Résistance à la protéine C activée

Résistanceàlaprotéine Cactivée
La résistance àlaprotéine Cactivée (RPCa) est une
anomalie décrite par Dahlbäck en 1993. Dès 1994,
Bertina découvre que le phénomène détecté par le test
original reflète, dans 90 à95%des cas, la présence
d’une mutation sur le gène du facteur V(FV). Cette
mutation conduit au remplacement en position 506
d’une arginine par une glutamine (Arg506Gln), ce qui
affecte un des sites de clivage du FV par la PCa. De ce
fait, le FV «résiste »àl’inactivation par la PCa. Le FV
muté est désigné sous le nom de FV Leiden, du nom de
la ville où l’anomalie aété décrite.
La RPCa est la plus fréquente des anomalies bio-
logiques retrouvées chez les patients ayant des anté-
cédents personnels de thrombose veineuse (de l’ordre
de 20 %). Des phénomènes de RPCa acquise sont
décrits dans différentes situations :grossesse, contra-
ception orale, estrogénothérapie, élévation des taux de
facteur VIII (FVIII), déficit en protéine S(PS) ou pré-
sence d’anticoagulant circulant (ACC).
Tests de 1
re
génération
Le test initialement mis au point par Dahlbäck repose
sur la mesure du TCA et de son allongement en pré-
sence de PCa exogène. Le résultat est habituellement
exprimé sous forme du ratio (TCA +PCa)/TCA natif.
La résistance se mesure par l’absence d’allongement du
(TCA +PCa). Ce test, dit de «première génération »,
détecte la présence du FV Leiden, mais il est influencé
par les traitements anticoagulants, la présence d’ACC,
les déficits en PS et le taux de FVIII.
Néanmoins, les études ont montré que le test de
1
re
génération permet également de détecter une RPCa
héréditaire, non liée àlaprésence du FV Leiden, qui est
un facteur de risque de thrombose veineuse, indépen-
damment des taux de FVIII, de l’âge et du sexe. Ce
risque est environ 2fois supérieur àcelui de la popula-
tion normale. Les mécanismes génétiques de cette RPCa
ne sont pas identifiés.
Tests de 2
e
et 3
e
génération
Des tests dits de «2
e
génération »ont rapidement été
développés pour améliorer la sensibilité et la spécificité
du test vis-à-vis du FV Leiden. Ils utilisent la dilution
du plasma àtester dans du plasma déficitaire en facteur
Vetautorisent aussi le dépistage chez les patients traités
par AVK. Certains tests possèdent des inhibiteurs
d’héparine, rendant également leur utilisation possible
chez les patients sous héparine. L’interprétation des
résultats reste parfois difficile en cas de déficit en FV
ou en présence d’un ACC. Les résultats sont exprimés
sous forme d’un ratio, normalisé ou pas, et leur inter-
prétation dépend du test utilisé. Il est recommandé
d’établir ses propres valeurs normales en se fondant sur
l’étude d’une population normale au laboratoire.
Comme les tests de 1
re
génération, les tests de 2
e
généra-
tion détectent également une RPCa liée àunrisque de
thrombose veineuse, indépendamment de la présence de
FV Leiden et des taux de FVIII.
Il existe un test dit de «3
e
génération ». Dans ce test,
c’est le venin de crotale qui active directement le fac-
teur Xetdéclenche la coagulation en milieu calcique.
Après dilution en plasma déficient en FV, on mesure
le temps de coagulation en présence de PCa purifiée.
Les résultats sont interprétés en fonction d’un seuil,
120 secondes, au-dessus duquel ils sont considérés
comme normaux. La seule limite de ce test est le taux
de FV du patient, qui doit être supérieur à50%.
Les tests de 3
e
génération sont très sensibles et très spé-
cifiques :ils ne détectent que la RPCa liée au FV Leiden.
Plus spécifiques du FV, les tests de 2
e
et 3
e
génération
sont un reflet moins exact de la régulation complexe
par le système de la protéine Cque les tests de 1
re
géné-
ration. Le FVIIIa est l’autre substrat de la PCa et le taux
de FVIIIa du patient est un composant important de
réponse àlaPCa. Cela suggère que la RPCa non liée au
FV Leiden dépendrait de l’efficacité de l’inactivation du
FVIIIa par la PCa.
Anomalies génétiques
Les tests de dépistage de la RPCa sont des tests phéno-
typiques qui permettent de sélectionner les patients chez
lesquels la recherche de la mutation Leiden du FV doit
être effectuée. L’analyse moléculaire est ensuite indis-
pensable :eneffet, elle permet d’affirmer la présence du
facteur VLeiden, et elle seule permet de préciser s’il
s’agit d’un sujet hétérozygote ou homozygote pour la
mutation.
La découverte du facteur VLeiden aconduit àrecher-
cher activement des mutations de l’autre site du clivage
du FVa, l’Arg306. En 1998, deux variants ont ainsi été
décrits :FVHongkong (Arg306Gly) et FV Cambridge
(Arg306Thr). Ces variants sont rares et montrent une
RPCa modérée in vitro.Cela serait dû àlaprésence de
sites de clivage alternatifs qui deviennent opérationnels
quand le clivage ne se produit pas normalement en
Arg306.
Un autre variant rare, le FV Liverpool, est responsable
d’une RPCa par un mécanisme qui ne fait pas intervenir
les sites de clivage, mais par un encombrement stérique
qui empêche l’accès aux sites de clivage.

Ces variants sont trop rares pour être recherchés en
routine.
☞Facteur V, Facteur VLeiden, Thrombose (bilan de)
(GuerreroF,Arnaud C, NguyenF,Boneu B, Sié P.
Comparison of three activated protein Cresistancetests in the risk
assessment of venousthrombosis in non-carriersofthe factor VLeiden
mutation.
Thromb Haemost 2006 ;95:728-734.