PHARMACOLOGIE Cours 1 – Principes de base en pharmacologie 1 Objectifs : Connaître comment un médicament atteint sa cible, les « obstacles » qu'il rencontre avant de l'atteindre, comment il est métabolisé et éliminé DÉFINITIONS * Pharmacologie : étude de l'interaction entre les « substances » et les « systèmes biologiques » * « Substances » : englobe la notion de médicaments, mais aussi de toxiques. * « Systèmes biologiques » : vaste notion qui va de la molécule à la société * Pharmacie : connaître, préparer, conditionner et distribuer les médicaments * Pharmacologie générale : concepts de base de pharmacologie * Pharmacologie spéciale : mécanismes d'action des diverses substances sur les divers systèmes * Pharmacocinétique : ce que le corps fait aux médicaments → étude du devenir du médicament dans le corps en fonction du temps * Pharmacodynamie : ce que le médicament fait au corps → étude de l'effet souhaité ou non des médicaments A chaque fois que l'on veut obtenir un effet il y a toujours un effet indésirable associé * Pharmacogénétique : étude de la relation entre le génotype d'un individu et la pharmacodynamie et/ou de la pharmacocinétique d'une substance donnée Aujourd'hui on tient plus compte de l'individu quand on prescrit un médicament : on plébiscite cette médecine personnalisée * Pharmacologie clinique : ensemble des connaissances et des compétences nécessaires à fonder une thérapeutique rationnelle – Connaître les effets recherchés et indésirables des médicaments – Connaître les indication des médicaments dans une population donnée – Être capable de choisir le mode et la fréquence d'administration sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques – Être capable d'analyser les sources de variation individuelles génétiques ou environnementales dans la réponse au traitement * Médicament : préparation destinée à l'administration humaine en vue d'obtenir une action thérapeutique Un médicament contient un ou plusieurs substances actives et plusieurs excipients. * Excipients : toute une série de composés présents pour solubiliser, donner une certaine stabilité au médicament - pas d'effet propre. On peut être allergique à un excipient → L'efficacité d'un médicament fait référence à/aux la/les substance/s active/s → Jusqu'à la fin du 19ème siècle les médicaments étaient essentiellement dérivés des plantes → Les voies d'administration – Intraveineuse : la voie de référence en pharmacocinétique → directement dans le compartiment sanguin (compartiment de transport) – Per os : la voie la plus répandue en thérapeutique (voie orale) – – – – – Inhalation (spray respiratoire) Intramusculaire (voie d'injection) Sous cutané (voie d'injection) Sublinguale (absorption du médicament, on ne l'avale pas) Rectale → Dans un traitement systémique : Le produit est distribué par le sang aux différentes tissus cibles 1. La substance doit arriver jusqu'au sang : ABSORPTION → voie per os : du tube digestif au compartiment sanguin 2. La substance passe du sang aux tissus (et notamment au tissu cible) : DISTRIBUTION • • La substance doit être capable de passer les membranes de l'organisme dans un sens et dans un autre Dans la voie intraveineuse on court-circuite la 1ère étape, le médicament n'est pas obligé d'être capable de traverser les membranes vu qu'il est directement transmis au sang → Absorption d'un médicament Bi-couche lipidique avec des protéines de transports : le médicament doit avoir des propriétés physico-chimique pour être capable de traverser les membranes → Moyen de traverser la double couche lipidique → La diffusion • La plupart des médicaments vont traverser les membranes par diffusion • Transport passif • Dépend du gradient de concentration • Dépend des propriétés physico-chimiques de la molécule (taille, liposolubilité, état d'ionisation) • Mécanisme non spécifique et non saturable → La 1ère loi de Fick (qui régit la vitesse de diffusion) • • • • ΔxdQ/dt = vitesse de diffusion A = surface de la membrane Δx = épaisseur de la membrane D = coefficient de diffusion • • • Kp: coefficient de partage → symbolise la lipophilie de la substance c1: [ ]ds compartiment 1 c2: [ ]ds compartiment 2 → Liposolubilité Coefficient de partage Kp Dans quel milieu la substance va spontanément s'équilibrer ? La substance est soit : • Hydrophile : si elle se concentre en particulier dans l'eau • Lipophile : dans l'huile • Kp détermine la lipophilie d’une substance, se calcule par le rapport des concentrations de la substance dans un milieu organique et dans un milieu aqueux. Exemple la NA a un Kp de 0,01, elle est donc 100 fois plus soluble dans l'eau que dans un solvant organique → effet rapide dans les tissus hydrophiles (La NA fait battre le cœur plus vite) Log P • • En pratique, pour caractériser la lipophilie de la molécule, on utilise le logarithme du coefficient de partage: log