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UNIVERSITE LILLE 2 DROIT ET SANTE FACULTE DE MEDECINE HENRI WAREMBOURG Année : 2016 THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE L’Ipilimumab dans le traitement des mélanomes métastatiques réfractaires aux anti-PD1 (anti-programmed death 1) : à propos de 8 observations. Présentée et soutenue publiquement le 11 janvier 2016 à 18h Au Pôle Recherche Par Aurélie Jacobsoone-Ulrich _______________ JURY Président : Monsieur le Professeur Emmanuel Delaporte Assesseurs : Monsieur le Professeur Arnaud Scherpereel Monsieur le Docteur Xavier Mirabel Madame le Docteur Carole Templier Directeur de Thèse : Monsieur le Professeur Laurent Mortier _______________ JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Avertissement La Faculté n'entend donner aucune approbation aux opinions émises dans les thèses : celles-ci sont propres à leurs auteurs. JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Liste des abréviations ADN Acide Désoxyribonucléique AJCC American Joint Committee on Cancer AMM Autorisation de Mise sur le Marché ATU Autorisation Temporaire d’Utilisation Anti-PD1 Anti-Programmed Death receptor-1 CHRU Centre Hospitalier Régional Universitaire CMH Complexe Majeur d’Histocompatibilité CTLA4 Cytotoxic T Lymphocyte Associated Antigen 4 ECOG Eastern Cooperative Oncology Group HR Hazard Ratio Ig Immunoglobulines LDH Lactate déshydrogénase OMS Organisation mondiale de la santé RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors irRECIST Immune related RECIST RR Risque relatif TCR T Cell Receptor TLR Toll Like Receptor JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Table des matières Résumé ...................................................................................................................... 1 Introduction ............................................................................................................... 3 I. LE MELANOME .............................................................................................. 3 A. Epidémiologie .............................................................................................. 3 B. Clinique ....................................................................................................... 3 C. Facteurs de risque....................................................................................... 4 D. Facteurs pronostiques ................................................................................. 4 II. PRISE EN CHARGE DU MELANOME METASTATIQUE NON RESECABLE 6 III. IMMUNOTHERAPIE ....................................................................................... 7 A. William Bradley Coley (1862-1936) ............................................................. 7 B. Réponse immunitaire anti-tumorale physiologique ...................................... 8 C. Ipilimumab ................................................................................................... 9 D. Anti-PD1 .................................................................................................... 11 E. Association Ipilimumab et anti-PD1 ........................................................... 14 IV. OBJECTIF DE NOTRE ETUDE .................................................................... 15 Matériels et méthodes ............................................................................................. 16 I. CONCEPTION DE L’ETUDE ........................................................................ 16 II. POPULATION DE MALADES ....................................................................... 16 III. RECUEIL DES DONNEES ........................................................................... 16 III. ANALYSE STATISTIQUE ............................................................................. 17 Résultats .................................................................................................................. 18 I. POPULATION DE MALADES ....................................................................... 18 II. EFFICACITE DE L’IPILIMUMAB .................................................................. 18 III. TOLERANCE DE L’IPILIMUMAB ................................................................. 20 Discussion ............................................................................................................... 22 I. APPORT DE NOTRE TRAVAIL .................................................................... 22 A. Tolérance : effet de l’anti-PD1 ou de l’Ipilimumab ?................................... 22 B. Efficacité : effet de l’anti-PD1 ou de l’Ipilimumab ? .................................... 23 II. LA PLACE DE L’ASSOCIATION IPILIMUMAB ET RADIOTHERAPIE.......... 24 III. RESULTATS PRELIMINAIRES DE L’ESSAI CHECK MATE 064 ................. 26 Conclusion ............................................................................................................... 28 Références bibliographiques ................................................................................. 29 Annexes ................................................................................................................... 33 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Résumé RESUME Contexte. Les thérapies ciblées et l’immunothérapie dans le traitement du mélanome métastatique ont conduit à une nette amélioration de la survie et de la qualité de vie des malades. Les anti-PD1 ont été développés après l’obtention de l’AMM de l’Ipilimumab en première ligne dans les mélanomes métastatiques B-RAF sauvages. Les essais concernant les anti-PD1 réalisés dès 2012 ont ainsi été élaborés chez les malades réfractaires à l’Ipilimumab ou en comparaison à l’Ipilimumab dans le cadre d’essais de phase 3. Il existe donc des données concernant la séquence Ipilimumab puis anti-PD1. En revanche il n’existe que peu de données sur la séquence inverse. Le but de notre étude était d’évaluer la tolérance et la survie des patients traités par Ipilimumab en seconde ligne d’immunothérapie dans le mélanome métastatique après un traitement par anti-PD1. Méthode. Etude épidémiologique rétrospective et descriptive menée