Télécharger l`article au format PDF

L’Encéphale (2008) Supplément 6, S194–S200
j o u r n a l h o m e p a g e : w w w. e m - c o n s u l t e . c o m / p r o d u i t / e n c e p
Effets des antipsychotiques sur la neuroplasticité :
données animales
TM. Jay(a, b)
(a) INSERM, Physiopathologie des Maladies psychiatriques, U894, Centre de Psychiatrie et Neurosciences, 75014 Paris
(b) Université Paris Descartes, Faculté de Médecine Paris
Introduction
La plasticité synaptique
La plasticité est une propriété fondamentale du système
nerveux nécessaire aux fonctions cérébrales normales.
La neuroplasticité fait référence à la capacité du système
nerveux à s’adapter aux changements environnementaux.
Elle inclut différents types de plasticité :
La plasticité synaptique est un des mécanismes cellulaires
qui expliquerait les phénomènes d’apprentissage et
mémorisation. Sa déÀnition remonte à 1949 période à
laquelle le psychologue canadien Donald O. Hebb, énonçait
que lorsqu’un neurone prend part de façon répétée à
l’activation d’un autre neurone, l’efÀcacité des connexions
entre ces neurones est augmentée. Les premières évidences
expérimentales de cette plasticité synaptique remontent
aux travaux de Bliss et Lomo en 1973 [5] qui montrent
que des changements brefs et répétitifs de l’activité des
synapses excitatrices dans l’hippocampe provoquent une
augmentation persistante de l’efÀcacité de la transmission
synaptique appelée potentialisation à long terme (LTP pour
l’appellation anglo-saxonne Long Term Potentiation).
La LTP est un phénomène inductible chez l’animal en plaçant
une électrode de stimulation au niveau présynaptique et une
électrode d’enregistrement au niveau post-synaptique. Ces
électrodes permettent l’enregistrement d’un potentiel post
synaptique dont la latence et l’amplitude sont caractéristiques
de la région ciblée. Une stimulation répétitive de quelques
secondes permet d’augmenter de façon durable l’amplitude
de la réponse synaptique traduisant une augmentation
d’efÀcacité synaptique prolongée. L’augmentation d’efÀcacité
synaptique peut durer plusieurs jours, voire des semaines.
Ces phénomènes de LTP ont été reproduits dans différents
• synaptique permettant le développement de connexions
entre les systèmes neuronaux et le remodelage des contacts
synaptiques en terme d’efÀcacité et de densité ;
• structurale au niveau des épines dendritiques, reliée à la
plasticité synaptique ;
• la neurogenèse ou développement de nouveaux neurones.
Ces dernières années ont vu une révolution dans nos
concepts sur le fonctionnement du cerveau et sa plasticité,
y compris chez l’adulte. Il est maintenant accepté que le
cerveau forme et élimine à grande vitesse des synapses.
La capacité du cerveau adulte à augmenter les connexions
en réponse à un stimulus est importante, allant jusqu’à
une augmentation de la densité synaptique de 36 % en
24 heures. La zone sous-ventriculaire, située sur les parois
des ventricules latéraux, et la zone sous-granulaire dans
le gyrus denté de l’hippocampe produisent en permanence
de nouveaux neurones. Les cellules souches deviennent
des cellules précurseurs puis des neuroblastes et enÀn des
neurones.
* Auteur correspondant.
E-mail : [email protected]
L’auteur n’a pas signalé de conÁits d’intérêts.
© L’Encéphale, Paris, 2008. Tous droits réservés.
Effets des antipsychotiques sur la neuroplasticité : données animales
circuits cérébraux et chez de nombreuses espèces animales y
compris l’homme. Chez ce dernier, une augmentation durable
(plusieurs heures) de l’efÀcacité des synapses au niveau du
gyrus denté de l’hippocampe a récemment été reproduite sur
des coupes de lobe temporal de patients épileptiques [4].
La LTP est principalement limitée aux synapses
excitatrices et le transmetteur excitateur est le glutamate.