P. Plus le log P est élevé plus la molécule est lipophile Exemple : • Noradrénaline (amine vasoactive utilisée pour maintenir la tension artérielle dans les états de choc): logP = -2, passera mal les membranes cellulaires → aura tendance à rester dans le compartiment sanguin. • Chlorpromazine (antipsychotique, utilisé dans la schizophrénie): logP = 5, passera bien les membranes cellulaires → bonne pénétration de la barrière hémato-encéphalique. → Etat d'ionisation • Seule la forme non ionisée d’un médicament est capable de passer les membranes. • L’état d’ionisation dépend du pKa de la molécule et du PH du milieu. • pKa d’une substance acide ou basique = PH auquel elle se trouve à 50% sous forme ionisée et à 50% sous forme non ionisée. • Selon le PH du milieu où se trouve le médicament son rapport fraction ionisée/ fraction non ionisée varie : * Plasma: PH = 7.4 * Estomac: PH = 2 * Jejunum: PH = 8.0 Les médicaments vont être peu absorbés au niveau de l'estomac : ils vont être fortement ionisé à pH acide • • Acide faible : à PH alcalin : ionisation +++ passage transmembranaire limité et inversement à PH acide. Base faible : à PH acide : ionisation +++ passage transmembranaire limité et inversement à PH alcalin. → Transport actif Passage d’une substance à travers une membrane contre le gradient de concentration • Nécessite de l’énergie • Transport spécifique: substrats spécifiques • Bidirectionnel • Mécanisme saturable • Peut être soumis à une compétition, inhibé, ou induit • Le vitesse de transport va être variable, contrairement lors de la diffusion (transport passif) → Transporteurs • Les transporteurs vont aider ou entraver le passage → La Pgp va entraîner le substrat à l'inverse de là où il doit aller Un exemple de transporteur : la P glycoprotéine • Transporteur ATP-dépendant, présent au niveau de l’intestin, du foie, du rein, de la barrière hémato-encéphalique (BHE), mais aussi au niveau de certaines cellules tumorales. • La Pgp participe au phénomène de résistance des cellules tumorales aux chimiothérapies → mise en évidence de sa fonction: Pompe à efflux (fait passer le substrat à l'inverse de l'endroit où il veut aller) • • • Au niveau intestinal : elle limite l’absorption de ses substrats Au niveau rénal : elle favorise l’élimination de ses substrats Au niveau BHE : elle limite le passage de ces substrats → Distribution • L’échange de substances entre le sang et les tissus se déroule principalement au niveau des capillaires. • La barrière entre le sang et les tissus varie selon l’organe parce que la structure des capillaires varie selon l’organe. • Au niveau du foie les capillaires sont fênestrés dans les espaces de Disse, il n'y a aucun obstacle à la diffusion des substances : le foie est un dextoxificateur, il doit purifier le sang • Au niveau du SNC les capillaires sont très serrés : seules les substances avec des propriétés physico-chimiques adéquates ou les substrats de transporteurs spécifiques peuvent passer • Puis existe des milieux de ces deux extrêmes • La distribution se fait donc au niveau de capillaires qui ne sont pas pareil selon les organes → Barrière hémato-encéphalique • • La barrière la plus serrée Le seul moyen de traverser est d'être extrêmement lipophile ou emprunter des système de transport → Liaison aux protéines plasmatiques • Dans la circulation, une fraction du médicament est liée aux protéines plasmatiques • Principales protéines impliquées : * Albumine * α1 Glycoprotéine acide • • Si un médicament à de bonnes caractéristiques pour traverser la membrane : il est lipophile. Mais le sang est un milieu aqueux donc le médicament se lie à des protéines pour être mieux dans le sang Liaison rapide et réversible (liaisons d'attractions : se font et se refont rapidement) • L'importance de la liaison dépend : * des concentrations respectives * de l'affinité du médicament pour la protéine • Les médicaments qui sont très lipophiles sont plus liés à ces protéines • Types des liaisons : * liaison ionique * liaison de VDW → Implication de la liaison aux protéines plasmatiques sur la l’amplitude et la durée de l’effet. • La fraction libre conditionne l’effet mais aussi la vitesse d’élimination • Quand le médicament il est lié à la protéine : il n'a pas d'effet. Il faut le détacher et c'est ce fragment détacher, la fraction libre, qui a un effet Les organes qui vont éliminer le médicament vont l'éliminer sous forme libre La fraction libre conditionne l'effet (+ il est sous forme libre + il a de l'effet) et la vitesse d'élimination (+ il est sous forme libre + il est éliminé rapidement) Sous forme libre : pic de concentration plasmatique élevé, effet élevé mais court : vite éliminé Sous forme lié (+ un peu de forme libre) : effet moins important (plus petite partie libre), éliminé moins vite (partie liée empêche) → La faible concentration plasmatique