dans le service de dermatologie de l’hôpital Claude Huriez au CHRU de Lille portant sur les malades ayant reçu de l’Ipilimumab après un traitement par anti-PD1. L’évolution de la maladie depuis l’introduction de l’Ipilimumab a été évaluée grâce au RECIST 1.1. Le délai entre l’introduction de l’Ipilimumab et un autre traitement systémique puis la survie entre l’introduction de l’Ipilimumab et la dernière visite médicale ont été pris en compte. Résultats. Les effets de l’Ipilimumab après un traitement par anti-PD1 ont été évalués chez huit malades. Quatre patients ont répondu à l’Ipilimumab : trois ont présenté une réponse complète et un une réponse partielle. Pour ces patients, la période entre la première injection d’Ipilimumab et un autre traitement systémique ainsi que la survie étaient respectivement comprises entre 209 et 391 jours et entre 314 et 581 jours. Un patient a présenté une choriorétinite de grade 3 qui est à notre connaissance une toxicité non décrite de l’Ipilimumab ou des anti-PD1. Conclusion. Nous avons décrit une efficacité de l’Ipilimumab après un traitement par anti-PD1 dans le mélanome métastatique chez huit malades. Plusieurs études comparatives sont en cours et leurs résultats seront nécessaires pour optimiser notre stratégie thérapeutique. ____ 1 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Résumé Ce travail a fait l’objet d’une publication dans Melanoma Research (article sous presse) : « Ipilimumab in anti-PD1 refractory metastatic melanoma : a report of eight cases. ». (Annexe 1) ____ 2 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Introduction INTRODUCTION I. LE MELANOME A. Epidémiologie Le mélanome est un problème de santé publique. Il fait partie des cancers solides ayant eu la plus forte augmentation d’incidence ces vingt dernières années. En France, l’incidence est passée chez l’homme de 2.5/100 000 par an en 1980 à 10.8/100 000 par an en 2012 et chez la femme de 4.0/100 000 par an en 1980 à 11.0/100 000 par an en 20121. Le mélanome représente 3,1 % des cancers et se situe au 11ème rang des cancers chez l’homme et 9ème rang des cancers chez la femme. Alors que le mélanome peut être de bon pronostic s’il est pris en charge précocement. Il demeure de sombre pronostic au stade métastatique malgré les récents progrès des thérapies ciblées et de l’immunothérapie. Les chimiothérapies utilisées jusqu’en 2011 en première ligne thérapeutique sont peu efficaces avec une survie globale médiane de 6,2 mois, un taux de survie globale à 1 an de 25,5 % et à 5 ans de moins de 10 % dans le mélanome métastatique2. B. Clinique Le mélanome est une tumeur maligne développée aux dépens des mélanocytes. La précocité du diagnostic est importante puisque la guérison peut être possible si l’exérèse chirurgicale s’effectue à un stade précoce. Certaines règles aident le clinicien et le malade dans le dépistage de cette tumeur : - l’algorithme « ABCDE» (pour Asymétrie, Bords irréguliers, Couleurs non homogènes, Diamètre supérieur ou égal à 6 mm et Evolutivité) proposé par l’American Cancer Society3 . - et la 7-Point Checklist utilisée au Royaume-Uni4 distinguant des signes majeurs (changement de taille, de couleur ou de forme) et des signes mineurs ____ 3 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Introduction (inflammation, croûte ou saignement, changement de sensation et diamètre de plus de 7 mm). Ces critères sont complétés par une approche plus globale du dermatologue prenant en compte le phénotype naevique de l’individu afin de traquer le naevus différent des autres (« le vilain petit canard ») avec l’aide du dermoscope, du vidéodermoscope et de la microscopie confocale. C. Facteurs de risque Des facteurs environnementaux, phénotypiques et génétiques sont incriminés. L’exposition solaire est le seul facteur de risque environnemental identifié de survenue d’un mélanome. Celui-ci serait lié à l’exposition solaire intermittente et aux antécédents de coups de soleil avec des RR respectifs de 1, 61 (IC 95% [1,31-1,99]) et de 2,03 (IC 95 % : [1,73-2,37])5. Les facteurs de risques phénotypiques de mélanome identifiés par une méta analyse5–7 sont les antécédents personnels et familiaux de mélanome, une peau claire, des yeux bleus, des cheveux de couleur claire (phototype 1 ou 2) , des naevi en nombre élevé, de grande taille (naevi congénitaux de plus de 20 cm) , un nombre élevé de naevi atypiques et un syndrome des naevi atypiques. A cela s’ajoute l’immunodépression acquise ou constitutionnelle et certaines génodermatoses comme le Xeroderma Pigmentosum. Enfin 10 % des mélanomes sont des formes familiales définies par la présence d’au moins deux mélanomes sur trois générations8. Chez ces malades ont été identifiés des gènes de forte pénétrance : CDKN2A ou P16, CDK4 et des gènes de susceptibilité impliqués dans les formes sporadiques de la mélanogénèse, du cycle cellulaire et de la réparation de l’ADN. D. Facteurs pronostiques Plusieurs facteurs cliniques péjoratifs ont été identifiés : - - l’âge de plus de 65 ans, ____ 4 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Introduction - le sexe masculin chez les patients de plus de 65 ans, - la localisation du mélanome acral ou muqueux. Au stade métastatique le nombre de métastases et leurs localisations sont des facteurs pronostiques importants ainsi que le dosage de LDH sanguin. Des facteurs pronostics histologiques sont retrouvés sur chaque compte-rendu anatomo-pathologique afin d’estimer un pronostic : - L’épaisseur maximale selon l’indice de Breslow (Figure 1) : définie par l’épaisseur maximale comprise entre la couche granuleuse de l’épiderme en haut et la cellule mélanique maligne la plus profonde. Une corrélation quasi linéaire entre l’épaisseur tumorale et la survie existe9. Figure 1 : mesure de l’indice de Breslow - Le niveau d’invasion de Clark : correspondant à l’invasion en profondeur dans le derme. - L’ulcération. - Les phénomènes de régression. - L’indice mitotique : nombre de mitose(s)/mm². - L’analyse des marges d’exérèse. ____ 5 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Introduction Si la technique du ganglion sentinelle est réalisée, l’invasion du (ou