Lors d’une activation normale de la synapse, le glutamate
n’ouvre que des canaux non-NMDA (AMPA). Les récepteurs
NMDA qui permettent l’entrée de calcium (Ca2+) dans la
cellule sont inactifs au repos car ils sont bloqués par les
ions magnésium (Mg2+). La stimulation tétanique (induction
LTP) provoque une forte dépolarisation de la membrane via
l’entrée d’ions sodium (Na+) par les récepteurs AMPA qui
ouvrent les canaux NMDA (éjection de l’ion Mg2+) et permet
l’entrée de Ca2+ dans le neurone. L’entrée massive d’ions
Ca2+ est le facteur principal déclenchant la potentialisation
synaptique. Cet afÁux calcique va provoquer l’activation de
plusieurs protéines kinases dont la PKC, TK, CaMKIIŞ, PKA,
MAPK… L’activation de ces nombreuses kinases présentes au
niveau synaptique va permettre d’activer plusieurs voies de
signalisation cellulaire qui aboutiront à la potentialisation
de la synapse. La phosphorylation des récepteurs AMPA va
augmenter leur conductance aux ions Na+ et conjointement,
provoquer une augmentation du nombre de récepteurs
AMPA insérés dans la membrane postsynaptique. Ainsi, lors
de la prochaine stimulation nerveuse, il y aura facilitation
de la dépolarisation postsynaptique par augmentation
globale de l’efÀcacité des récepteurs AMPA. L’efÀcacité de
A
B
Transmission
synaptique normale
Terminaison
axonique
S195
la synapse sera donc augmentée (Fig. 1). Conjointement et
via l’activation de facteurs de transcription, l’expression de
gènes et une synthèse de protéines de novo détermineront
le maintien ou non de la LTP.
La LTD (pour l’appellation anglo-saxonne Long Term
Depression) représente une diminution de l’efÀcacité de
la transmission excitatrice glutamatergique. Phénomène en
miroir de la LTP, la LTD repose également sur une entrée
d’ions calcium via les récepteurs NMDA, mais en quantité
nettement moindre. À l’inverse de la LTP, l’expression de la
LTD se traduit par une diminution du nombre de récepteurs
AMPA au niveau de la synapse.
L’étude des mécanismes de la LTP et de la LTD a mis
en évidence une dynamique temporelle d’un ensemble de
mécanismes biochimiques et moléculaires qui permettent
la réorganisation des connexions synaptiques, la formation
de nouveaux réseaux neuronaux. Ces changements de
la force synaptique constituent les mécanismes les plus
vraisemblables de l’apprentissage et de la mémoire. Il existe
certes un faisceau convergent d’arguments en faveur d’un
lien éventuel entre LTP et mémoire, mais aucune preuve
n’est établie de manière certaine. Toutes les conclusions
ne convergent pas : par exemple, un apprentissage est
possible chez des souris knock-out dépourvues de capacité
de LTP.
De très nombreuses études reposent sur des approches
d’électrophysiologie sur tranches tissulaires menées ex vivo.
On ne sait pas si ces phénomènes identiÀés et caractérisés
existent in vivo.
C
Induction
de LTP
Terminaison
axonique
Après
LTP
Terminaison
axonique
Glu
+
Mg2+
NMDA
AMPA
PKC
TK
Ca2+
Ca2+ CaM
CaMK
Épine
dendritique
AMPA
CaMK
PKC
Na+
NMDA
AMPA
Pool latent de
R. AMPA
CaM
PKC
TK
TK
CaMK
Épine
dendritique
FT
CaM : Ca**-calmoduline
CaMK : Ca**-calmoduline kinase
FT : Facteurs de transcription
Na
Mg2+
Na+
NMDA
Pool latent de
R. AMPA
CaM
Épine
dendritique
Mg2+
Na+
PKC : Protéinkinase C
TK : Tyrosine kynase
Figure 1 Mécanismes moléculaires de la LTP. Le transmetteur est le glutamate. Dans des conditions d’activation normale
des synapses (A), le glutamate n’ouvre que des canaux non-NMDA (AMPA), les récepteurs NMDA sont bloqués par l’ion Mg 2+.
Lors de l’activation répétitive ou tétanique (induction) qui permet l’induction de la LTP (B), l’entrée d’ions sodium (Na+) par
les récepteurs AMPA engendre une dépolarisation sufÀsante pour provoquer le déblocage des récepteurs NMDA par l’éjection
de l’ion Mg2+ et permettre l’entrée d’ions Na+ et Ca2+ dans le neurone. L’entrée d’ions Ca2+ déclencher l’activation de
cascades intracellulaires (PKC, TK, CaMK) qui auront pour conséquence une phosphorylation des récepteurs AMPA et une
incorporation de récepteurs AMPA supplémentaires dans la membrane post-synaptique (C).
