aussi sensible que FR, et encore plus spécifique (Sn 41% à 67%, Sp 96% à 98%) [11, 36]. Il y a un chevauchement considérable dans les résultats des tests pour les patients à haut titre de FR et d’anti-CCP et donc, par conséquent, la recherche d’anticorps anti-CCP pourrait ne pas fournir des informations diagnostiques utiles chez les patients présentant des niveaux élevés de FR. Cependant, chez les patients ayant des taux faibles de FR, les anticorps antiCCP doivent être recherchés car ils restent très spécifiques de la PR, et peuvent donc diagnostiquer un sous-ensemble supplémentaire de patients séronégatifs au FR [11, 12]. La méthode la plus fréquemment utilisée pour la détection des anticorps anti-CCP est l’ELISA. le risque de future PR chez des patients présentant une arthrite indifférenciée. Une version simplifiée de ces critères prédictifs a été proposée par Yanome et al. avec quatre critères diagnostiques (anti-CCP2, FR, CRP, «plus de 3 articulations tuméfiées»), elle permet d’estimer le risque dans les 24 mois suivant le début des symptômes (spécificité 98%; valeur prédictive positive 95%) [39]. - Intérêt pronostique L’anti-CCP2 peut très bien être utilisé comme marqueur pronostique. La validité de ce test pour prédire l’évolution vers des lésions articulaires érosives au stade initial de l’arthrite rhumatoïde a été confirmée par plusieurs études d’évolution. La présence d’anticorps anti-CCP et de FR dans le sérum de patients souffrant d’arthrite rhumatoïde est significativement associée à une progression radiologique importante [40]. Sur la base de ces données confirmant leur rôle prédictif et pronostique, les anti-CCP ont été inclus en tant que nouveau critère sérologique de classification de PR depuis l’année 2010 [6, 41]. b- Anticorps anti-kératine (AKA) La recherche des AKA a depuis longtemps son indication dans le diagnostic de la PR. Elle est réalisée par immunofluorescence indirecte sur coupe d’oesophage de rat. Cependant, ces tests sont moins sensibles que la recherche d’anti-CCP pour diagnostiquer la PR. Aussi, ils ne permettent pas d’établir le pronostic d’évolution de la maladie [40]. Les performances des AKA étant donc inférieures à celle des anti-CCP. Leur recherche est progressivement abandonnée au profit des anti-CCP qui représentent une alternative plus efficace. c- Anticorps anti-vimentine citrullinée - Intérêt prédictif Pour répondre à la question des patients atteints de PR séronégative, pour lesquels la recherche des anti-CCP et du FR reste négative, d’autres ACPA comme les anticorps anti-vimentine mutés citrullinés (anti-MCV-mutated citrullinated vimentin) ont été étudiés [42, 43]. Les anticorps anti-CCP sont souvent présents avant même la manifestation de la symptomatologie typique de l’arthrite rhumatoïde. Des études montrent que le test anti-CCP2 peut être positif très longtemps (jusqu’à 14 ans) avant la manifestation des symptômes arthritiques, et permet l’identification de patients à haut risque de développer une arthrite rhumatoïde [37,38]. Ces observations ont donné le projet de nouveaux critères permettant d’estimer La vimentine est une protéine humaine qui a été observée dans la synoviale des patients atteints de PR. C’est un constituant des filaments intermédiaires du cytosquelette de très nombreuses cellules et qui est plus fortement exprimé dans les cellules mésenchymateuses comme les cellules endothéliales, les fibroblastes, les chondrocytes, les macrophages... La citrullination de la protéine se produit en particulier dans les macrophages subissant une Revue Marocaine de Rhumatologie 7 Marqueurs immunologiques de la polyarthrite rhumatoïde. apoptose. Cette protéine citrullinée appelée auparavant l’antigène Sa est maintenant connue comme sous le nom de MCV. L’Ag recombinant de la vimentine mutée citrullinée (MCV) a été proposé comme une cible antigénique plus sensible des ACPA. [42] Alors que la détection immuno-enzymatique des anticorps anti-MCV donne des performances diagnostiques similaires aux tests de deuxième génération d’anti-CCP (sensibilité de 64% à 84% et spécificité de 79% à 96%) [10, 11, 43], des études évaluant la recherche des anticorps anti-MCV ont montré un intérêt meilleur dans la prévision de la progression et de l’activité de la maladie par rapport aux anti-CCP [10, 44]. Aussi, il a été rapporté que les anti-MCV ont été retrouvés chez 12 à 15% des patients atteints de PR et ayant des anti-CCP négatifs [44]. En outre, la présence des anticorps anti-MCV pourrait être associée à une PR plus active et plus sévères et donc leur recherche permettrait de mieux classer patients en bons ou mauvais répondeurs et de prédire la progression radiographique chose que la recherche des anti-CCP ne permet pas [45]. Cependant, une conclusion définitive sur l’utilité diagnostic et prédictive supplémentaire des anti-MCV par rapport aux anti-CCP dans la PR ne peut être tirée vu la taille limitée de l’échantillon de patients inscrits dans la majorité des études publiées ce qui entrave certainement les résultats et l’interprétation des données. d- Autres ACPA Des études récentes ont souligné la bonne performance diagnostique d’anticorps ciblant des antigènes citrullinés autres que le CCP et le MCV. Un nouveau peptide viral citrulliné nommé VCP2 (Viral citrullinated peptide) dérivé du virus d’Epstein-Barr protéine codée par le virus EBNA-2 [46] a été identifié. Il a été démontré que les trois isotypes des anticorps antiVCP2 sont de bons et sensibles outils diagnostic, étant détectés presque exclusivement chez les patients atteints de PR par rapport à des sujets témoins et des patients souffrant d’autres maladies auto-immunes [47]. Aussi, les anticorps anti-VCP2 sembleraient avoir une concordance élevée; les anti-CCP et leur présence serait associée à un risque plus élevé de maladie érosive [48]. En outre, d’autres auto-anticorps dirigés contre les autres auto-antigènes citrullinés et ayant une sensibilité et une spécificité élevées pour la PR ont été décrits, tels que ceux dirigés contre la fibrine et le fibrinogène, l’alpha-énolase et collagène de type II. Comme ça a été montré pour les anti-CCP, ils peuvent également être détectés au début Revue Marocaine de Rhumatologie de la PR et prédire la progression radiologique de la PR [10]. Cependant, des tests commerciales standardisés à la recherche de ces auto-anticorps ne sont pas disponibles pour le moment pour le diagnostique de routine. Aussi, il reste à démontrer si ces auto-anticorps fournissent des informations supplémentaires par rapport aux anti-CCP. Marqueurs non spécifiques Certains paramètres immunologiques, non spécifiques de la PR, trouvent une place légitime dans la mise en place diagnostique de la maladie. a- Anticorps antinucléaires (ANA- antinuclear antibodies) La recherche d’AAN a d’abord une utilité externe de diagnostic différentiel. Si la présence d’Ac anti-SSA peut s’associer à la PR dans le cadre d’un syndrome de Sjögren secondaire, les autres spécificités d’ANA permettront généralement d’identifier d’autres connectivites (lupus, polymyosites, connectivites indifférenciées…) qui peuvent se révéler par des arthralgies inflammatoires. [8, 11] b- Anticorps anti-neutrophiles cytoplasmiques (ANCA) La recherche des ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies), observés dans certaines vascularites et glomérulonéphrites, s’inscrit dans la même démarche de diagnostic différentiel car ces vascularites peuvent s’accompagner, elles aussi, de douleurs articulaires de rythme inflammatoire. On notera que les vascularites rhumatoïdes ne s’accompagnent pas d’ANCA [48]. c- C-réactive protéine