des) ganglion(s) est à prendre en compte dans les facteurs pronostiques péjoratifs. II. PRISE EN CHARGE DU MELANOME METASTATIQUE NON RESECABLE Ces dix dernières années de nouvelles approches thérapeutiques ont permis d’améliorer le pronostic des malades atteints d’un mélanome métastatique. Actuellement dans le cadre d’un mélanome métastatique non résécable il est effectué la recherche de la mutation B-RAF sur le site tumoral primitif ou sur les lésions métastatiques. Celle-ci est présente dans environ 50 % des cas10. En présence d’une mutation, le traitement de premirère ligne est un anti-RAF associé à un anti-MEK puis en cas d’échappement ou de mauvaise tolérance un antiPD1 est indiqué. A l’inverse s’il n’existe pas de mutation B-RAF, le traitement de première ligne est l’anti-PD1 puis en cas d’inefficacité ou de mauvaise tolérance, l’Ipilimumab en seconde ligne (Figure 2). Figure 2 : Prise en charge thérapeutique d'un mélanome métastatique non résécable ____ 6 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Introduction Par ailleurs, Yaman et al11 ont étudié la présence ou non de la mutation B-RAFV600 chez 48 malades et ont objectivé une incohérence entre le statut B-RAF dans le mélanome primitif et dans les métastases. En effet, il n’existait plus de mutation B-RAF V600 dans les métastases de 5 malades B-RAF mutés sur 39 soit 12,8 %. De même aucune mutation n’était retrouvée dans le primitif chez 2 malades sur 36 ayant une mutation dans les métastases, soit 5.6 %. Ces résultats doivent être pris en compte lors d’échappements ou de réponses dissociées des thérapies ciblées. Notre étude s’intéresse à l’efficacité et la tolérance des immunothérapies et plus particulièrement à la séquence anti-PD1 puis Ipilimumab. III. IMMUNOTHERAPIE A. William Bradley Coley (1862-1936) Chirurgien à New York et chercheur en oncologie, le Docteur William Bradley Coley est le pionnier de l’immunothérapie. Il soumit l’hypothèse qu’une infection pouvait stimuler le système immunitaire et entraîner une stabilisation ou une régression tumorale. Son hypothèse fut fondée par l’observation d’un malade nommé Fred Stein, atteint d’un sarcome multimétastatique et dont la rémission fut obtenue suite à un érysipèle. En 1891, il débuta ses études en injectant des toxines bactériennes chez des malades ayant un cancer métastatique. Compte-tenu du nombre d’effets secondaires, des réponses aléatoires, des difficultés de conception des vaccins et de l’avènement de la radiothérapie, les découvertes du Docteur Coley n'ont pas été une priorité dans la lutte contre le cancer. C'est à la fin du 20ème siècle que l'immunothérapie est progressivement devenue une arme de choix. Les travaux de Coley furent publiés en 1953. En 1986, l'interferonalpha fut la première cytokine et immunothérapie approuvée dans le mélanome au stade avancé12. ____ 7 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Introduction Les travaux récents se rapprochant de l'hypothèse de Coley sont ceux réalisés sur les Toll Like Receptors. Le TLR-9 est un récepteur intracellulaire reconnaissant les di-nucléotides Cytosine-Guanine communément retrouvés dans l'ADN bactérien et viral12. Les agonistes des TLR-9 jouent un rôle clé dans la réponse immunitaire innée en induisant l'activation et la maturation des cellules dendritiques. Les agonistes des TLR-7 (l’Imiquimod) et TLR-8 ont également montré des réponses positives dans les cancers cutanés13. B. Réponse immunitaire anti-tumorale physiologique L’existence de réponse immunitaire anti-tumorale physiologique dans le mélanome ont permis d’appuyer les recherches sur les immunothérapies. a. Vitiligo L’apparition d’un vitiligo au cours d’un mélanome reflète la présence d’une réponse immunitaire anti-tumorale ciblant les cellules tumorales mais également les mélanocytes normaux14. Le halo-naevus fait partie de ces réponses immunitaires. Le risque de vitiligo chez les malades ayant un mélanome est dix fois plus élevé que dans la population générale. Récemment Hua et al.15 ont réalisé une étude prospective chez 67 malades dont 17 ont développé un vitiligo. Ils ont objectivé un taux de réponse au Pembrolizumab plus important chez les malades ayant un vitiligo : 12 sur 17 malades ayant eu un vitiligo ont répondu au traitement contre 14 sur 50 malades n’ayant pas présenté de vitiligo. Le développement d’un vitiligo ou de manifestations auto-immunes dans le cadre d’un mélanome métastatique traité par immunothérapie est corrélé à une amélioration de la survie 16–19. b. Immunodépression L’incidence du mélanome au cours d’une immunosuppression augmente considérablement, avec chez le transplanté d’organe solide un risque trois à cinq fois plus élevé qu’en population générale20. Par ailleurs, l’immunosuppression serait un facteur de risque d’agressivité du mélanome21. ____ 8 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Introduction c. Régressions spontanées Les régressions spontanées caractérisées par une infiltration importante de lymphocytes T CD8 cytotoxiques et de cellules dendritiques matures ont été décrites. Par ailleurs, l’infiltration de la tumeur par les lymphocytes T, en particulier T CD8 cytotoxiques, est un facteur de bon pronostic22–25. Cette réponse immunitaire est néanmoins insuffisante dans la plupart des cas pour permettre une guérison totale du mélanome. La stimulation de la défense immunitaire anti-tumorale a donc été une priorité en recherche oncologique. L’avancée majeure a été la découverte des inhibiteurs des checkpoints immunologiques qui freinent le système immunitaire en bloquant l’activation des cellules T CD8+. C. Ipilimumab L’Ipilimumab est le chef de file des immunothérapies ayant permis une augmentation de la survie dans le mélanome. L’Ipilimumab (anticorps monoclonal IgG1) est une molécule ciblant le ligand CTLA 4 (Cytotoxic T Lymphocyte Associated Antigen 4) exprimé uniquement à la surface des lymphocytes T (lymphocytes T cytotoxiques CD8 +, lymphocytes T CD4+ helpers et T régulateurs). L’expression du CTLA 4 est induite dans le lymphocyte T lors de sa reconnaissance initiale de l’antigène26. Le CTLA 4 régule l’amplitude de l’activation précoce des cellules