de fraction libre produit un effet moins important mais de plus longue durée • • • • → Métabolisme • Le foie est le principal organe impliqué dans le métabolisme des médicaments. • Il transforme les substances lipophiles pour qu’elles puissent être excrétées par les reins ou la bile. • • Le métabolisme et l'élimination : l'excrétion du médicament Après avoir été absorbé et distribué il est transformé au niveau du foie et éliminé par les reins Métabolisme : transformation chimique. Le foie fait des substances lipophiles des substances plus hydrophiles qui vont être éliminées par les reins. • → Rôle du foie dans la dégradation des médicaments • Le foie reçoit 1,1l de sang par la veine porte (relie le tube digestif directement au foie) et 350ml par l’artère hépatique par minute. → le foie reçoit énormément de sang : il peut purifer beaucoup de quantité de sang ) la fois • Elargissement de section des vaisseaux au niveau du foie → flux sanguin est ralenti. → Donc bonnes conditions d'échanges entre les substances dans le sang et les cellules du foie • Endothelium des sinus hépatiques largement fenêstré + microvillosité au niveau des hépatocytes créent une zone de contact privilégié entre le sang et les hépatocytes et un échange rapide de substances. → zone de contact importante qui permet des échanges • Les hépatocytes (cellules du foie) contiennent une grand nombre d’enzymes impliqués dans le métabolisme des médicaments. → Enzymes de phase I • Entraînent une petite modification chimique pour que les substances deviennent solubles • Famille des cytochromes P450 : importants → Enzymes de phase II • Vont entraîner des réactions de conjugaison : on ajoute un groupement sur le médicaments pour qu'ils soient plus solubles : modifications plus importantes Exemples de réactions de phase I : • Hydrolyse de la lidocaine (anesthésiant local) dans le foie par des amidases. • Réduction de l’hydrate de chloral par l’OH déhydrogenase. → Cytochromes P450 • Ce sont des Oxydoréductases à fonction mixte • Complexe qui se trouve au niveau du RE, au niveau des hépatocytes → Systèmes des Cytochromes P450 • Nombreux isoenzymes, selon leur structure primaire: * Famille: ex: CYP3 * Sous famille: ex: CYP3A * Isoenzymesdistinctes: ex: CYP3A4 → Les substrats (médicaments) présentent un profil de spécificité et de sélectivité pour chaque isoenzyme. Inhibition enzymatique (certains médicaments sont des inhibiteurs spécifiques) • • • Les cytochromes peuvent être inhibés par des inhibiteurs spécifiques. Cette inhibition est compétitive, c’est-à-dire que l’inhibiteur se lie au même cytochrome que le substrat, le bloque et empêche ainsi le métabolisme du substrat. Conséquence : pour une même dose de substrat, en présence d’un inhibiteur la concentration plasmatique du substrat est augmentée. → Pour une même dose de substrat : si le système est bloqué les médicaments normalement métabolisés par ce cytochrome ne vont pas l'être Induction enzymatique • • • • Les cytochromes peuvent être induits par des inducteurs spécifiques. Cette induction implique la synthèse de nouveaux isoenzymes sous l’influence de la substance inductrice. Les substrats seront donc plus métabolisés. Conséquence : pour une même dose de substrat, en présence d’un inducteur, la concentration plasmatique du substrat est diminuée. C’est un processus plus lent à se mettre en place que l’inhibition puisqu’il implique la synthèse de nouvelles protéines. → Induction : Augmentation du métabolisme et diminution de la concentration cellulaire → Inhibition : Diminution du métabolisme et augmentation de la concentration cellulaire → CYP P450 : exemples de substrats, inhibiteur et inducteurs • Les fumeurs éliminent plus rapidement le café que les non-fumeurs → Répartition quantitative (qui n'est pas homogène) des CYP hépatiques humains et contribution au métabolisme des médicaments (bulles) • 2D6 : on en contient que 5% (peut facilement être bloqué) mais participent au métabolisme de 2030% de substances (surtout pour substances psychotropes) Exemple de réactions de phase I par les CYP • Oxydation et N-démethylation de l’imipramine par le système des CYP P450. → Le système des cytochromes P450 Polymorphisme génétique • Nos enzymes ne travaillent pas toutes à la même vitesse • Cette activité va être conditionnée par : * l'environnement * ce qui est écrit dans nos gènes * la duplication des gènes : métabolisme et activité de l'enzyme augmentés * la délétion d'un gène : absence d'activité de l'enzyme • Métabolismes ultra-rapides, standard ou lent → Conséquence du polymorphisme génétique du CYP2C9 sur les doses de warfarine nécessaires à anticoaguler les patients. • • • Anticoagulant : pour fluidifier le sang (quand on fait une embolie pulmonaire : pour éviter que le caillot se forme on donne la warfarine pour fluidifier le sang) Mais risques avec ces