sédimentation (VS) et protéines sériques (EPP) (CRP), vitesse de l’électrophorèse des Dans le cadre de douleurs articulaires chroniques, un premier bilan biologique simple à pour but l’appréciation du syndrome inflammatoire. Il est exploré au mieux par le dosage sérique de la CRP dont le taux peut s’élever considérablement au cours de la PR. La VS à la 1ère heure est aussi un teste simple et utile. La réalisation de l’électrophorèse des protéines sériques note une augmentation des alpha-2-globulines (en lien avec les protéines de l’inflammation) et peux aider à surveiller l’émergence d’un composant monoclonal, complication fréquente des maladies inflammatoires chroniques et autoimmunes. [8] L’évaluation du contexte inflammatoire au cours d’une arthropathie a certes un intérêt diagnostique mais plus 8 J. El Bakkouri et al. FMC encore, pronostique car, s’il est observé dans de nombreuses pathologies (spondylarthropathies, connectivites), il reflète aussi, au cours de la PR, l’agressivité de la maladie. 10.Conrad K, Roggenbuck D, Reinhold D, Dörner T. Profiling of rheumatoid CONCLUSION 12.Nell VP, Machold KP, Stamm TA, Eberl G, Heinzl H, Uffmann M, Avec l’apparition des anti-CCP, la prise en charge des patients souffrants de PR s’est améliorée, tant dans une dimension diagnostique que pronostic. Malgré cela, de jour en jour, de nouveaux marqueurs biologiques performants sont décrits et promettent une meilleure prise en charge de cette pathologie. Cet enthousiasme légitime mérite toutefois d’être tempéré par le recul des années qui permettra certainement de décanter les données concernant ces nouveaux marqueurs et d’apprécier leur utilité en pratique courante. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt. Références 1. Tobón GJ, Youinou P, Saraux A. The environment, geo-epidemiology, and autoimmune disease: Rheumatoid arthritis. J Autoimmun 2010;35:10-4. 2. Goldblatt F, Isenberg DA. New therapies for rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol 2005;140:195-204. 3. Burgos-Vargas R, Catoggio LJ, Galarza-Maldonado C, Ostojich K, Cardiel MH. Current therapies in rheumatoid arthritis: A Latin American perspective. Reumatología Clínica (English Edition) 2013; 9: 106-12. 4. Trouw LA, Mahler M. Closing the serological gap: promising novel biomarkers for the early diagnosis of rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2012;12:318-22. 5. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315–24. 6. Van der Liden MP, Knevel R, Huizinga TW, van der Helm-van Mil AH. Comparison of the 1987 American College of Rheumatology Criteria and the 2010 American College of Rheumatology/European League against Rheumatism Criteria. Arthritis Rheum 2011;63:37–42. 7. Visser H., Gelinck L.B., Kampfraath A.H., Breedveld F.C., Hazes J.M., Diagnostic and prognostic characteristics of the enzyme linked immunosorbent rheumatoid factor assays in rheumatoid arthritis, Ann. Rheum Dis. 1996;55:157-61. arthritis associated autoantibodies. Autoimmun Rev 2010; 9:431-5. 11.Farng E, Friedrich JB. Laboratory Diagnosis of Rheumatoid Arthritis. JHS 2011;36:926-927. Smolen JS, Steiner G. Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2005;64:1731-6. 13.Bukhari M, Lunt M, Harrison BJ, Scott DG, Symmons DP, Silman AJ. Rheumatoid factor is the major predictor of increasing severity of radiographic erosions in rheumatoid arthritis: results from the Norfolk Arthritis Register Study, a large inception cohort. Arthritis Rheum. 2002;46:906-12 14.Liao KP, Batra KL, Chibnik L, Schur PH, and Costenbader KH. AntiCCP Revised Criteria for the Classification of Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis. 2008;67:1557–61. 15.Van Venrooij WJ, van Beers JJ, Pruijn GJ. Anti-CCP antibody, a marker for the early detection of rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci 2008;1143:268–85. 