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Prépublication n° 16
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Fascicule n° 2
Analyse de la dynamique de l’infection VIH
Sensibilité aux traitements
Marie-José Mhawej
IRCCyN – Institut de recherche en communication et cybernétique de Nantes, UMR-CNRS 6597
1, rue de la Noë – BP 92101 – 44321 Nantes Cedex 03, France
[email protected]
Résumé :
Le virus VIH/SIDA affecte le système immunitaire en infectant les cellules saines CD4+, qui se
muent en de véritables usines productrices de nouvelles particules virales. Les multithérapies qui
existent se composent essentiellement des inhibiteurs de protéase (PI) qui perturbent la maturation des nouveaux virions, et des inhibiteurs de transcriptase inverse (RTI) qui contrarient la
production de nouveaux virions en bloquant la transcription inverse de l’ARN viral en ADN viral.
Dans ce papier, nous nous intéressons à l’effet de ces deux voies d’action thérapeutique sur les
paramètres du modèle mathématique de l’infection. Nous abordons aussi le problème de la sensibilité aux traitements par étude de la commandabilité du modèle. Ce travail a été globalement
mis en œuvre sur des modèles identifiés à partir de données cliniques réelles fournies par le CHU
de Nantes.
Mots-clés : automatique, modélisation, identification, commandabilité, efficacité des
traitements, sensibilté aux traitements.
1
Introduction
La lutte contre le VIH/SIDA suit plusieurs axes de recherche. En particulier, la modélisation
et l’analyse mathématique de la dynamique de l’infection permettent de mieux comprendre
ses mécanismes en vue d’une aide au diagnostic. Les modèles mathématiques qui existent
de nos jours décrivent les dynamiques des cellules CD4+ saines (principales cibles du virus),
des cellules CD4+ infectées, de la charge virale et parfois des cellules CD8+. Les premiers
travaux en ce sens datent des années 90 [1, 2, 3, 4]. Ils ont permis par exemple d’estimer
les durées de vie in vivo du virus et des cellules infectées [2, 1]. Des travaux plus récents
mettent l’accent sur l’identification des paramètres des modèles mathématiques [5, 6, 7] ou
encore sur l’application des théories de la commande pour l’optimisation des traitements
antirétroviraux [8, 9].
Marie-José Mhawej
« Analyse de la dynamique de l’infection VIH – Sensibilité aux traitements »
Schedae, 2007, prépublication n° 16, (fascicule n° 2, p. 71-78).
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Dans ce papier, nous nous intéressons particulièrement à l’efficacité des traitements que
l’on aborde sous deux axes :
1. D’abord, l’étude de l’impact des traitements sur les paramètres du modèle ;
2. Ensuite, l’analyse de la sensibilité aux traitements par étude de la commandabilité
du modèle.
L’ensemble des résultats est mis en œuvre sur des données cliniques réelles reçues du
CHU de Nantes.
Les multi-thérapies qui existent se composent essentiellement des Inhibiteurs de la Protéase (PI) qui perturbent la maturations des nouveaux virions et des Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse (RTI) qui empêchent la production de nouveaux virions en bloquant la
transcription inverse de l’ARN viral en ADN. D’un point de vue d’automaticien, les traitements sont les entrées du système à contrôler. Dans un problème de commande, il est
d’abord nécessaire d’identifier le lieu d’application des entrées, ce qui correspond au premier point ci-dessus. Une fois que les paramètres affectés par la commande sont identifiés,
il est important de vérifier la commandabilité du système, ce que nous traitons en second
lieu.
L’organisation de ce papier est comme suit : en section 2, nous présentons deux modèles de la dynamique de l’infection. Dans la partie 2.3 nous discutons l’identifiabilité de ces
deux modèles ainsi que la méthode d’identification utilisée pour le calcul des paramètres.
Dans la section 3, nous analysons l’effet des traitements sur les paramètres du modèle alors
qu’en section 4 nous abordons le problème de la sensibilité aux traitements par étude de la
commandabilité du modèle mathématique linéarisé. Les résultats de cette section ont été
validés sur des données réelles. Enfin, la section 5 conclut ce travail et ouvre de nouvelles
perspectives dans l’application de l’automatique dans le domaine de la santé.