S196
TM. Jay
A
Cortex préfrontal
Rec.
B
Contrôles
Stress
aigu
Stressés
SHF
CA1/sub
Hippocampe
Changes in PSP amplitude
(% of baseline)
180
Tetanized
input
160
140
120
100
80
60
– 30
0
30
60
Time (min)
90
120
C
Stress
chronique
Contrôles
SHF
Stressés
Change in PSP amplitude
(% baseline)
180
160
140
120
100
80
– 30
0
30
60
90
120
Time (min)
Figure 2 Potentialisation à long terme (LTP) induite au niveau du circuit hippocampe-cortex préfrontal chez les rats
contrôles, exposés à un stress aigu et chronique. A : Coupe schématique du cortex préfrontal montrant l’électrode
d’enregistrement (Rec) placée dans les cellules pyramidales du cortex préfrontal médian aÀn d’enregistrer les potentiels
de champ évoqués par l’électrode de stimulation (« tetanized input ») placées dans l’hippocampe ventral (CA1/
subiculum) d’où partent les Àbres en direction du cortex préfrontal. Les potentiels de champ enregistrés avant et après
l’application de la stimulation tétanique sont montrés en 1 (contrôles) et 2 (stressés) : L’amplitude ces potentiels de
champ est augmentée de façon durable (LTP) après l’application d’une stimulation tétanique. La LTP est bloquée après
exposition à un stress aigu (B) et chronique (C). Adaptée d’après [6, 20].
Effets des APA sur les capacités cognitives
et la plasticité synaptique
Les antipsychotiques atypiques, par rapport aux
neuroleptiques classiques, permettent l’amélioration de la
symptomatologie positive et des performances cognitives
[14, 17]. Lahti et coll. [13] montrent que chez des patients
schizophrènes, la clozapine normalise le débit sanguin
cérébral dans le cortex cingulaire lors d’une tâche cognitive
et rétablit une performance normale chez les patients
traités. Or, selon les données animales les performances
cognitives dépendent du système glutamatergique et des
récepteurs NMDA au niveau de l’hippocampe et du cortex
préfrontal.
Effets des antipsychotiques sur la neuroplasticité : données animales
Peu d’études se sont intéressées à l’effet des
antipsychotiques atypiques sur la LTP contrairement à celui
des antidépresseurs. Les premières études ont été menées
par l’équipe de Kubota et coll [10, 11]. Ces auteurs ont tout
d’abord rapporté un blocage de la LTP par l’halopéridol et
la carbamazépine. Ils ont ensuite mis en évidence que la
clozapine, administrée pendant 3 semaines à la dose de
20 mg/kg chez le lapin, potentialise la réponse synaptique
avant la LTP hippocampique et non l’induction de la LTP.
Cette potentialisation dépend des récepteurs NMDA et induit
une libération de dopamine au niveau de l’hippocampe.
La rispéridone administrée de manière chronique à
la dose de 10 et 20 mg/kg chez le lapin n’a pas d’effet
inducteur de la LTP hippocampique [12].
Effets des APA sur les effets délétères
du stress sur la plasticité synaptique
Le stress bloque l’efÀcacité des synapses du système
hippocampe – cortex préfrontal. Lorsqu’on applique un stress
aigu comportemental à des animaux, on met en évidence
une augmentation des corticostérones plasmatiques et
un blocage de la LTP, témoin du blocage de la plasticité
synaptique par le stress [20].
Le stress chronique entraîne aussi un blocage de la
LTP chez l’animal, ainsi qu’un déÀcit de performances
cognitives comme la mémoire de travail et la Áexibilité
comportementale [6]. La Áexibilité comportementale fait
référence à la capacité de l’animal à s’adapter à un nouvel
environnement.
Les relations entre stress, fonctions cognitives et
circuit hippocampe-cortex prefrontal et le rétablissement
d’une fonction préfrontale normale sous clozapine [13]
nous ont conduit à investiguer les effets de la clozapine
sur les perturbations de plasticité synaptique hippocampopréfrontale observées chez l’animal. Nous avons montré
que la clozapine en traitement aigu diminue les effets
négatifs du stress sur la plasticité prefrontale [19]. Ces
résultats suggèrent que, sous clozapine, les fonctions
cognitives peuvent être maintenues après stress ou que
la clozapine est capable de rétablir la balance au niveau
des synapses hippocampo-préfrontales. Faisant référence
aux travaux de Sebban et coll. [21], qui avaient montré
des effets (dose dépendants) de la clozapine sur l’activité
theta frontale chez des rats vigils, nous avons utilisé une
dose bien inférieure à ce qui est classiquement utilisé.