T en inhibant le CD28 qui est un corécepteur activateur du lymphocyte T. Le CTLA 4 a une plus forte affinité pour les ligands du CD28 (CD80 et CD86) que le CD28 lui-même et inhibe ainsi l’activation lymphocytaire. Les anti-CTLA 4 bloquent donc l’action inhibitrice du CTLA 4. (Figure 3) ____ 9 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Introduction Figure 3 : Mécanisme d’action des anticorps anti-CTLA426. A : Activation lymphocytaire par la liaison CMH – peptide antigénique – TCR et costimulation par les co-récepteurs CD28 et B7. B : Après stimulation du TCR, le CTLA 4 est transporté à la surface cellulaire et se couple avec le récepteur B7 pour inhiber l’activation du lymphocyte T. C : Les anticorps anti-CTLA 4 bloquent le récepteur CTLA 4, permettant l’activation lymphocytaire T. Le taux de survie à 5 ans avec l’Ipilimumab à la posologie de 3 mg/kg par injection est estimé de 12, 3 à 16,5 % avec une durée de réponse prolongée27. En 2011, l’Ipilimumab a donc pu obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) en seconde puis en première ligne chez les malades adultes ayant un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) B-RAF sauvage. Cependant, de nombreux effets secondaires ont été rapportés, touchant tous les organes, et plus spécifiquement la peau (rash et/ou prurit chez 50% des patients), le tube digestif (30% des patients avaient des diarrhées de tout grade et de grade 3 ou 4 pour 10% d’entre eux), le foie (moins de 10%) et le système endocrinien (plus communément hypophysaire et thyroïdien). ____ 10 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Introduction D. Anti-PD1 Alors que l’Ipilimumab fait intervenir la phase initiale d’activation lymphocytaire, la voie PD1 régule les réponses inflammatoires tissulaires liées aux cellules T effectrices qui ont reconnu leur antigène (Figure 4). L’expression de PD1 est augmentée dans les cellules T activées. Les signaux inflammatoires induisent l’expression des ligands PD-L1 ce qui permet de diminuer l’activation des lymphocytes et donc de limiter les dommages liés à une réponse immunitaire excessive. Les cellules tumorales ont élaboré les mêmes stratégies de survie et ont une expression accrue de ligands PD-L1. Figure 4 : Blocage de CTLA 4 dans le ganglion et blocage de PD1 dans le tissu tumoral Afin d’inhiber cette anergie et de stimuler le système immunitaire, deux stratégies peuvent être développées : - le blocage à l’aide d’un anticorps monoclonal anti-récepteur PD1 tels que le Nivolumab (anticorps IgG4) ou le Pembrolizumab - le blocage de cette intéraction en agissant sur le ligand PD-L1 (Figure 5). ____ 11 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Introduction Figure 5 : Action des anti-PD126 A : Résistance constitutive au système immunitaire : l’activation de voies de signalisations oncogéniques entraîne la surexpression de PD-L1 à la surface de la cellule tumorale et empêche l’activation lymphocytaire. B : Résistance acquise du système immunitaire : l’expression de PD-L1 est induite à la surface de la cellule tumorale par des signaux inflammatoires (Interferon gamma) produits par la réponse immunitaire antitumorale qui active les facteurs de transcription STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) et empêchent l’activation lymphocytaire. C : En bloquant le récepteur PD-1 ou son ligand PD-L1, les anticorps vont empêcher l’inhibition de la voie PD1/PD-L1 et permettre l’activation du lymphocyte T. Des études de phase 3 ont montré une augmentation de la survie globale avec l’utilisation des anti-PD1 (Nivolumab28,29 ou Pembrolizumab30) comparés à la Dacarbazine ou à l’Ipilimumab chez les patients ayant un mélanome métastatique non résécable avec une bonne tolérance. Les anti-PD1 ont une efficacité indépendante du statut B-RAF et un taux de réponse élevé de 30 à 40 %. Ils sont bénéfiques en terme de survie sans progression et de survie globale en monothérapie (versus Dacarbazine ou Ipilimumab) avec une survie à 1 an d’environ 70 %31. (Tableau 1) ____ 12 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Introduction Taux de réponse Survie sans progression Survie à 1 an Durée de réponse Survie globale Effets secondaires (grades 3 et 4) 10,3-13,9 % 1,5-2,2 mois 36,3-42,2 % 8,1 mois 9,1 mois 27,5-17,6 % Ipilimumab 11,9-19 % 2,8-2,9 mois 58,2 % NC 11,5 à 15,5 mois 19,9-27,3 % Nivolumab 40-43,7 % 5,1-6,9 mois 72,9 % NC NC 11,7-16,3 % 33,7% / 32,9 % 5,5 mois / 4,1 mois 74,1 % / 68,4 % NC NC 13,3 % / 10,1 % 57,6 % 11,5 mois NC NC NC 55 % Dacarbazine 29,31 29,30 28,29 Pembrolizumab30 (toutes les 2 ou 3 semaines) Association Nivolumab et Ipilimumab28,32 Tableau 1 : Efficacité et effets secondaires des Immunothérapies (NC : Non connu) Par ailleurs le taux de réponse aux anti-PD1 semble plus grand en cas d'expression de PD L1 de plus de 5 % en immunohistochimie dans la tumeur primitive ou métastatique. En effet, Weber et al ont constaté chez les malades ayant plus de 5 % d'expression tumorale de PD L1 que le taux de réponse au Nivolumab était supérieur à 43,6 % versus 20,3 % dans le groupe ayant une expression de PD L1 de moins de 5 %33. Mais compte tenu du taux de réponse important indépendamment du taux d'expression de PD-L1 et de la variabilité de l'expression de PD-L1 dans différentes métastases d'un même malade, les anti-PD1 sont utilisés sans recherche préalable de l'expression de PD-L134. D’autres biomarqueurs sont en cours d’élaboration (séquençages à haut débit des ADN et ARN tumoraux, taux sériques d’interleukine 18 et de l’interferon Gamma). Une ATU a donc été obtenue puis une AMM en janvier 2015 pour le Nivolumab et en juillet 2015 pour le Pembrolizumab pour les mélanomes ayant un statut B-RAF sauvage en première ligne et B-RAF muté en seconde ligne après échec des inhibiteurs de RAF. ____ 13 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Introduction E. Association Ipilimumab et anti-PD1 L’efficacité de l’association Nivolumab et Ipilimumab a été décrite dans la phase 3 CHECK MATE 06732. Les taux de réponse ainsi que la survie sans progression sont très prometteurs. Cela est à pondérer par un pourcentage élevé d’effets indésirables de la