2
Modélisation et identification
Nous présentons dans cette section deux modèles décrivant la dynamique de l’infection
par le VIH. Le premier modèle est le modèle de base à 3 dimensions. Ce modèle est simple
à manipuler et donne des résultats assez satisfaisants du point de vue rapport complexité / exactitude. Cependant, ce modèle ne peut être commandé que par une seule entrée
représentant l’effet des RTI. On ne peut pas donc y voir un effet découplé des deux voies
d’action thérapeutique. C’est donc pourquoi nous introduisons un modèle à 4 dimensions,
très proche du premier, mais sur lequel on peut nettement séparer l’effet des RTI et des PI.
2.1
Le modèle 3D
Reprenons le modèle 3D de base. Ce modèle fait intervenir trois grandeurs caractéristiques :
la population de cellules CD4+ saines (T ) en (CD4/mm3 ), la population de cellules CD4+
infectées (T ∗ ) en (CD4/mm3 ) et la charge virale (V ) en (copiesd0 ARN/ml).







Ṫ
=
s − δT − βT V,
Ṫ ∗
=
βT V − µT ∗ ,
V̇
=
kT ∗ − cV.
(1)
Ce modèle suppose que les CD4+ sains sont produits à un taux constant s et meurent à
un taux δ . Ils sont infectés à la « vitesse » βT V proportionnelle à leur nombre et à la charge
virale (V ). Les CD4+ infectés meurent à un taux µ et les virus à un taux c. Les virions sont
produits par les CD4+ infectés à un taux kT ∗ .
Schedae, 2007, prépublication n° 16, (fascicule n° 2, p. 71-78).
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Le paramètre β est un indicateur de l’efficacité du processus d’infection. Il inclut la probabilité de rencontre d’une cellule CD4+ saine et d’un virus ainsi que le taux de pénétration
du virus dans celle-ci. Le paramètre k est in indicateur de la production de virus. Ces deux
paramètres reflètent le pouvoir « offensif » du virus [10]. Ces deux paramètres sont donc
les « cibles » potentielles des traitements. Dans la suite, nous utiliserons le modèle 3D à
une seule entrée u1 = 1 − ηRT I où ηRT I est l’efficacité combinée des RTI administrés
(0 ≤ ηRT I ≤ 1). Ce modèle suppose donc un traitement aux RTI seuls.







2.2
Ṫ
=
s − δT − u1 βT V,
Ṫ ∗
=
u1 βT V − µT ∗ ,
V̇
=
kT ∗ − cV.
(2)
Le modèle 4D
Afin de mieux illustrer l’effet des traitements,nous pouvons décrire la dynamique de l’infection par un modèle à 4 dimensions. En effet, ce modèle est très similaire au modèle 3D
mais il permet de distinguer les virus infectieux (V1 ) des virus non-infectieux (V2 ) produits
sous l’effet des PI.











Ṫ
=
s − δT − u1 βT V1
T˙∗
=
u1 βT V1 − µT ∗
V˙1
=
u2 kT ∗ − c1 V1
V˙2
=
(1 − u2 )kT ∗ − c2 V2
(3)
L’effet des RTI est de ralentir le processus d’infection et, selon une majorité d’études, ils
agissent sur le paramètre β [11, 12, 9]. La première entrée de commande est donc u1 = 1 −
ηRT I où ηRT I est l’efficacité de l’ensemble des RTI administrés (0 ≤ ηRT I ≤ 1). Par ailleurs,
les PI empêchent les cellules CD4 infectées de produire des particules virales infectieuses
en bloquant la maturation des protéines virales. Leur action se reflète donc essentiellement
sur le paramètre k [2, 11, 12]. La deuxième entrée de commande est donc u2 = 1 − ηP I où
ηP I est l’efficacité de l’ensemble des PI administrés (0 ≤ ηP I ≤ 1).
2.3
Identifiabilité et identification des modèles 3D et 4D
L’identifiabilité des systèmes dynamiques est une propriété fondamentale puisqu’elle permet, avant toute estimation, de savoir si le problème d’identification peut être résolu. Dans
le cas contraire, les tests d’identifiabilité donnent les conditions nécessaires à la mise en
œuvre de la procédure d’identification.
Selon la théorie de l’identifiabilité présentée dans [13], nous avons montré que les modèles 2 et 3 sont algébriquement identifiables c’est à dire qu’on peut calculer les paramètres
de ces modèles à partir de la seule connaissance des sorties mesurées, à savoir, la population totale de CD4 (y1 = T + T ∗ ) et la charge virale (y2 = V pour le modèle 3D et
y2 = V1 + V2 pour le modèle 4D). Pour des raisons d’espace, nous ne reprenons pas les
calculs d’identifiabilité dans ce papier.