16.Albarede S, Guyard A, Pham BN; Burg E; Preud’homme J L, Maisonneuve P. Contrôle national de qualité en auto-immunité : facteurs rhumatoïdes : Dossier auto-immunité. Spectra biologie 1999;18 :43-7. 17.Recommandations professionnelles : polyarthrite rhumatoïde. Diagnostic et prise en charge initiale (2007). http://www.has-santew. fr 18.Saraux A., Berthelot J.M., Chales G., Le Henaff C., Mary J.Y., Thore J.B. et al., Value of laboratory tests in early prediction of rheumatoid arthritis, Arthritis Rheum. 2002;47:155-65. 19.Ulvestad E., Kanestrom A., Madland T.M., Thomassen E., Haga H.J., Clinical utility of diagnostic tests for rheumatoid factor, Scand. J. Rheumatol. 2001;30:87-91. 20.Nienhuis RL, Mandema E. A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis; the antiperinuclear factor. Ann Rheum Dis. 1964;23:302-5 21.Mallya R.K., Young B.J., Pepys M.B., Hamblin T.J., Mace B.E., Hamilton E.B., Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis: frequency and correlation with other features of the disease, Clin. Exp. Immunol.1983;51:17-20. 22.Vincent C., de Keyser F., Masson-Bessiere C., Sebbag M., Veys E.M., Serre G., Anti-perinuclear factor compared with the so called “antikeratin” antibodies and antibodies to human epidermis filaggrin, in the diagnosis of arthritides, Ann. Rheum. Dis. 1999;58:42-8. 23.Young BJ, Mallya RK, Leslie RD, Clarck CJ, Hamblin TJ. Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis. Br Med J. 1979; 2: 97-9. 24.Sebbag M, Simon M, Vincent C, Masson Bessière C, Girbal E, Durieux 8. Dubucquoi S, Fily-Nalewajk S. Prise en charge de la polyarthrite JJ, Serre G. The antiperinuclear factor and the so-called antikeratin rhumatoïde en 2008 : la biologie peut-elle répondre aux attentes des antibodies are the same rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J cliniciens ? Rev Fr Laboratoires 2008;404:51-7. Clin Invest. 1995;95: 2672-9. 9. Taylor P, Gartemann J, Hsieh J, Creeden J. A systematic review of 25.Dejaco C., Klotz W., Larcher H., Duftner C., Schirmer M., Herold serum biomarkers anti-cyclic citrullinated peptide and rheumatoid M., Diagnostic value of antibodies against a modified citrullinated factor as tests for rheumatoid arthritis. Autoimmun Dis 2011:815-38. vimentin in rheumatoid arthritis, Arthritis Res. Ther. 2006;8:R119. Revue Marocaine de Rhumatologie 9 Marqueurs immunologiques de la polyarthrite rhumatoïde. 26.Nielen M.M., van der Horst A.R., van Schaardenburg D., van der rheumatoid arthritis using anti-cyclic citrullinated peptide 2 antibody, Horst-Bruinsma I.E., van de Stadt R.J., Aarden L. et al., Antibodies to swollen joint count, and C-reactive protein/rheumatoid factor. J citrullinated human fibrinogen (Acf) have diagnostic and prognostic value in early arthritis, Ann. Rheum Dis. 2005;64:1199-1204. 27.Humbel R.L., Olsson N.O., Le point sur les auto-anticorps anti-protéines et anti-peptides citrullinés, Biotribune 2005;17 :341-342. 28.Schellekens GA, de Jong BA, van den Hoogen FH, van de Putte LB, van Venrooij WJ. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J Clin Invest 1998;101:273-81. Rheumatol. 2008;35:414–20. 40.Machold KP, Stamm TA, Nell VP, Pflugbeil S, Aletaha D, Steiner G, et al. Very recent onset rheumatoid arthritis: clinical and serological patient characteristics associated with radiographic progression over the first years of disease. Rheumatology. 2007;46:342–9. 41.Szodoray P, Szabó Z, Kapitány A, Gyetvai A, Lakos G, Szántó S, et 29.Vossenaar ER, Zendman AJW, van Venrooij WJ, Pruijn GJ. PAD, al. Anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies in association with a growing family of citrullinating enzymes : genes, features and genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in involvement in disease. Bioessays 2003;25:1106-18. 