combinaison : 55% de toxicité de grade 3 ou 4 et 29,4% de malades traités ayant dû interrompre leur traitement (Tableau 1). Néanmoins il existe une réponse qui se poursuit chez ces malades ayant eu une toxicité de grade 3-4 malgré l’arrêt du traitement. Chez les malades présentant un taux d’expression de PDL1 de plus de 5 % le taux de réponse globale était plus élevé dans le groupe Nivolumab plus Ipilimumab (72,1 %) versus Nivolumab seul (57,2 %). Cet écart concernant le taux de réponse était plus faible pour les malades présentant un taux d’expression de PD-L1 de moins de 5%. En effet, concernant ceux-ci le taux de réponse globale dans le groupe Nivolumab plus Ipilimumab était de 54,8 % versus 41,3 % avec le Nivolumab seul. L’intérêt de rechercher le taux d’expression de PD-L1 chez les malades recevant du Nivolumab plus de l’Ipilimumab au vu des effets secondaires non négligeables doit alors être discuté. Au vu des toxicités majeures de grade 3 et 4 de l’association Ipilimumab plus anti-PD1, l’intérêt de réaliser une immunothérapie séquentielle se pose. Bien que soient établies l’efficacité et la tolérance d’un traitement par anti-PD1 en seconde ligne dans le mélanome métastatique après un traitement par Ipilimumab33,35, peu de données sont actuellement disponibles sur la séquence inverse : anti-PD1 puis Ipilimumab, séquence qui est actuellement la plus utilisée (Figure 2). Seul Weber et al.36 ont réalisé une analyse post hoc des patients ayant eu de l’Ipilimumab après échappement au Nivolumab (n=12/18) : deux malades ont présenté des réponses partielles (48 semaines et 84+ semaines), deux des réponses mixtes et huit ont progressé. Deux malades sur douze ont nécessité un traitement par des corticostéroïdes et de l’Infliximab pour des effets indésirables coliques. ____ 14 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie IV. Introduction OBJECTIF DE NOTRE ETUDE Le but de notre étude était d’explorer la tolérance et la survie des patients présentant un mélanome métastatique, traités par Ipilimumab en seconde ligne d’immunothérapie. ____ 15 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Matériels et méthodes MATERIELS ET METHODES I. CONCEPTION DE L’ETUDE Il s’agit d’une étude épidémiologique rétrospective et descriptive conduite dans le service de dermatologie de l’hôpital Claude Huriez du CHRU de Lille. II. POPULATION DE MALADES Nous avons inclus successivement les patients ayant été traités par Ipilimumab (3 mg/kg en intraveineux toutes les 3 semaines) après échec d’un traitement par antiPD1 reçu dans le cadre des protocoles de recherches CA 209-06629 ou MK 3475-00630 pour un mélanome métastatique. Dans le protocole CA 209-066, les patients étaient traités par du Nivolumab (3 mg/kg, 1 cycle correspondant à 4 cures à J1, J15, J22 et J29). Alors que dans le protocole MK 3475-006 ils recevaient du Pembrolizumab (10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines). Les critères d’inclusion de ces protocoles sont détaillés en Annexe 2. III. RECUEIL DES DONNEES Pour chaque patient, nous avons collecté dans les dossiers médicaux et par le biais du système informatique du CHRU (programme Sillage, Groupement d’Intérêt Public SIB, 4 rue du Professeur Jean Pecker CS 76513 - 35065 RENNES Cedex) à la date du 22 mai 2015 les informations suivantes : l’âge à l’introduction de l’Ipilimumab, le statut de performance selon la classification OMS, le stade du mélanome selon les critères de l’AJCC37 et l’existence d’une réponse aux traitements précédents. Chaque effet secondaire du traitement par Ipilimumab a été rapporté en indiquant s’il était présent lors du traitement par anti-PD1. ____ 16 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Matériels et méthodes Nous avons exploré la progression de la maladie depuis l’introduction de l’Ipilimumab en utilisant RECIST 1.1 (Annexe 3). Le délai entre l’introduction de l’Ipilimumab et un autre traitement systémique ainsi que la survie entre l’introduction de l’Ipilimumab et la dernière visite médicale ont été pris en compte. III. ANALYSE STATISTIQUE Les survies ont été analysées selon le modèle de Kaplan-Meier avec le logiciel Graphpad Prism 6.0, La Jollia, Californie CA 90125 USA. ____ 17 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Résultats RESULTATS I. POPULATION DE MALADES Sur 29 patients traités par anti-PD1 seulement 8 malades ont eu de l’Ipilimumab en seconde ligne de traitement. Les caractéristiques des malades sont répertoriées dans le Tableau 2. L’âge des malades variait entre 35 et 83 ans (moyenne de 59,6 ans et médiane de 59 ans). Le statut de performance selon la classification OMS à l’introduction du traitement par Ipilimumab était compris entre 0 et 2. Tous les malades avaient un mélanome métastatique B-RAF non muté de stade 4 selon AJCC37 (Annexe 4) : 2 patients M1A, 2 patients M1B et 4 patients M1C. Six malades du protocole MK 3475-006 dont deux ayant reçu du Pembrolizumab toutes les 2 semaines et quatre toutes les 3 semaines ont été inclus. Deux malades du protocole CA 209-006 ayant reçu du Nivolumab ont été inclus. Deux malades sur huit avaient répondu à l’anti-PD1 (3 mois de réponse pour le patient n°3 et 4 mois pour le patient n°7). II. EFFICACITE DE L’IPILIMUMAB Parmi les 4 malades ayant répondu à l’Ipilimumab, un a eu une réponse partielle et trois ont eu des réponses complètes. Le malade n°8 a pu recevoir une 5ème injection d’Ipilimumab au sein du protocole Ipilimumab-Radiothérapie par Gamma Knife. Pour le malade n°1 ayant eu une réponse partielle, le délai entre la première injection d’Ipilimumab et l’introduction d’un autre traitement systémique était de 209 ____ 18 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Résultats Résultats 1 2 3 4 5 6 7 8 M F F M M M F F Age (années) 83 35 54 54 67 46 62 76 Statut OMS 1 0 1 1 2 O 1 1 T4N3M1a T3aN3M1C T3N3M1C T4N0M1B T4N2 M1a T4N2M1C T2N3M1B T3N1 M1C 587 U/L 1447 U/L NC NC NC 195 U/L 320 U/L NC Deux Deux Deux Deux Deux Deux Deux Deux MK 3475_ 006 MK 3475_ 006 MK 3475_ 006 MK 3475_ 006 MK 3475_ 006 MK 3475_ 006 CA 209-066s CA 209-066 2 semaines 2 semaines 3 semaines 3 semaines 3 semaines 3 semaines 2 semaines 2 semaines 124 99 168 