La syndrome de choc post-traumatique (PTSD en anglais) est une

La syndrome de choc post-traumatique (PTSD en anglais) est une consequence d’une mauvause
regulation des souvenirs de peur. La plasticité de synapses GABAergiques au niveau de la cortex
prefrontal joue une role fondamental dans la modulation et la réduction des souvenirs de peur.
Le sain développement des circuits GABAergiques corticaux est essentiel au fonctionnement du
cerveau: des altérations développementales peuvent causer une multitude de maladies
neurologiques telles que l’épilepsie, l’autisme et le PTSD. La fonction des interneurones à panier
(Basket Cells – BCs), la sous-classe majeure des interneurones GABAergiques, réside dans leur
patron de connectivité : chacun innerve des centaines de cibles postsynaptiques en formant
plusieurs synapses groupées autour du corps cellulaire et des dendrites proximales. Grâce à la
localisation de leurs synapses et à leurs propriétés électrophysiologiques, les BCs peuvent
contrôler le niveau d’activité des circuits corticaux. En particulier, les BCs sont capables de
moduler les oscillations de type gamma nécessaires à plusieurs aspects de la cognition. Bien que
quelques voies de modulation de leur développement axonal aient été identifiées, les mécanismes
de régulation génique modulant leur maturation demeurent inconnus.
Les mécanismes épigénétiques contrôlent l’accessibilité des facteurs de transcription à la
chromatine, contrôlant du même coup l’expression génique à grande échelle. Ils ont été impliqués
dans le développement et la différenciation des progéniteurs neuronaux vers les différents types
de neurones matures, la neurotransmission ainsi que la plasticité synaptique nécessaires aux
fonctions cérébrales de haut niveau telles que la mémoire et l’apprentissage. Un mécanisme-clé
de régulation épigénétique implique l’ajout ou le retrait post-traductionnel d’un groupe acétyle
sur des lysines des histones. En acétylant les histones, les histones acétyltransférases (HATs)
réduisent la compaction de la chromatine, rendant accessibles les séquences géniques pour la
transcription alors qu’au contraire, les histones déacétylases (HDACs) ferment la chromatine et
répriment la transcription de plusieurs gènes cibles. Des travaux récents chez la souris ont montré
l’importance du niveau d’acétylation des histones dans la plasticité synaptique, la mémoire et
l’apprentissage. En effet, l’inactivation de HDAC2 dans le cerveau augmente les capacités
d’apprentissage et la mémoire à long terme. Des travaux récents se sont penchés sur les bases
cellulaires du rôle des HDACs sur le développement des circuits neuronaux. En particulier,
l’inactivation de Hdac2 spécifiquement dans un seul neurone excitateur a montré son rôle dans le
maintien de la balance excitation/inhibition (E/I) puisqu’il régule négativement l’expression
synaptique du récepteur GABAA. Or, les mécanismes épigénétiques impliqués dans le
développement des BC demeurent inconnus.
Notre première hypothèse est que l’HDAC2 modulent la maturation des BC en réprimant la
transcription de plusieurs gènes cibles. Notre deuxième hypothèse est que la réduction de de
HDAC2 dans les BCs vais augmenter la plasticité de leurs synapses et augmenter l’efficacité de
l’extinction des souvenirs de peur.
Nous proposons d’étudier cette question en utilisant de souris transgéniques conditionnelles,
l’imagerie à haute résolution synaptique (microscopie confocale et à super-résolution) et de
systèmes de cultures cellulaires. Nous emploierons aussi des tests comportementaux pour évaluer
l’efficacité de l’extinction des souvenirs de peur. L'étudiant(e) devra effectuer différentes
expériences à l'aide d'un étudiant au doctorat. Il/elle présentera et discutera de ses progrès aux
rencontres de laboratoires hebdomadaires, il assistera aux séminaires de neurosciences et aux
groupes de journaux hebdomadaires et il présentera son exposé oral final ainsi que son rapport
écrit à la fin de son stage d'été.