L’identification des paramètres des modèles 3D et 4D à partir des données cliniques
standard a été introduite dans [14]. Cette approche se basait sur l’optimisation par la méthode du simplex visant à minimiser la distance entre les données réelles et le modèle. Mais,
à cause de la complexité du problème liée notamment au très faible nombre de données
disponibles, l’algorithme présenté dans [14] était sensible à son initialisation. Il était donc
nécessaire de calibrer manuellement l’algorithme afin de réduire les erreurs. Pour surmonter ce problème, une nouvelle méthode d’identification basée sur l’approche Monte-Carlo
Schedae, 2007, prépublication n° 16, (fascicule n° 2, p. 71-78).
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a été proposée dans [6]. Celle-ci prend naissance de la méthode proposée en [14] mais
consiste à initialiser aléatoirement l’algorithme dans l’espace admissible des paramètres et
ceci à différentes reprises (des centaines de fois). La robustesse de cette technique vis-à-vis
des bruits de mesure a été présentée dans [15] et [7]. Cet algorithme d’identification a été
implémenté dans un logiciel disponible sur le web 1 . Les identifications présentées dans ce
papier ont été faites directement avec ce logiciel.
3
Étude de l’effet des thérapies sur les paramètres du modèle
Le but de cette partie est d’utiliser le modèle 3 pour prédire l’efficacité des diverses familles
de médicaments à partir de l’identification des paramètres. Nous rappelons que les dosages
de RTI et PI sont les entrées de commande du système et nous posons (1 − ηRT I )β = β
et ηP I k = k. Ainsi les paramètres β et k seraient des images des efficacités respectives
des RTI et des PI. Ce travail trouve sa motivation dans la large gamme de médicaments
disponibles. Ces médicaments sont adaptés aux diverses souches de virus. Dans les pays
développés, la composition d’une multi-thérapie se base sur l’analyse génotypique du virus
mais cette analyse est trop chère pour être accessible à grande échelle dans les pays en
développement. C’est donc pourquoi, nous estimons qu’une analyse mathématique peut
aider dans l’évaluation et l’adaptation d’une thérapie tout en évitant les grands frais des
analyses génotypiques.
D’une manière succincte et très schématique, nous pouvons résumer comme suit l’action des deux voies thérapeutiques telles qu’elles sont présentées en littérature :
– Les RTI agissent sur β [11, 12, 9] ;
– Les PI agissent sur k [2, 11, 12].
C’est cette modélisation qui est considérée dans le modèle 4D. Ce modèle suppose un
découplage total des effets des RTI et des PI. Jusqu’à nouvel ordre, aucun résultat illustrant
cette modélisation théorique n’est disponible. Notre but est donc d’essayer de valider ou
réfuter ces hypothèses en se basant sur l’identification des paramètres du modèle 4D (notament les paramètres β et k) à partir de données réelles. Pour ce faire, un protocole particulier
doit être mis en place. Pour un même patient, nous avons besoin de trois séries de données
successives :
1. Une série de données avant le début du traitement ;
2. Une série de données sous RTI seuls ;
3. Une série de données sous RTI et PI ensemble.
À noter que le traitement par PI seuls n’est pas acceptable cliniquement. Chaque série de
données doit inclure au moins 6 mesures du taux total de CD4 et 6 mesures de la charge
virale pour garantir l’identifiabilité du modèle 4D ; ces mesures doivent être fréquentes en
phase transitoire du régime.
La réalisation d’un tel protocole n’est pas facile, mais de premiers résultats se basant sur
des données hors-protocole que nous avons pu avoir du CHU de Nantes montrent que les
effets des RTI et PI ne sont pas tout à fait découplés et que l’efficacité d’une bi-thérapie est
plus visible sur le paramètre k. Des travaux plus concrets restent à mettre en œuvre dans
cette optique qui reste une perspective de recherche ouverte.
1.
IRCCyN Web software for the computation HIV infection parameters, Available at http ://www.irccyn.
ec-nantes.fr/hiv.
Schedae, 2007, prépublication n° 16, (fascicule n° 2, p. 71-78).
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4
Commandabilité et sensibilité aux traitements
4.1
Préliminaires
4.1.1
Décomposition par valeurs singulières
La décomposition par valeurs singulières (SVD pour Singular Value Decomposition) d’une
matrice A de dimension m × n est la factorisation A = U ΣV T où U et V sont des matrices
orthogonales et Σ = diag(σ1 , σ2 , ...σr ) avec r = min(m, n) et σ1 > σ2 > ... > σr . Les
valeurs σi sont les valeurs singulières (valeurs propres) de la matrice A.