105 131 147 210 91 Non Non Non Non Non RP (-19.38%) PM PM RC PM PM RC RC 69 En cours 113 64 En cours 391 89 435+ 114 306 314+ 581 Sexe Stade 4 du melanome (AJCC) Taux de LDH Nombre de ligne de traitement à l’introduction de l’ipilimumab Protocole anti-PD1 Délai entre chaque injection Délai entre la 1ère injection d’anti-PD1 et la 1ère injection d’Ipilimumab (en jours) Réponse à l’anti-PD1 ? Réponse initiale à l’Ipilimumab ? (selon RECIST) Délai entre la 1ère injection d’Ipilimumab et la 1ère injection d’un autre traitement systémique (en jours) Survie entre l’introduction de l’Ipilimumab et la dernière visite (jours) Oui (3 mois de réponse) Oui (4 mois de réponse) Non Décès à la 209 3ème cure d’ipilimumab 328 63 Tableau 2 : Caractéristiques de la population à l’initiation de l’Ipilimumab et réponse au traitement. RP : Réponse partielle ; RC : Réponse complète ; PM : Progression de la maladie ; NE : non évaluable ; F : Femme ; H : Homme ____ 19 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Résultats jours. Pour les malades ayant eu une réponse complète, cette période était de 391 jours pour le patient n°8. Pour les patients n°4 et n°7, l’effet de l’Ipilimumab était encore en cours lors du recueil et aucun traitement n’avait été introduit. La survie entre l’introduction de l’Ipilimumab et la dernière visite médicale pour le répondeur partiel n°1 était de 328 jours et pour les répondeurs complets respectivement n°7, 4 et 8 de 314, 435 et 581 jours avec une médiane de survie de 414 jours (Tableau 2, Figure 6 et 7). Figure 6 : Survie (entre l’introduction de l’ipilimumab et la dernière visite) et survie sans progression des 8 malades. III. TOLERANCE DE L’IPILIMUMAB Deux malades n°4 et n°5 ont présenté une pancytopénie de régression spontanée à 1 mois de l’arrêt de l’Ipilimumab. Le malade n°7 a présenté une choriorétinite de grade 3 entrainant un arrêt de l’Ipilimumab et l’administration de 2 bolus de Solumédrol 1mg/kg suivi d’un traitement par corticothérapie orale jusqu’à disparition des symptômes. ____ 20 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Résultats Figure 7 : Réponse complète illustrée du malade n°8 - Sous anti-PD1 : progression d’une métastase inguinale droite et apparition d’une métastase frontale droite. - Sous Ipilimumab : régression de la métastase inguinale et frontale. ____ 21 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Discussion DISCUSSION I. APPORT DE NOTRE TRAVAIL L’utilisation de l’Ipilimumab après un traitement par anti-PD1 a été évaluée chez huit malades de notre service. Quatre patients ont répondu à l’Ipilimumab : un a eu une réponse partielle et trois ont eu une réponse complète, dont deux perdurent encore. Un malade seulement a présenté une choriorétinite de grade 3 nécessitant l’arrêt de l’Ipilimumab. A. Tolérance : effet de l’anti-PD1 ou de l’Ipilimumab ? A notre connaissance, la choriorétinite n’a jamais été rapportée sous immunothérapie par Ipilimumab ou anti-PD1. D’autres toxicités oculaires ont été décrites avec l’Ipilimumab comme des uvéites, des hyalites, des photophobies, des baisses d’acuité visuelle ainsi que des larmoiements douloureux. Un potentiel lien entre cet effet secondaire et l’utilisation séquentielle de l’anti-PD1 puis de l’Ipilimumab peut être suspecté. Il peut également s’agir d’un effet secondaire strictement lié à l’Ipilimumab. Weber et al.36 décrivait deux colites chez douze malades traités par Ipilimumab après anti-PD1 ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes et Infliximab. Devant l’utilisation croissante de cette séquence, des rapports plus approfondis des effets indésirables seront établis. Cela souligne l’importance de la déclaration de ces effets afin de mieux les appréhender, les surveiller et les traiter. ____ 22 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Discussion B. Efficacité : effet de l’anti-PD1 ou de l’Ipilimumab ? Différents types de réponses aux immunothérapies existent : - une réponse conventionnelle avec une diminution de la masse tumorale progressive, - une réponse lente et constante de la masse tumorale, - une réponse après augmentation initiale de la masse tumorale, - une réponse après apparition de nouvelles lésions. Il existe donc des réponses tardives aux immunothérapies, même après une augmentation initiale de la masse tumorale. Un effet retardé des anti-PD1 de 24 semaines a été rapporté parmi 2 malades sur 38 avec le Nivolumab29 et 2 malades sur 84 avec le Pembrolizumab35. Ces effets retardés sont cependant rares, incluant environ 1 à 5 % des répondeurs complets. Dans notre étude, sur les quatre malades ayant répondu à l’Ipilimumab, le malade n°7 a initialement répondu à l’anti-PD1 (4 mois de réponse) puis a évolué. Lors du recueil des données, la réponse à l’Ipilimumab de ce malade perdurait ce qui laisse peu probable l’existence d’un effet retardé de l’anti-PD1. Pour les trois autres malades n°1, 4 et 8 qui n’ont pas répondu à l’anti-PD1, la première cure d’Ipilimumab était séparée de la première cure d’anti-PD1 par 17,7, 15 et 13 semaines respectivement. La réponse à l’Ipilimumab était courte pour les malades n°1 (répondeur partiel) et n°8 : respectivement 25 semaines (réponse lente avec progression du mélanome, actuellement en vie sous Temozolomide) et 52 semaines (décédé après un traitement par Dacarbazine). Ainsi nous ne pouvons exclure un effet retardé ou synergique de l’anti-PD1. Cependant la progression de la maladie a été objectivée deux fois à un mois d’intervalle avant de débuter le traitement par Ipilimumab (évaluation clinique et/ou scannographique objectivant la progression puis une seconde à l’introduction de l’Ipilimumab). De plus deux réponses n°4 et 7 sont encore en cours. Ces deux dernières observations sont en faveur d’un effet de l’Ipilimumab seul. ____ 23 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie II. Discussion LA PLACE DE L’ASSOCIATION IPILIMUMAB ET RADIOTHERAPIE Cette étude a inclus différents schémas de traitement du fait de son caractère rétrospectif et le malade n°8 a bénéficié d’une immunothérapie associée à de la radiochirurgie par Gamma-Knife. La radiothérapie a probablement joué un rôle