MODULE de MAIEUTIQUE Unité foetoplacentaire (Coordonateur Pr Janky) Différenciation sexuelle, l’essentiel Dr. Nadia Prisant Définition des sexes Le sexe chromosomique influence le sexe gonadique qui lui-même influence le développement des organes génitaux (sexe somatique) : ce sera le sexe phénotypique. Dans l’espèce humaine, on parle en plus du sexe phénotypique, de sexe civil (état civil), cérébral ou psychologique et de sexe social. Sexe Chromosomique : 46XX femme, 46XY homme Génétiquement, il existe des anomalies chromosomiques telles que XXY ou même XXXY. 47 XXY Klinefelter, 47 XYY non syndromique, 47XXX non syndromique, 45 X0 Turner Sexe gonadique, sexe phénotypique La réalisation du phénotype sexuel se réalise en 2 temps: 1) différenciation de la gonade à partir de structures indifférenciées 2) différenciation du tractus génital Acteurs initiaux I- La mise en place de structures sexuelles indifférenciées Dès la fécondation, l'œuf est équipé d'une paire de chromosomes sexuels: XX (♀) ou XY (♂) mais la différence sexuelle ne s'exprime pas: les gonades embryonnaires sont indifférenciées ainsi que l'ébauche des voies génitales. Les gonades se mettent en place à la fin du 1er mois. Ce sont des protubérances du rein embryonnaire, crêtes génitales du mésonephros, qui seront colonisées par les cellules germinales primordiales. Le stade indifférencié est réalisé à la fin de la 6ème semaine. L'embryon possède jusque là un double système de conduits génitaux à potentialités sexuelles opposées: _ Les canaux de Wolff pouvant devenir des voies mâles _ Les canaux de Müller pouvant devenir des voies femelles II- Réalisation des phénotypes sexuels au cours de la vie fœtale A- Chez le mâle 1) Implication du chromosome Y et du gène SRY Du moment que le chromosome Y est présent, le phénotype est mâle d'où l'idée que le chromosome Y est responsable à lui seul de la masculinisation. Le chromosome Y oriente donc la différenciation du phénotype vers la voie mâle: la gonade indifférenciée devient testicule. Si le chromosome Y est impliqué dans le déterminisme du sexe, c'est qu'il doit porter un gène codant pour une protéine de la sexualisation. Le fait que certaines personnes possèdent un sexe phénotypique en désaccord avec leur sexe génétique a permis de localiser le gène sur une portion du chromosome Y qui peut subir une translocation sur le chromosome X au cours de la méiose. Sur le bras court du chromosome Y existe le gène SRY (Sex Determinating Region of Y) qui code pour la protéine TDF (Testis Determining Factor) Cette protéine déclenche une cascade d'expressions de gènes architectes impliqués dans la mise en place des structures du testicule. L'insertion de ce gène dans un œuf XX induit la différenciation des gonades en testicules, preuve du rôle de ce gène. 2) Implication d’une cascade de gènes WT-1 régule la transcription de SRY et a un rôle dans la formation de la gonade indifférenciée. SF1 active l’expression de l’AMH (cf plus loin) permet la différenciation des crêtes génitales et des cellules somatiques de la gonade. SOX-9 contrôle l’expression de l’AMH et DAX1 .A noter qu’une seule copie mutée conduit à la reversion sexuelle. DAX1 antagonise SRY, inhibe SF1 mais reste indispensable à la formation du testicule. 2) Existence de facteurs testiculaires de masculinisation Les expériences de Jost (1947) sur des fœtus de Lapin montrent que les testicules jouent un rôle dans la masculinisation des voies génitales. Donc en l'absence d'un facteur sanguin fabriqué par les testicules, les voies génitales deviennent femelles quelque soit le sexe génétique. Le testicule différencié fabrique au niveau des cellules de Sertoli vers la 6ème semaine de l’AMH (hormone anti-Mullerienne) qui provoque la régression vers la 8ème semaine des canaux de Müller destinés à devenir le tractus génital ♀ , et la Testostérone par les cellules de Leydig qui stabilisent vers la 10ème semaine les canaux de Wolff et stimule leur développement en canaux déférents ainsi que la différenciation du tractus génital ♂ . La testostérone est l’hormone clé de la masculinisation du tractus génital. B- Chez la femelle En l'absence de protéine TDF (transcription du gène SRY), pas de différenciation de la gonade en testicule, donc pas de testostérone ni d'AMH donc persistance des canaux de Müller, présence d'œstrogènes et donc différenciation en ♀ : trompes, vagin utérus III Différenciation du tractus génital A chez le mâle Canal de Wolff: – Partie haute donne les canaux efférents et l’épididyme – Partie basse donne le canal déférent, le canal éjaculateur, les vésicules séminales Allongement du tubercule génital pour devenir pénis et gouttière urétrale, qui se ferme à la fin du 3ème mois. Réunion des bourrelets génitaux pour donner le scrotum Vers la 11ème semaine: développement de la prostate Migration des testicules: Depuis le Gubernaculum testis puis le processus vaginal, pour se situer à l’orifice interne du canal inguinal à la fin du 3ème mois. Du 7ème mois à la naissance: migration dans le canal inguinal jusqu’au scrotum. Après la naissance: fermeture du processus vaginal. Testostérone : Permet la virilisation des organes génitaux – Urèthre – Prostate – Pénis – Scrotum Nécessite la présence obligatoire de la 5α réductase et de récepteurs fonctionnels sur les tissus cibles (cf anomalies plus loin) A chez la femelle Canal de Müller: – Partie craniale, reste ouverte dans la cavité cœlomique: pavillon de la trompe – Partie moyenne donne la trompe – partie caudale (fusionnée): utérus + partie supérieure vagin. (le reste du vagin provient d’une prolifération du SUG en regard du tubercule müllerien) La formation du vagin provient de la plaque vaginale puis de sa canalisation. Le tubercule génital donne le clitoris. Les plis génitaux ne fusionnent pas et donnent les petites lèvres. Les bourrelets génitaux ne fusionnent pas et donnent les grandes lèvres. ANOMALIES DE LA DIFFERENCIATION SEXUELLE (exemples) A Chromosomiques -47XXY Syndrome de Klinefelter : Dans 80 % des cas, le caryotype est 47,XXY homogène (syndrome de Klinefelter classique). Dans 20 % des cas, on observe une variante chromosomique. Il peut s'agir d'une mosaïque. La morphologie des patients est variable : certains présentent une morphologie masculine normale, d'autres sujets présentent parfois une ceinture scapulaire (omoplate et clavicule) peu développée, la pilosité est souvent peu fournie. L'atrophie testiculaire contraste avec le développement normal de la verge et du scrotum constaté à la puberté, souvent le diagnostic n'est établi que lors des examens médicaux faits en raison d'une stérilité. -45X0 Le syndrome de Turner (ST) est une affection génétique rare liée à l’absence totale ou partielle d’un chromosome X, affectant 1/2 500 nouveau nés de sexe féminin. Il associe de manière quasi constante un retard statural et une insuffisance ovarienne avec infertilité. B Anomalies de la stéroïdogénèse Le déficit en 21 hydroxylase provoque un déficit en minéralocorticoïdes, en glucocorticoïdes avec une augmentation de la testostérone et une hyperandrogénie. On observe alors une virilisation des OGE chez le fœtus féminin. C Anomalies des tissus cibles L’anomalie des gènes des récepteurs aux androgènes provoque une non virilisation des OGE chez le fœtus masculin.