La matrice A est singulière si au moins une des valeurs propres de σ est nulle ; le nombre de
valeurs propres non nulles correspond au rang de cette matrice. Lorsqu’une valeur propre
de A tend vers zéro,on s’attend alors à une chute de rang de A.
4.1.2
Linéarisation autour d’un point de fonctionnement
Soit le système non linéaire
(
ẋ
=
f (x, u),
ẏ
=
h(x).
(4)
Le système linéaire approché s’écrit alors :
(
ẋ
=
∂f
.x
∂x
ẏ
=
∂h
.x.
∂x
+
∂f
.u,
∂u
(5)
Ce système est de la forme
(
ẋ
=
Ax + Bu,
ẏ
=
Cx.
(6)
La matrice de commandabilité du système 6 est C= (B, AB, A2 B, ..., An−1 B) où n est la
dimension de l’espace des états.
4.2
Application aux modèles du VIH
Les modèles 2 et 3 sont non linéaires. On peut donc les linéariser autour d’un point de
fonctionnement donné (x0 , u0 = 1). Après linéarisation, on obtient respectivement les matrices ART I et BRT I pour le modèle 2 et les matrices ACO et BCO pour le modèle 3. On
calcule alors les matrices de commandabilité des ces deux modèles CRT I et CCO . En appliquant la décomposition par valeurs singulières aux matrices CRT I et CCO on peut avoir
une « estimée » de la commandabilité du système. En effet, en examinant l’évolution de la
plus petite valeur singulière (en valeur absolue) de ces deux matrices, on peut dire que le
système devient moins contrôlable lorsque cette valeur s’approche de zéro. Dans la suite,
nous désignerons par VSM cette valeur singulière minimale.
4.3
Résultats
Les simulations effectuées sur les modèles identifiés à partir de données réelles ont permis
de valider les résultats de [11] en ce qui concerne la commandabilité de la dynamique du
virus. En effet, pour tous les essais effectués, le profil de commandabilité présente une excellente corrélation avec la charge virale en phase asymptomatique. On peut dire aussi que
le patient est le plus sensible aux traitements (système maximalement commandable) juste
avant que la charge virale n’atteigne son maximum. Le pic de VSM a toujours lieu quelques
jours avant le pic de la charge virale en primo infection. De plus, il a été conclu à partir de
Schedae, 2007, prépublication n° 16, (fascicule n° 2, p. 71-78).
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s(mm−3 j −1 )
δ(j −1 )
β(mm3 j −1 )
µ(j −1 )
k(mm3 ml−1j −1 )
c(j −1 )
T (0)(CD4/mm3 )
T ∗ (0)(CD4/mm3 )
V (0)(copies/ml)
Patient 06KEIN
Patient 009699627
7.13
0.009
3.49E − 09
0.09
4.64
0.19
405
23
93150
10.31
0.01
9.58E − 08
0.05
236.44
0.3
791
280
1510
Tab. 1: Paramètres des patients 06KEIN et 009699627 estimés sur une période de l’infection. Pour le modèle
4D, on a c1 = c2 = c, V1 (0) = V (0) et V2 (0) = 0.
l’étude purement mathématique des matrices de commandabilité que tous les états de la
maladie sont commandables sauf ceux pour lesquels T ou V sont nuls pour la plupart des
jeux de paramètres. Ce résultat a été notamment validé par les courbes obtenues pour des
patients naïfs c’est-à-dire qui n’ont jamais eu de traitement préalable. Ces patients se caractérisent par une charge virale qui décroît rapidement vers le niveau d’indétectabilité et
par un paramètre k très faible. Chez ces patients, on remarque que la VSM s’annule quand
la charge virale s’annule, ce qui explique bien la perte de commandabilité dans ce cas. Par
ailleurs, on remarque sur la figure 3 que la courbe VSM du modèle 4D est au-dessus de la
courbe VSM du modèle 3D ce qui montre bien que la bithérapie est plus efficace que les
monothérapies en ce qui concerne la commande de la charge virale.
Par ailleurs, une telle étude du profil de commandabilité permet de prédire les moments
où un certain patient serait le plus favorable à la thérapie, c’est-à-dire les moments où la
thérapie aura l’impact le plus bénéfique. En effet, il suffit de quelques points (6 à 10) pris sur
quelques mois pour obtenir le jeu de paramètres qui caractérise un quelconque patient. À
partir du modèle obtenu, les simulations sur des périodes plus longues pourraient indiquer
des moments propices de thérapie ou au contraire d’interruption éventuelle de traitement.
