Pharmacologie : Principes de base - Cours 1

PHARMACOLOGIE
Cours 1 – Principes de base en pharmacologie 1
Objectifs : Connaître comment un médicament atteint sa cible, les « obstacles » qu'il rencontre
avant de l'atteindre, comment il est métabolisé et éliminé
DÉFINITIONS
* Pharmacologie : étude de l'interaction entre les « substances » et les « systèmes biologiques »
* « Substances » : englobe la notion de médicaments, mais aussi de toxiques.
* « Systèmes biologiques » : vaste notion qui va de la molécule à la société
* Pharmacie : connaître, préparer, conditionner et distribuer les médicaments
* Pharmacologie générale : concepts de base de pharmacologie
* Pharmacologie spéciale : mécanismes d'action des diverses substances sur les divers systèmes
* Pharmacocinétique : ce que le corps fait aux médicaments
→ étude du devenir du médicament dans le corps en fonction du temps
* Pharmacodynamie : ce que le médicament fait au corps
→ étude de l'effet souhaité ou non des médicaments
A chaque fois que l'on veut obtenir un effet il y a toujours un effet indésirable associé
* Pharmacogénétique : étude de la relation entre le génotype d'un individu et la pharmacodynamie
et/ou de la pharmacocinétique d'une substance donnée
Aujourd'hui on tient plus compte de l'individu quand on prescrit un médicament : on plébiscite cette
médecine personnalisée
* Pharmacologie clinique : ensemble des connaissances et des compétences nécessaires à fonder
une thérapeutique rationnelle
–Connaître les effets recherchés et indésirables des médicaments
–Connaître les indication des médicaments dans une population donnée
–Être capable de choisir le mode et la fréquence d'administration sur la base des
caractéristiques pharmacocinétiques
–Être capable d'analyser les sources de variation individuelles génétiques ou
environnementales dans la réponse au traitement
* Médicament : préparation destinée à l'administration humaine en vue d'obtenir une action
thérapeutique
Un médicament contient un ou plusieurs substances actives et plusieurs excipients.
* Excipients : toute une série de composés présents pour solubiliser, donner une certaine stabilité
au médicament - pas d'effet propre. On peut être allergique à un excipient
→ L'efficacité d'un médicament fait référence à/aux la/les substance/s active/s
→ Jusqu'à la fin du 19ème siècle les médicaments étaient essentiellement dérivés des plantes

→ Les voies d'administration
–Intraveineuse : la voie de référence en pharmacocinétique
→ directement dans le compartiment sanguin (compartiment de transport)
–Per os : la voie la plus répandue en thérapeutique (voie orale)
–Inhalation (spray respiratoire)
–Intramusculaire (voie d'injection)
–Sous cutané (voie d'injection)
–Sublinguale (absorption du médicament, on ne l'avale pas)
–Rectale
→ Dans un traitement systémique :
Le produit est distribué par le sang aux différentes tissus cibles
1. La substance doit arriver jusqu'au sang : ABSORPTION
→ voie per os : du tube digestif au compartiment sanguin
2. La substance passe du sang aux tissus (et notamment au tissu
cible) : DISTRIBUTION
•La substance doit être capable de passer les membranes de
l'organisme dans un sens et dans un autre
•Dans la voie intraveineuse on court-circuite la 1ère étape, le
médicament n'est pas obligé d'être capable de traverser les
membranes vu qu'il est directement transmis au sang

→ Absorption d'un médicament
Bi-couche lipidique avec des protéines de transports : le
médicament doit avoir des propriétés physico-chimique pour
être capable de traverser les membranes
→ Moyen de traverser la double couche lipidique
→ La diffusion
•La plupart des médicaments vont traverser les membranes par diffusion
•Transport passif
•Dépend du gradient de concentration
•Dépend des propriétés physico-chimiques de la molécule (taille, liposolubilité, état
d'ionisation)
•Mécanisme non spécifique et non saturable
→ La 1ère loi de Fick (qui régit la vitesse de diffusion)
•ΔxdQ/dt = vitesse de diffusion
•A = surface de la membrane
•Δx = épaisseur de la membrane
•D = coefficient de diffusion
•Kp: coefficient de partage → symbolise la lipophilie de la substance
•c1: [ ]ds compartiment 1
•c2: [ ]ds compartiment 2

→ Liposolubilité
Coefficient de partage Kp
Dans quel milieu la substance va spontanément s'équilibrer ?
La substance est soit :
•Hydrophile : si elle se concentre en particulier dans l'eau
•Lipophile : dans l'huile
•Kp détermine la lipophilie d’une substance, se calcule par le rapport des concentrations de la
substance dans un milieu organique et dans un milieu aqueux.
Exemple la NA a un Kp de 0,01, elle est donc 100 fois plus soluble dans l'eau
que dans un solvant organique → effet rapide dans les tissus hydrophiles
(La NA fait battre le cœur plus vite)
Log P
•En pratique, pour caractériser la lipophilie de la molécule, on utilise le logarithme du
coefficient de partage: log P.
•Plus le log P est élevé plus la molécule est lipophile
Exemple :
•Noradrénaline (amine vasoactive utilisée pour maintenir la tension artérielle dans les états
de choc): logP = -2, passera mal les membranes cellulaires → aura tendance à rester dans
le compartiment sanguin.
•Chlorpromazine (antipsychotique, utilisé dans la schizophrénie): logP = 5, passera bien les
membranes cellulaires → bonne pénétration de la barrière hémato-encéphalique.
→ Etat d'ionisation
•Seule la forme non ionisée d’un médicament est capable de passer les membranes.
•L’état d’ionisation dépend du pKa de la molécule et du PH du milieu.
•pKa d’une substance acide ou basique = PH auquel elle se trouve à 50% sous forme ionisée
et à 50% sous forme non ionisée.
•Selon le PH du milieu où se trouve le médicament son rapport fraction ionisée/ fraction non
ionisée varie :
* Plasma: PH = 7.4
* Estomac: PH = 2
* Jejunum: PH = 8.0

Les médicaments vont être peu absorbés au niveau de l'estomac : ils vont être fortement ionisé à pH
acide
•Acide faible : à PH alcalin : ionisation +++ passage transmembranaire limité et inversement
à PH acide.
•Base faible : à PH acide : ionisation +++ passage transmembranaire limité et inversement à
PH alcalin.
→ Transport actif
Passage d’une substance à travers une membrane contre le gradient de concentration
•Nécessite de l’énergie
•Transport spécifique: substrats spécifiques
•Bidirectionnel
•Mécanisme saturable
•Peut être soumis à une compétition, inhibé, ou induit
•Le vitesse de transport va être variable, contrairement lors de la diffusion (transport passif)
→ Transporteurs
•Les transporteurs vont aider ou entraver le passage
→ La Pgp va entraîner le substrat à l'inverse de là où il doit aller
Un exemple de transporteur : la P glycoprotéine
•Transporteur ATP-dépendant, présent au niveau de l’intestin, du foie, du rein, de la
barrière hémato-encéphalique (BHE), mais aussi au niveau de certaines cellules tumorales.
•La Pgp participe au phénomène de résistance des cellules tumorales aux chimiothérapies →
mise en évidence de sa fonction:
Pompe à efflux
(fait passer le substrat à l'inverse de l'endroit où il veut aller)
•Au niveau intestinal : elle limite l’absorption de ses substrats
•Au niveau rénal : elle favorise l’élimination de ses substrats
•Au niveau BHE : elle limite le passage de ces substrats