anticoagulants : il y a plus de risque de saigner que les autres. Donc on veut la doser précise pour ne pas que le caillot se forme et pour ne pas qu'on saigne trop Ici la dose nécessaire de warfarine pour avoir la bonne activité anticoagulante chez les sujets qui sont métaboliseurs rapides (gauche), moyens, lents (droite) donc il est important de ne pas donner les même concentration, doses → Réactions de phase II • Ajout au médicament ou au métabolite produit par les réactions de phase I de l’acide glucuronique ou de l’acide sulfurique, d’un groupement acétate, d’une glycine ou d’une glutamine → formation d’un produit conjugué • Principales enzymes : * glucuronyl transférase * sulfonyltransferase * acyltransferase Exemples de réactions de phase II • Glucuronidation de l’hydroxy desipramine et de l’hydroxy imipramine • • Acétylation d’un sulfamidé Conjugaison à la glycine d’un des métabolite de l’aspirine → Une substance peut être biotransformée par des réactions de phase I et de phase II • Plus un médicament est lipophile plus il aura besoin d'étapes pour être éliminé → Excrétion • La plupart des molécules sont excrétées dans l’urine par le rein, soit sous forme inchangée, soit sous forme de métabolites → Le néphron • • • • Unité fonctionnelle du rein Chaque partie anatomique a une fonction distincte Filtration dans le glomérule A la suite d’une séquence d’évènements de réabsorption et de sécrétion le long des tubules qui contiennent de multiples transporteurs, le « liquide tubulaire » est progressivement conditionné en urine. → Filtration Glomérulaire • La plupart des médicaments sont éliminés par filtration glomérulaire. Il vont avoir les caractéristiques physico-chimiques suffisantes et vont passer par diffusion du sang à l'urine • L’endothélium des capillaires au niveau des glomérules laisse le libre passage aux substances dont la masse est < à 5000 dalton et un passage partiel à celles qui ont un PM entre 5000 et 50 000. • En principe les substances à usage thérapeutique ont un PM petit et passent librement. → Réabsorption tubulaire • L’urine devient de + en + concentrée en substance → inversion de gradient de concentration. • Certaines substances lipophiles sont réabsorbées passivement. (mécanisme de diffusion bi-directionnelle) • L’importance de cette réabsorption peut dépendre du PH de l’urine pour les substances dont la dissociation dépend du PH du milieu. • On peut faire varier le pH → Sécrétion tubulaire • Certaines substances sont sécrétées par des mécanismes de transport spécifiques, pour les anions/cations. RÉSUMÉ – CONCLUSION → Absorption • Lors qu’on parle de traitement systémique, le médicament atteint sa cible par la circulation sanguine. • S’il est administré par une autre voie que la voie IV, il doit traverser un certain nb de barrières pour arriver jusqu’au compartiment sanguin. • Le passage à travers les membranes se fait essentiellement par diffusion passive, aspécifique, qui dépend du gradient de concentration, des propriétés physico-chimiques de la substance et des propriétés de la membrane à traverser. • Il existe toutefois des mécanismes de transports actif, spécifiques, qui peuvent être inhibés ou induits. → Distribution • Une fois le médicament dans le compartiment sanguin, il se répartit dans les différents tissus de l’organisme selon ses propriétés physicochimiques (répartition rapide). • Il existe à nouveau un certain nb de barrières anatomiques jusqu’à son tissus cible. Les organes ne sont donc pas exposés de la même façon aux médicaments. • Les médicaments en circulation sont en partie liés aux protéines plasmatiques. C’est une liaison réversible, rapide dépendant de la concentration des protéines et de la substances et de leur affinité l’une pour l’autre. • La fraction libre est la fraction efficace. La liaison aux protéines conditionne l’intensité et la durée de l’effet. → Métabolisme • Le foie est le principal organe qui métabolise des médicaments • Le but du métabolisme est de rendre la substance plus hydrophile pour qu’elle soit excrétée par le rein ou dans la bile. • 2 types de réactions, phase I («petite» transformation chimique) et phase II (formation d’un conjugué). • Les cytochromes P450 (CYPp450) sont les principales enzymes effectuant les réactions de phases I. C’est une famille d’oxydases avec plusieurs isoenzymes. Les médicaments sont substrats d’un ou de plusieurs enzymes. • Les CYPp450 peuvent être induits ou inhibés et sont soumis à un polymorphisme génétique. • Le principal enzyme de phase II est la glucuronyl transferase. → Excrétion • Le rein est le principal organe de l’excrétion médicamenteuse. • L’excrétion se fait essentiellement par filtration glomérulaire. • Selon leur propriété chimiques certaines substances peuvent être réabsorbées. • Il existe un mécanisme de sécrétion active au moyen de transporteurs saturables.