en faveur de la prolongation de la survie. La radiothérapie permet la destruction locale de la tumeur en créant des dommages de l’ADN des cellules tumorales tout en minimisant les effets sur les cellules saines. Elle induit également un effet anti-inflammatoire et permet d’induire des réponses systémiques immunologiques anti-tumorales. En effet, alors que de petites doses d’irradiation permettent d’obtenir un effet anti-inflammatoire, des doses plus importantes (> 1 Gy) appliquées en radiothérapie sont capables de stimuler le système immunitaire de nombreuses façons 38 : - augmentation de l’expression de CMH de classe 1 qui permet d’accélérer la reconnaissance et la mort des cellules irradiées par les lymphocytes T et NK, - augmentation des chémokines activant les lymphocytes T et accélérant leur recrutement dans la tumeur, - augmentation de la production d’interféron Gamma créant un microenvironnement bénéfique pour les cellules lymphocytaires T. L’effet abscopal a été décrit initialement par Nobler en 1969 chez un patient traité pour un lymphome39 comme étant un phénomène immunitaire permettant la régression des métastases situées à distance du champ d’irradiation. Ce sont des « effets systémiques médiés par le système immunitaire ». Cependant dans la plupart des cas, la radiothérapie n’est pas suffisante pour permettre une guérison, d’où l’intérêt de l’association à d’autres thérapies telles que l’immunothérapie. En effet des études précliniques sur la souris dans le cancer du sein ont objectivé une inhibition de la croissance tumorale lorsqu’il était administré un anti-CTLA 4 associé à de la radiothérapie fractionnée : effet abscopal non constaté lors d’une seule irradiation de 20 Gray et nettement meilleur avec une radiothérapie de 3 fois 8 Gray contre 5 fois 6 Gray. Parallèlement à ces constatations cette équipe a mis en évidence ____ 24 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Discussion une augmentation de l’infiltration de la tumeur par des lymphocytes T CD4, CD8 et de l’interféron Gamma après réalisation du traitement combiné par radiothérapie et antiCTLA 4 par rapport à la radiothérapie seule40. Postow et al.41 ont décrit le premier cas d’un phénomène immunitaire systémique chez un malade ayant un mélanome métastatique échappant à un traitement par Ipilimumab et nécessitant une radiothérapie palliative d’une masse para-vertébrale (au total 2850 cGy administrés en 3 fractions). Cinq mois après la radiothérapie, les lésions traitées ou non par radiothérapie ont régressé et la maladie était stable à 10 mois de la radiothérapie. Plusieurs cas ont été ensuite recensés dans la littérature dont une série décrite par Grimaldi et al.42 rapportant 52 % d’effets abscopaux chez les malades recevant une thérapie initiale par Ipilimumab suivie d’une radiothérapie localisée. Sur 21 malades, 13 ont reçu de la radiothérapie sur des lésions cérébrales et 8 sur des sites extra-cérébraux. La médiane de survie des 11 malades ayant eu une réponse abscopale était de 22,4 mois (de 2,5 à 50,3 mois) versus 8,3 mois sans réponse abscopale. Concernant les métastases cérébrales, la radiation augmente la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et induit la présentation des antigènes tumoraux aux cellules lymphocytaires T43. Silk et al.44 objectivent dans une étude rétrospective une augmentation de la médiane de survie de malades ayant reçu de l’Ipilimumab associé à la radiothérapie contre l’Ipilimumab seul : respectivement de 18,3 mois (IC 95% [8,1 -25,5]) contre 5,3 mois (IC95% [4 -7,6]) (p=0,002) et celle-ci se majore si les malades ont bénéficié d’une radiochirurgie stéréostaxique : 19,9 mois contre 4 mois respectivement (HR=0,31). Toutes ces études valident l’observation clinique du cas n°8 qui a une survie plus longue que les autres malades. Néanmoins une limite majeure de notre travail reste son manque de puissance compte tenu du faible effectif. Enfin, le caractère rétrospectif du travail entraine la comparaison de patients n’ayant pas eu les mêmes traitements systémiques ou ayant eu des traitements (radiothérapie). ____ 25 conjugués à l’immunothérapie JACOBSOONE-ULRICH Aurélie III. Discussion RESULTATS PRELIMINAIRES DE L’ESSAI CHECK MATE 064 A Vienne lors de l’European Society For Medical Oncology ont été présentés le 27 septembre 2015 les résultats préliminaires de l’essai de phase 2 Check Mate 064 (NCT01783938) évaluant chez les malades atteints d’un mélanome métastatique non résécable l’efficacité et la tolérance des immunothérapies séquentielles : Nivolumab suivi de l’Ipilimumab versus Ipilimumab suivi du Nivolumab. Dans cet essai, 140 patients de 9 centres ont été inclus et randomisés 1:1. La cohorte A (n=68) réalise la séquence Nivolumab puis Ipilimumab. Il a été réalisé en induction six cycles intraveineux de 3 mg/kg de Nivolumab toutes les 2 semaines suivi de quatre cycles d’Ipilimumab intraveineux 3 mg/kg toutes les 4 semaines. La cohorte B (n= 70) réalise la séquence inverse Ipilimumab puis Nivolumab. Lors de la période de continuation, les deux cohortes ont pu recevoir le Nivolumab par voie intraveineuse à 3 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable. (Figure 8) Figure 8 : Conception de l'étude CHECK MATE 064 de la phase d'induction à la période de continuation des cohortes A et B Les effets indésirables de grade 3 à 5 ont touché respectivement 50 % des malades de la cohorte A et 42,9 % des malades de la cohorte B (Figure 9). Les effets secondaires survenaient pour la majeure partie d’entre eux entre la semaine 13 et 25 ____ 26 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Discussion après le relais de la première immunothérapie et donc lorsque les deux immunothérapies ont été administrées. Figure 9 : Effets indésirables (%) lors des périodes d'induction et de continuation. A la 25ème semaine, le taux de réponse (selon RECIST 1.1) chez les malades ayant un mélanome métastatique non résécable était de 41,2 % (IC95% [29.4 - 53.8]) pour la séquence Nivolumab suivi de l’Ipilimumab versus 20.0% (IC 95% [11.4 - 31.3]) chez les malades recevant l’Ipilimumab suivi du Nivolumab. Aucune réponse complète n’ait été encore