En effet, l’activité theta au niveau frontal joue un rôle
majeur dans la mémoire de travail chez plusieurs espèces
incluant l’homme et cette activité est très importante dans
l’expression de la plasticité synaptique.
Plasticité structurale
La plasticité structurale est directement reliée à la plasticité
synaptique. Sur le plan structural, les changements
dynamiques sont localisés au niveau des épines dendritiques.
Ces dernières sont le site majeur de l’excitation postsynaptique. La plupart des cellules pyramidales dans le
S197
cortex cérébral ont des milliers d’épines le long de l’arbre
dendritique. Grâce aux nouvelles techniques d’imagerie
(microscopie confocale), on sait que les épines dendritiques
sont en perpétuel changement. Récemment on a pu appliquer
une stimulation répétitive des récepteurs NMDA au niveau
des épines dendritiques des cellules CA1 de l’hippocampe et
montrer que cette procédure de stimulation augmente de 28 %
le diamètre des épines. Cette augmentation de taille dépend
de la taille dendritique initiale. Chez le sujet souffrant de
schizophrénie, on observe une diminution du volume du cortex
préfrontal, une réduction de la densité et de la longueur des
épines dendritiques ainsi qu’une diminution des terminaisons
présynaptiques et de la taille du soma neuronal.
Il est clairement établi que ces processus dynamiques sont
régulés dans des conditions normales et pathologiques.
Effets des APA sur cette plasticité
structurale
Une première étude menée par l’équipe de Critchlow et
coll. montre que la spinophiline (phosphatase spéciÀque
des épines dendritiques) est augmentée de 70 % dans des
neurones hippocampiques cultivés in vitro en présence
de clozapine (1 μM). Lorsque les auteurs examinent
les dendrites de ces cellules en microscopie confocale,
ils détectent une augmentation plus importante de la
densité des épines dendritiques en présence de clozapine
comparativement à l’halopéridol [7].
Plus récemment, Wang et Deutch se sont intéressés
au devenir des terminaisons glutamatergiques dans le
cortex préfrontal après un déÀcit dopaminergique [24].
Dans un premier temps, les auteurs ont étudié l’effet
d’une lésion par la 6 hydroxy-dopamine sur les épines
dendritiques in vivo. Puis ils se sont intéressés à l’impact
des antipsychotiques (halopéridol ou olanzapine) sur les
changements structuraux. Après 3 semaines, ils observent
une diminution de la longueur et de la complexité de
l’arbre dendritique des cellules pyramidales du cortex
préfrontal chez les rats lésés traités avec une solution
saline. Les rats lésés traités par halopéridol ne présentent
pas un net changement au niveau de la longueur et des
branchements dendritiques au niveau basal. En revanche,
il existe une forte augmentation des épines dendritiques
chez les animaux traités par olanzapine.
Neurogenèse
La neurogenèse, aboutissant à la production de nouveaux
neurones, est restreinte à deux zones cérébrales : zones sous
granulaire au niveau du gyrus denté et sous ventriculaire.
Sa découverte chez l’adulte a modiÀé la compréhension
de la plasticité cérébrale jusqu’alors considérée comme
étant uniquement d’ordre synaptique.
De nouveaux neurones naissent et meurent quotidiennement dans le gyrus denté de l’hippocampe adulte chez tous
les mammifères, y compris chez l’homme. La neurogenèse
dans le cerveau adulte est un phénomène de différenciation
par lequel les cellules souches de l’hippocampe, se divisent :
S198
TM. Jay
une cellule demeure cellule souche, l’autre se transforme
en neurone. Cette forme de plasticité neuronale est régulée par de nombreux facteurs physiologiques dont certains
paraissent impliqués dans les troubles de l’humeur.
Le stress chronique via une augmentation du cortisol
plasmatique réduit le nombre de nouveaux neurones
générés dans l’hippocampe alors que l’exercice physique,
les antidépresseurs et le lithium l’augmentent [8].