? Patient 06KEIN : La table 1 montre les paramètres relatifs au patient 06KEIN. Ce
patient est naïf à tout traitement préalable. Pour ce patient le coefficient de corrélation
entre la charge virale et la VSM est de 0.9998 pour les deux modèles.
? Patient 009699627 : De même, la table 1 montre les paramètres relatifs au patient
009699627. Ce patient est « complexe » dans ce sens qu’il n’est pas naïf au traitement, par
contre, il a reçu des traitements trop variés. Pour ce patient le coefficient de corrélation entre
la charge virale et la VSM est de 0.9518 pour le modèle 3D et de 0.9459 pour le modèle 4D.
Évolution conjointe de de la VSM et de la charge virale pour le patient 06KEIN
1
0
4
5
0
20
40
60
temps en jours
80
−3
x 10
10
0
100
Modèle 3D (RTI seuls)
2
x 10
Evolution conjointe de la charge virale et de la VSM
1
0
5
0
20
40
60
temps en jours
Modèle 4D (RTI+PI)
Fig. 1: Analyse de la commandabilité pour le patient 06KEIN.
Schedae, 2007, prépublication n° 16, (fascicule n° 2, p. 71-78).
4
x 10
10
80
0
100
charge virale en copies/ml
Evolution conjointe de la charge virale et de la VSM
valeur singuliere minimale
valeur singuliere minimale
x 10
charge virale en copies/ml
−3
2
|
Évolution conjointe de de la VSM et de la charge virale pour le patient 009699627
1
x 10
2
0.11
1.8
0.1
1.6
0.09
1.4
0.08
1.2
0.07
1
0.06
0.8
0.05
0.6
0.04
0.4
0.03
0
0
100
200
300
temps en jours
400
0
500
5
0.12
0.02
charge virale en copies/ml
Evolution conjointe de la charge virale et de la VSM
valeur singuliere minimale
valeur singuliere minimale
0.1
5
x 10
2
charge virale en copies/ml
Evolution conjointe de la charge virale et de la VSM
0.2
0.2
0
Modèle 3D (RTI seuls)
100
200
300
temps en jours
400
0
500
Modèle 4D (RTI+PI)
Fig. 2: Analyse de la commandabilité pour le patient 009699627.
0.12
VSM−3D
VSM−4D
valeur singulière minimale
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
0
0
100
200
300
temps en jours
400
500
Fig. 3: Représentation de la VSM des modèles 3D et 4D pour le patient 009699627. Pour le modèle 4D (action
combinée de RTI et PI) la courbe de commandabilité est au-dessus de celle du modèle 3D (RTI seuls).
5
Conclusion
Le travail présenté nous permet de mieux comprendre la dynamique de l’infection par le
VIH. Dans ce papier, nous avons mis le point sur l’étude de l’effet des traitements sur les
paramètres du modèle mathématique. Nous avons conclu que les paramètres les plus affectés par les thérapies sont bien les paramètres k et β , cependant nous n’avons pas pu
trancher sur les effets découplés des RTI et PI et ceci à cause du manque de données
adéquates pour ce genre d’étude. Cependant, ce travail reste un début de modélisation des
« actionneurs » du système. À noter que la pharmacocinétique et la pharmacodynamique
des antirétroviraux ne sont pas à négliger en vue d’une modélisation complète de l’action
effective des médicaments sur la dynamique de l’infection.
D’autre part, nous avons pu montrer que l’étude de la commandabilité du modèle mathématique permet d’évaluer la sensibilité du patient aux traitements au cours du temps. Nous
avons aussi validé sur des données clinique réelles les résultats de la littérature concernant
la corrélation qui existe entre l’évolution de la charge virale et cette sensibilité. On peut
alors dire qu’un patient serait le plus « favorable » au traitement quelques jours avant le pic
de la charge virale, c’est à dire en début de primo-infection.
Enfin, ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le domaine. Il s’agit par exemple
de l’utilisation des modèles identifiés à partir de données réelles dans l’établissement de
Schedae, 2007, prépublication n° 16, (fascicule n° 2, p. 71-78).
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lois de commande optimales personnalisées [16, 11, 17, 12, 9, 18, 10, 8, 19] ou encore de
l’utilisation de l’analyse mathématique dans l’aide au diagnostic (diagnostic précoce des
échecs thérapeutiques).
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