observée. Ces résultats préliminaires laissent suggérer qu’il existe une efficacité supérieure de la séquence Nivolumab puis Ipilimumab versus Ipilimumab puis Nivolumab avec un taux d’effets secondaires similaires. Ces résultats apportent des taux de réponses inférieurs de l’immunothérapie séquentielle Nivolumab puis Ipilimumab par rapport à un traitement conjugué Ipilimumab et Nivolumab avec un taux d’effets indésirables similaires. ____ 27 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Conclusion CONCLUSION Nous rapportons quatre réponses dont trois complètes et une partielle de l’Ipilimumab après traitement par anti-PD1 dans le traitement du mélanome métastatique ainsi qu’une chorio-rétinite de grade 3 n’ayant jamais été décrite sous immunothérapie en monothérapie. Les résultats définitifs de l’essai CHECKMATE 064 permettront de conclure sur les schémas séquentiels optimaux d’immunothérapies actuellement disponibles dans le traitement du mélanome métastatique non résécable. Une étude multicentrique de phase 2 (à laquelle a participé la patiente n°8) sur la combinaison Ipilimumab plus une radiochirurgie stéréotaxique dans le mélanome avec métastases cérébrales nous apportera des données complémentaires sur l’effet abscopal obtenu lors de ces associations thérapeutiques (Numéro EUDRACT : 2012-000852-32). En attendant ces résultats, il est essentiel d’encadrer la surveillance de nos malades recevant ces immunothérapies. En effet notre étude et les résultats préliminaires de l’étude CHECK MATE confirment un taux d’effets indésirables de grade 3-4 non négligeable, pouvant être atypiques, et non décrits dans les précédentes études sur ces immunothérapies employées en monothérapie. ____ 28 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Références bibliographiques REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Binder-Foucard F, Bossard N, Delafosse P, et al. 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Cancer Med. 2013; 2:899–906. ____ 32 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Annexes Annexe 2 : CRITERES D’INCLUSION DES ETUDES : MK 3475-006 : - Age ≥ 18 ans - Mélanome de stade III ou IV non résécable, histologiquement prouvé autre que rétinien - Absence de métastase cérébrale active - Pas d’antécédent d’auto-immunité - Moins de 2 traitements systémiques préalables, autres qu’anti-CTLA-4, PD-1 ou PD-L1 - Statut B-RAF V600 muté ou non - Score ECOG compris entre 0 et 1 - Fragment de lésion tumorale disponible pour tester l’expression de PD-L1 CA 209-066 : - Age ≥ 18 ans - Mélanome de stade III ou IV non résécable, histologiquement prouvé, autre que rétinien, non traité - Absence de métastase cérébrale active - Pas d’antécédent d’auto-immunité - Statut B-RAF non muté - Score ECOG compris entre 0 et 1 - Fragment de lésion tumorale disponible pour tester l’expression de PD-L1 ____ 37 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Annexes Annexe 3 : RECIST 1.1 ____ 38 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Annexes ____ 39 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Annexes ____ 40 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Annexes Annexe 4 : CRITERES AJCC ____ 41 JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Annexes Annexe 5 : POSTER P329 ACCEPTE AUX JOURNEES DERMATOLOGIQUES DE PARIS 2015 ____ 42 Auteur : JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Date de Soutenance : 11 Janvier 2016 Titre de la Thèse : L’Ipilimumab dans le traitement des mélanomes métastatiques réfractaires aux anti-PD1 (anti-programmed death 1) : à propos de 8 observations. Thèse - Médecine - Lille 2016 Cadre de classement : DES de Dermatologie et Vénéréologie Mots-clés : mélanome, métastatique, immunothérapie, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab. Résumé : Contexte. Les thérapies ciblées et l’immunothérapie dans le traitement du mélanome métastatique ont conduit à une nette amélioration de la survie et de la qualité de vie des malades. Les anti-PD1 ont été développés après l’obtention de l’AMM de l’Ipilimumab en première ligne dans les mélanomes métastatiques B-RAF sauvages. Les essais concernant les anti-PD1 réalisés dès 2012 ont ainsi été élaborés chez les malades réfractaires à l’Ipilimumab ou en comparaison à l’Ipilimumab dans le cadre d’essais de phase 3. Il existe donc des données concernant la séquence Ipilimumab puis anti-PD1. En revanche il n’existe que peu de données sur la séquence inverse. Le but de notre étude était d’évaluer la tolérance et la survie des patients traités par Ipilimumab en seconde ligne d’immunothérapie dans le mélanome métastatique après un traitement par anti-PD1. Méthode. Etude épidémiologique rétrospective et descriptive menée dans le service de dermatologie de l’hôpital Claude Huriez au CHRU de Lille portant sur les malades ayant reçu de l’Ipilimumab après un traitement par anti-PD1. L’évolution de la maladie depuis l’introduction de l’Ipilimumab a été évaluée grâce au RECIST 1.1. Le délai entre l’introduction de l’Ipilimumab et un autre traitement systémique puis la survie entre l’introduction de l’Ipilimumab et la dernière visite médicale ont été pris en compte. Résultats. Les effets de l’Ipilimumab après un traitement par anti-PD1 ont été évalués chez huit malades. Quatre patients ont répondu à l’Ipilimumab : trois ont présenté une réponse complète et un une réponse partielle. Pour ces patients, la période entre la première injection d’Ipilimumab et un autre traitement systémique ainsi que la survie étaient respectivement comprises entre 209 et 391 jours et entre 314 et 581 jours. Un patient a présenté une choriorétinite de grade 3 qui est à notre connaissance une toxicité non décrite de l’Ipilimumab ou des anti-PD1. Conclusion. Nous avons décrit une efficacité de l’Ipilimumab après un traitement par antiPD1 dans le mélanome métastatique chez huit malades. Plusieurs études comparatives sont en cours et leurs résultats seront nécessaires pour optimiser notre stratégie thérapeutique. Composition du Jury : Président : Professeur Emmanuel Delaporte Assesseurs : Professeurs Arnaud Scherpereel et Laurent Mortier, Docteurs Arnaud Mirabel et Carole Templier