La technique employée pour détecter la production
de nouveaux neurones dans le cerveau est relativement
simple. La plupart des études ont utilisé un analogue de
la thymidine, la bromodésoxyuridine (BrdU). Lorsque cette
molécule est administrée à un animal, elle s’incorpore dans
le nouveau brin d’ADN qu’une cellule synthétise peu avant
la mitose. Il est alors possible, a posteriori, de retrouver la
trace des cellules qui ont incorporé le marqueur de synthèse
grâce à des anticorps spéciÀques anti-BrdU. En combinant
des marqueurs neuronaux spéciÀques du BrdU, on parvient
à prouver que les cellules nouvellement générées sont
effectivement des neurones et non des cellules gliales.
Effets des APA sur la neurogenèse.
Implication des facteurs trophiques
Un travail mené par Newton et Duman en 2007 [18], résume les
données à propos des effets des antipsychotiques atypiques
sur la neurogenèse (Tableau 1). L’olanzapine apparaît
comme la molécule augmentant le plus la neurogenèse dans
les zones sous granulaire et sous ventriculaire mais aussi
dans le cortex préfrontal. Cependant la neurogenèse dans
le cortex préfrontal n’est pas observée dans des conditions
physiologiques normales. L’olanzapine à long terme induit
une augmentation de 56 % de la prolifération cellulaire non
neuronale dans le cortex préfrontal.
Ces données rejoignent les résultats de Selemon et al. chez
le singe : après l’administration d’antipsychotiques atypiques
pendant 6 mois, on observe une prolifération gliale [22].
Chez le rat, l’administration de quétiapine à la dose de
10 mg/kg pendant 7 ou 21 jours normalise la neurogenèse
hippocampique après exposition au stress [16, 25].
Si les antipsychotiques atypiques ont un rôle dans
la neurogenèse, est-ce par un effet sur les facteurs
trophiques ? Les études ont essentiellement porté sur Brain
Derived Neurotrophic Factor (BDNF), Nerve Growth Factor
(NGF), et VGF. Les résultats publiés sont contradictoires.
La rispéridone et l’halopéridol semblent diminuer
l’expression du BDNF dans l’hippocampe, le cortex préfrontal
et orbital [1] contrairement à l’olanzapine (2,7 mg/kg) et
à la clozapine (10 mg/kg) au niveau hippocampique [3].
L’olanzapine augmenterait le NGF, la phosphorylation des
voies de signalisation (Akt, ERK) impliquées dans la production
de BDNF [15]. La clozapine (25 mg/kg), l’olanzapine (2,5 mg/
kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg), et l’aripiprazole (2 mg/kg, 10 mg/
kg, 20 mg/kg) n’auraient pas d’effets sur les taux protéiques
de BDNF et de NGF hippocampiques [23].
On peut donc s’interroger sur la nature des différences
entre APA et neuroleptiques classiques. Tout d’abord à
propos de l’action sur le BDNF : les antagonistes 5HT2A
Tableau 1 Induction de la neurogenèse et de la prolifération cellulaire par les antipsychotiques atypiques (d’après 18)
Treatment
Drug
Atypical
Olanzapine
Olanzapine
Dos (mg/kg)
No. days
2
21
Brain regiona
Effect
Reference
SGZ
Increased
52
10
21
SGZ
Increased
53
0.5 – 20
28
SGZ
Increased
54
Risperidone
0.5
21
SGZ
No effect
55
Olanzapine
2
21
SGZ
No effect
55
Olanzapine
2
21
SVZ
No effect
52
Risperidone
0.5
21
SVZ
Increased
55
Olanzapine
0
21
SVZ
Increased
55
Olanzapine
2
21
PFC
Increased
52
Olanzapine
10
21
PFC
Increased
53
Olanzapine
10
21
Striatum
Increased
53
52
Increased
56
Clozapine
Olanzapine
Olanzapine
2
2
21
21
Striatum
SVZ, PFC
Increasedb
Olanzapine
2
21
SGZ
No effect
56
Risperidone
0.5
21
SVZ, SGZ
No effect
56
a. SGZ and SVZ refer to neurogenesis : PFC and striatum refer to proliferation of non-neuronal cells.
b. Trend for increased cell proliferation.
OB = olfactory bulb ; PFC = prefrontal cortex ; SGZ = subgranular zone ; SVZ = subventricular zone.