30.Bas S, Perneger TV, Seitz M, Tiercy JM, Roux-Lombard P, Guerne PA. rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2010;9:140–3. Diagnostic tests for rheumatoid arthritis : comparison of anti-cyclic 42.42-Bang H, Egerer K, Gauliard A, et al. Mutation and citrullination citrullinated peptide antibodies, anti-keratin antibodies and IgM modifies vimentin to a novel autoantigen for rheumatoid arthritis. rheumatoid factors. Rheumatol 2002;41:809-14. Arthritis Rheum 2007;56: 2503–11. 31.Sebbag M, Chapuy-Regaud S, Auger I, et al. Clinical and pathophysiological significance of the autoimmune response to 43.Bartoloni E, Alunno A, Bistoni O, Bizzaro N, Migliorini P, Morozzi citrullinated proteins in rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine G. et al. Diagnostic value of anti-mutated citrullinated vimentin in 2004;71:493-502. comparison to anti-cyclic citrullinated peptide and anti-viral citrullinated 32.Recherche d’anticorps anti-protéines citrullinées : les anticorps antikératine (AKA) et les anticorps anti-peptides cycliques citrullinés (2006). http://www.has-sante.fr/ 33.Van Venrooij W.J., Vossenaar E.R., Zendman A.J., Anti-CCP peptide 2 antibodies in rheumatoid arthritis: An Italian multicentric study and review of the literature. Autoimm Rev 2012 ;11:815–820 44.Luime JJ, Colin EM, Hazes JM, Lubberts E, et al. Does anti-mutated antibodies: the new rheumatoid factor in the serology of rheumatoid citrullinated vimentin have additional value as a serological marker in arthritis, Autoimmun Rev 2004;3:17-19. the diagnostic and prognostic investigation of patients with rheumatoid 34.Avouac J., Gossec L., Dougados M., Diagnostic and predictive value of anti-CCP (cyclic citrullinated protein) antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review, Ann. Rheum. Dis. 2006;65:845-851. arthritis? A systematic review. Ann Rheum Dis 2010;69: 337–344 45.Syversen SW, Goll GL, van der Heijde D, Landewé R, Lie B, Ødegård 35.Matsui T., Shimada K., Ozawa N., Hayakawa H., Hagiwara F., S, et al. Prediction of radiographic progression in rheumatoid arthritis Nakayama H. et al., Diagnostic utility of anti-cyclic citrullinated and the role of antibodies against mutated citrullinated vimentin: results peptide antibodies for very early rheumatoid arthritis, J. Rheumatol. from a 10-year prospective study. Ann Rheum Dis 2010;69:345–51. 2006;33:2390-2397. 36.Whiting PF, Smidt N, Sterne JA, Harbord R, Burton A, Burke M, et al. 46.Pratesi F, Tommasi C, Anzilotti C, Puxeddu I, Sardano E, Di Colo G, Systematic review: accuracy of anti-citrullinated peptide antibodies for Migliorini P. Antibodies to a new viral citrullinated peptide, VCP2: fine diagnosing rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2010;152:456–464. specificity and correlation with anti-cyclic citrullinated peptide (CCP) 37.Rantapää-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, Hallmans G, Wadell G, Stenlund H, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48:2741–9. and anti-VCP1 antibodies. Clin Exp Immunol. 2011;164:337-45. 47.Bizzaro N, Allegri F, Alpini C, Doria A, Gerli R, Lotzniker M, et al. Multicentric evaluation of a second assay to detect antiviral 38.Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, van de Stadt RJ, van citrullinated peptide antibodies: a collaborative study by the Forum der Horst-Bruinsma IE, de Koning MH, et al. Specific autoantibodies Interdisciplinare per la Ricerca nelle Malattie Autoimmuni. Clin Pathol precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum. 2004;50:380–6. 39.Yamane T, Hashiramoto A, Tanaka Y, Tsumiyama K, Miura Y, Shiozawa K, Chihara K, Shiozawa S. Easy and accurate diagnosis of 2011;64:1139–41. 48.Genta M.S., Genta R.M., Gabay C., Systemic rheumatoid vasculitis: a review, Semin. Arthritis Rheum. 2006;36:88-98.