introduction - Service Central d`Authentification (CAS) Lille2

UNIVERSITE LILLE 2 DROIT ET SANTE
FACULTE DE MEDECINE HENRI WAREMBOURG
Année : 2016
THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE DOCTEUR EN MEDECINE
L’Ipilimumab dans le traitement des mélanomes métastatiques
réfractaires aux anti-PD1 (anti-programmed death 1) : à propos de 8
observations.
Présentée et soutenue publiquement le 11 janvier 2016 à 18h
Au Pôle Recherche
Par Aurélie Jacobsoone-Ulrich
_______________
JURY
Président :
Monsieur le Professeur Emmanuel Delaporte
Assesseurs :
Monsieur le Professeur Arnaud Scherpereel
Monsieur le Docteur Xavier Mirabel
Madame le Docteur Carole Templier
Directeur de Thèse :
Monsieur le Professeur Laurent Mortier
_______________

JACOBSOONE-ULRICH Aurélie
Avertissement
La Faculté n'entend donner aucune approbation aux opinions émises dans
les thèses : celles-ci sont propres à leurs auteurs.

JACOBSOONE-ULRICH Aurélie
Liste des abréviations
ADN Acide Désoxyribonucléique
AJCC American Joint Committee on Cancer
AMM Autorisation de Mise sur le Marché
ATU Autorisation Temporaire d’Utilisation
Anti-PD1 Anti-Programmed Death receptor-1
CHRU Centre Hospitalier Régional Universitaire
CMH Complexe Majeur d’Histocompatibilité
CTLA4 Cytotoxic T Lymphocyte Associated Antigen 4
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group
HR Hazard Ratio
Ig Immunoglobulines
LDH Lactate déshydrogénase
OMS Organisation mondiale de la santé
RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
irRECIST Immune related RECIST
RR Risque relatif
TCR T Cell Receptor
TLR Toll Like Receptor

JACOBSOONE-ULRICH Aurélie
Table des matières
Résumé ...................................................................................................................... 1
Introduction ............................................................................................................... 3
I. LE MELANOME .............................................................................................. 3
A. Epidémiologie .............................................................................................. 3
B. Clinique ....................................................................................................... 3
C. Facteurs de risque ....................................................................................... 4
D. Facteurs pronostiques ................................................................................. 4
II. PRISE EN CHARGE DU MELANOME METASTATIQUE NON RESECABLE 6
III. IMMUNOTHERAPIE ....................................................................................... 7
A. William Bradley Coley (1862-1936) ............................................................. 7
B. Réponse immunitaire anti-tumorale physiologique ...................................... 8
C. Ipilimumab ................................................................................................... 9
D. Anti-PD1 .................................................................................................... 11
E. Association Ipilimumab et anti-PD1 ........................................................... 14
IV. OBJECTIF DE NOTRE ETUDE .................................................................... 15
Matériels et méthodes ............................................................................................. 16
I. CONCEPTION DE L’ETUDE ........................................................................ 16
II. POPULATION DE MALADES ....................................................................... 16
III. RECUEIL DES DONNEES ........................................................................... 16
III. ANALYSE STATISTIQUE ............................................................................. 17
Résultats .................................................................................................................. 18
I. POPULATION DE MALADES ....................................................................... 18
II. EFFICACITE DE L’IPILIMUMAB .................................................................. 18
III. TOLERANCE DE L’IPILIMUMAB ................................................................. 20
Discussion ............................................................................................................... 22
I. APPORT DE NOTRE TRAVAIL .................................................................... 22
A. Tolérance : effet de l’anti-PD1 ou de l’Ipilimumab ? ................................... 22
B. Efficacité : effet de l’anti-PD1 ou de l’Ipilimumab ? .................................... 23
II. LA PLACE DE L’ASSOCIATION IPILIMUMAB ET RADIOTHERAPIE.......... 24
III. RESULTATS PRELIMINAIRES DE L’ESSAI CHECK MATE 064 ................. 26
Conclusion ............................................................................................................... 28
Références bibliographiques ................................................................................. 29
Annexes ................................................................................................................... 33

JACOBSOONE-ULRICH Aurélie Résumé
____
1
RESUME
Contexte. Les thérapies ciblées et l’immunothérapie dans le traitement du
mélanome métastatique ont conduit à une nette amélioration de la survie et de la
qualité de vie des malades. Les anti-PD1 ont été développés après l’obtention de
l’AMM de l’Ipilimumab en première ligne dans les mélanomes métastatiques B-RAF
sauvages. Les essais concernant les anti-PD1 réalisés dès 2012 ont ainsi été élaborés
chez les malades réfractaires à l’Ipilimumab ou en comparaison à l’Ipilimumab dans le
cadre d’essais de phase 3. Il existe donc des données concernant la séquence
Ipilimumab puis anti-PD1. En revanche il n’existe que peu de données sur la séquence
inverse. Le but de notre étude était d’évaluer la tolérance et la survie des patients
traités par Ipilimumab en seconde ligne d’immunothérapie dans le mélanome
métastatique après un traitement par anti-PD1.
Méthode. Etude épidémiologique rétrospective et descriptive menée dans le
service de dermatologie de l’hôpital Claude Huriez au CHRU de Lille portant sur les
malades ayant reçu de l’Ipilimumab après un traitement par anti-PD1. L’évolution de
la maladie depuis l’introduction de l’Ipilimumab a été évaluée grâce au RECIST 1.1.
Le délai entre l’introduction de l’Ipilimumab et un autre traitement systémique puis la
survie entre l’introduction de l’Ipilimumab et la dernière visite médicale ont été pris en
compte.
Résultats. Les effets de l’Ipilimumab après un traitement par anti-PD1 ont été
évalués chez huit malades. Quatre patients ont répondu à l’Ipilimumab : trois ont
présenté une réponse complète et un une réponse partielle. Pour ces patients, la
période entre la première injection d’Ipilimumab et un autre traitement systémique ainsi
que la survie étaient respectivement comprises entre 209 et 391 jours et entre 314 et
581 jours. Un patient a présenté une choriorétinite de grade 3 qui est à notre
connaissance une toxicité non décrite de l’Ipilimumab ou des anti-PD1.
Conclusion. Nous avons décrit une efficacité de l’Ipilimumab après un traitement
par anti-PD1 dans le mélanome métastatique chez huit malades. Plusieurs études
comparatives sont en cours et leurs résultats seront nécessaires pour optimiser notre
stratégie thérapeutique.