Effets des antipsychotiques sur la neuroplasticité : données animales
augmentent la production de BDNF alors que les antagonistes
D2 la diminuent. Par ailleurs, l’expression de BDNF est
dépendante de la stimulation des récepteurs D1 dans le
cortex préfrontal. La mesure de la protéine BDNF serait
plus pertinente que la mesure de l’expression de BDNF.
Un autre mécanisme est le remodelage synaptique sous
tendu par la facilitation des récepteurs NMDA et AMPA. Alors
que l’halopéridol diminue l’expression des récepteurs NMDA
(NR1, NR2A), de la Calcium-Calmoduline kinase (CaMK II),
et le traÀc des récepteurs AMPA, l’olanzapine n’induit
pas de telles modiÀcations [9]. Il existe une sélectivité
régionale : ces changements sont observés au niveau du
cortex préfrontal et pas au niveau de l’hippocampe.
Conclusion
Les traitements antipsychotiques agissent sur la
neuroplasticité et montrent un effet positif sur la plasticité
synaptique pour ce qui est des APA. Cependant ils agissent
plutôt en tant qu’antagonistes 5HT2A qu’antagonistes D2
et n’ont probablement pas d’effets directs sur le système
glutamatergique vu leur faible afÀnité pour les récepteurs
glutamatergiques [2]. Par contre, ils augmentent la
dopamine et l’acetylcholine dans le cortex préfrontal et
l’hippocampe qui vont améliorer les fonctions cognitives
et les symptômes négatifs chez le schizophrène. L’autre
hypothèse serait que les antipsychotiques normalisent la
fonction glutamatergique dans ces régions.
Les résultats sont plus controversés dans l’analyse des
effets des APA sur les facteurs trophiques : BDNF et NGF. Ces
différences qui s’expliquent en partie par l’utilisation de
préparations in vivo et in vitro demandent à être vériÀées
sur un plus grand nombre d’expériences.
Certains APA semblent avoir un effet prononcé sur la
prolifération cellulaire dans la zone sous granulaire et
sous ventriculaire. Il reste à démontrer que l’intégration
de ces nouveaux neurones dans l’hippocampe améliore
la plasticité fonctionnelle de cette région et surtout
que cette prolifération cellulaire contribue à l’efÀcacité
thérapeutique des APA.
Références
[1] Angelucci F, Mathé AA, Aloe L. Brain-derived neurotrophic
factor and tyrosine kinase receptor TrkB in rat brain are significantly altered after haloperidol and risperidone administration. J Neurosci Res. 2000 Jun 15 ; 60 (6) : 783-94.
[2] Arnt J, Skarsfeldt T. Do novel antipsychotics have similar
pharmacological characteristics ? A review of the evidence.
Neuropsychopharmacology 1998 ; 18 : 63–101.
[3] Bai O, Chlan-Fourney J, Bowen R et al. Expression of brainderived neurotrophic factor mRNA in rat hippocampus after
treatment with antipsychotic drugs. J Neurosci Res. 2003 Jan
1 ; 71 (1) : 127-31.
[4] Beck H, Goussakov IV, Lie A et al. Synaptic plasticity in the
human dentate gyrus. J Neurosci. 2000 Sep 15 ; 20 (18) :
7080-6.
[5] Bliss TV, Lomo T. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. J Physiol. 1973 Jul ;
232 (2) : 331-56.
S199
[6] Cerqueira JJ, Mailliet F, Almeida OF et al. The prefrontal cortex as a key target of the maladaptive response to stress. J
Neurosci. 2007 Mar 14 ; 27 (11) : 2781-7.
[7] Critchlow HM, Maycox PR, Skepper JN et al. Clozapine and
haloperidol differentially regulate dendritic spine formation
and synaptogenesis in rat hippocampal neurons. Mol Cell Neurosci. 2006 Aug ; 32 (4) : 356-65. Epub 2006 Jul 17.
[8] Eriksson PS, Perfilieva E, Björk-Eriksson T et al. Neurogenesis
in the adult human hippocampus. Nat Med. 1998 Nov ; 4 (11) :
1313-7.
[9] Fumagalli F, Frasca A, Racagni G et al. Dynamic regulation of
glutamatergic postsynaptic activity in rat prefrontal cortex by
repeated administration of antipsychotic drugs. Mol Pharmacol. 2008 May ; 73 (5) : 1484-90. Epub 2008 Feb 4.
[10] Kubota T, Jibiki I, Ishikawa A et al. Increase in extracellular
dopamine levels during clozapine-induced potentiation in the
hippocampal dentate gyrus of chronically prepared rabbits.
Can J Physiol Pharmacol. 2008 May ; 86 (5) : 249-56.
[11] Kubota T, Jibiki I, Kishizawa S et al. Clozapine-induced potentiation of synaptic responses in the perforant path-dentate
gyrus pathway in chronically prepared rabbits. Neurosci Lett.
1996 Jun 14 ; 211 (1) : 21-4.
[12] Kubota T, Jibiki I, Kurokawa S. Effects of risperidone, an atypical antipsychotic drug, on excitatory synaptic responses in
the perforant path-dentate gyrus pathway in chronically prepared rabbits. Pharmacol Biochem Behav. 2001 Oct-Nov ; 70
(2-3) : 237-42.
[13] Lahti AC, Holcomb HH, Weiler MA et al. (2004) Clozapine but
not haloperidol re-establishes normal task-activated rCB patterns in schizophrenia within the anterior cingulate cortex.
Neuropsychopharmacology 29, 171-178.
[14] Lee H, Tarazi FI, Chakos M et al. I Creese and JA Lieberman
(1999) Effects of chronic treatment with typical and atypical
antipsychotic drugs on the rat striatum. Life Sci. 64, 15951602.
[15] Lu XH, Dwyer DS. Second-generation antipsychotic drugs,
olanzapine, quetiapine, and clozapine enhance neurite outgrowth in PC12 cells via PI3K/AKT, ERK, and pertussis toxinsensitive pathways. J Mol Neurosci. 2005 ; 27 (1) : 43-64.
[16] Luo C, Xu H, Li XM. Quetiapine reverses the suppression of
hippocampal neurogenesis caused by repeated restraint
stress. Brain Res. 2005 Nov 23 ; 1063 (1) : 32-9. Epub 2005 Nov
4.
[17] Meltzer HY, SR McGurk. (1999) The effects of clozapine, risperidone and olanzapine on cognitive function in schizophrenia. Schizophr. Bull. 25, 233-255.
[18] Newton SS, Duman RS. Neurogenic actions of atypical antipsychotic drugs and therapeutic implications. CNS Drugs. 2007 ;
21 (9) : 715-25.
[19] Rocher C, Spedding M, Jay TM. (2003) Acute low dose of clozapine prevents stress-induced impairment of synaptic plasticity at hippocampal to prefrontal cortex synapses. Society for
Neuroscience Abstr. 848 : 5.
[20] Rocher C, Spedding M, Munoz C et al. Acute stress-induced
changes in hippocampal/prefrontal circuits in rats : effects of
antidepressants. Cereb Cortex. 2004 Feb ; 14 (2) : 224-9.
Erratum in : Cereb Cortex. 2004 Mar ; 14 (3) : 352.
[21] Sebban C, Tesolin-Decros B, Millan MJ et al. Contrasting EEG
profiles elicited by antipsychotic agents in the prefrontal cortex of the conscious rat : antagonism of the effects of clozapine by modafinil. Br J Pharmacol. 1999 ; 128 : 1055-1063.
[22] Selemon LD, Lidow MS, Goldman-Rakic PS. Increased volume
and glial density in primate prefrontal cortex associated with
chronic antipsychotic drug exposure. Biol Psychiatry. 1999 Jul
15 ; 46 (2) : 161-72.
[23] Valvassori SS, Stertz L, Andreazza AC et al. Lack of effect of
antipsychotics on BNDF and NGF levels in hippocampus of Wistar rats. Metab Brain Dis. 2008 Jun ; 23 (2) : 213-9. Epub 2008
May 22.
S200
[24] Wang HD, Deutch AY. Dopamine depletion of the prefrontal
cortex induces dendritic spine loss : reversal by atypical antipsychotic drug treatment. Neuropsychopharmacology. 2008
May ; 33 (6) : 1276-86. Epub 2007 Aug 8.
TM. Jay
[25] Xu H, Chen Z, He J et al. Synergetic effects of quetiapine and
venlafaxine in preventing the chronic restraint stress-induced
decrease in cell proliferation and BDNF expression in rat hippocampus. Hippocampus. 2006 ; 16 (6) : 551-9.