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Immunologie de la transplantation :
rejets et infections en transplantation
d’organes solides
Marie-Nathalie Kolopp-Sardaa,*, Christophe Malcusa, Chantal Kohlerb
RÉSUMÉ
L ttransplantation
La
l t ti d’organe
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j d’h i largement
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t utilisée
tili é dans
d
les
l
cas de défaillance terminale d’organe solide. Les nombreuses avancées
techniques concernant la conservation des organes, la chirurgie et les
suites opératoires, le développement de la prévention, du diagnostic et
du traitement des rejets et des infections ont contribué à l’augmentation
de la survie du greffon et des patients. La transplantation a pris un essor
très important depuis l’instauration de traitements immunosuppresseurs
de plus en plus efficaces et ayant des effets ciblés sur les mécanismes
immunitaires d’activation lymphocytaire mis en jeu lors des réactions de
rejet de greffon. Mais l’utilisation de ces traitements limitant les rejets
favorise le développement d’infections et de cancers.
Les réactions de rejets de greffon mettent en jeu des alloantigènes du donneur, contre lesquels le receveur développera des réponses immunitaires
humorales et cellulaires délétères. Ces réactions vont entraîner des lésions
au sein du tissu greffé ayant des conséquences à court et long terme pour
la fonction de l’organe. Les infections virales, et le cytomégalovirus (CMV)
tout particulièrement, vont également générer des réponses inflammatoires et cytotoxiques in situ, également délétères et favorisant les réactions
allogéniques. Les interactions entre réactions immunologiques de rejet et
réactions antivirales sont complexes et font intervenir différents acteurs et
mécanismes de la réponse immunitaire. De plus, les infections virales, de
par la mémoire immunitaire spécifique, interfèrent également dans la mise
en place d’une tolérance du greffon. Dans cet article, nous décrirons les
différents mécanismes et intervenants des réactions de rejets de greffon
et aborderons leur interaction avec les infections virales.
Transplantation – alloantigènes – rejets – tolérance immunitaire –
infections virales.
a Service d’immunologie biologique
Pavillon E
Groupe hospitalier Edouard-Herriot
Faculté de médecine Lyon-Nord
5, place d’Arsonval
69437 Lyon cedex 03
b Département d’histologie
Faculté de médecine de Nancy
B.P. 184 – 54500 Vandœuvre-lès-Nancy cedex
Laboratoire d’immunologie
Centre hospitalier universitaire de Nancy-Brabois
* Correspondance
marie-nathalie.sarda@chu-lyon.fr
article reçu le 13 mars, accepté le 31 mars 2008.
© 2008 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.
SUMMARY
Transplantation immunology : solid organ
transplant rejections and infections
Solid organ transplantation has become a widely
utilized and successful modality for treatment of
end-stage organ diseases. Improved techniques
for organ preservation, surgical procedures and
post-surgical monitoring, rejection management,
posttransplant infection prophylaxis, diagnostic
and treatment have contributed to this success.
Most identifiable of the advances in solid organ
transplantation is the development of potent immunosuppressive agents, with increasingly precise
targets as lymphocyte activation mechanisms.
However, the use of these agents in the prevention
and management of rejection is closely interrelated
to the development of infection and tumour.
Graft rejection reactions involved donor allo-antigens, recipients developed deleterious humoral
and cellular immune reactions. These reactions will
be responsible for tissular damages and had short
and long term consequences on organ functions.
Inflammatory and cytotoxic reactions against
viral infections, particularly CMV infections, are
also deleterious for graft tissue and favourable to
allogenic immune reactions. Relations between
graft rejection and anti-viral reactions are complex
and involved immune actors and mechanisms.
Viral infections and their specific immune memory
also interfere with graft tolerance set up. In this
article, graft rejection actors and mechanisms,
and their interaction with viral infections will be
described.
Transplantation – alloantigens – rejection – immune
tolerance – viral infections.
1. Introduction
La transplantation est aujourd’hui largement acceptée et
utilisée lors de défaillance d’organes (insuffisance rénale terminale, insuffisance cardiaque, insuffisance hépatique,…),
et quand tout autre thérapeutique conventionnelle n’est
plus possible. L’évolution des techniques de conservation
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des organes entre le prélèvement et la transplantation,
des procédés chirurgicaux, de la gestion thérapeutique
des rejets (traitements immunosuppresseurs) et des traitements préventifs et curatifs des infections a largement
contribué à son succès [46].
La transplantation d’organe reste cependant un traitement
lourd pour les patients qui sont soumis à des thérapeutiques immunosuppressives à vie, dont les posologies
sont adaptées à chacun, variant au cours du temps et des
événements intercurrents tels que les infections virales, les
cancers et les rejets. La surveillance clinique, biologique
et immunologique est constante et essentielle pour une
meilleure survie du greffon et du patient. Malgré cela, ces
traitements n’empêchent pas à long terme le développement d’un rejet chronique, inévitable et non réversible, et
que l’on ne sait encore ni prévenir ni traiter.
Des relations étroites ont été mises en évidence entre ces
différents événements : infections virales et rejets aigus,
rejets aigus répétés et rejets chroniques, infections virales et rejets chroniques. Une meilleure connaissance des
mécanismes immunologiques des rejets et des réponses
immunitaires antivirales permettra de confirmer ces relations et de mieux appréhender la problématique de tolérance des greffons allogéniques à long terme, tolérance
induite par des traitements immunosuppresseurs suffisant
pour éviter le rejet mais sans favoriser le développement
d’infections.
Dans un premier temps, nous rappellerons les conditions
favorisant une tolérance de greffe et les mécanismes
immunologiques impliqués dans les rejets, en décrivant
les différents intervenants cellulaires et humoraux, cibles
des traitements immunosuppresseurs au cours des transplantations d’organes. Puis dans un deuxième temps,
nous analyserons la chronologie des infections les plus
fréquemment rencontrées et leurs éventuelles relations
avec les réactions de rejets du greffon et l’induction
de la tolérance. Les infections et les agents infectieux
compliquant les transplantations sont développés dans
les différents articles de ce dossier scientifique.
2. Histocompatibilité
et transplantation
L’histocompatibilité est définie comme la mesure du comportement de deux tissus non apparentés entre eux quand
ils sont confrontés. Les premiers « transplanteurs » ont
découvert cette notion bien avant la connaissance des
gènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), des
antigènes d’histocompatibilité (Ag HLA, human leukocyte
antigen) et de leur rôle dans la survie d’un greffon d’un
donneur chez un receveur non apparenté.
Le principal obstacle physiologique de la transplantation
est le rejet de l’organe greffé qui résulte d’une réaction
immunitaire protectrice normale du sujet receveur, reconnaissant l’organe greffé comme « non soi ».
La mise en évidence de l’histocompatibilité ou incompatibilité entre donneur et receveur permet une réduction du
risque de réactions immunitaires délétères pour le greffon,
pouvant conduire à son rejet. Le type de tests réalisés pour
en faire le diagnostic va dépendre de l’organe transplanté
24
et du délai dont on dispose pour les réaliser. En effet, tous
les organes ou tissus n’ont pas la même immunogénicité
et le même délai de conservation entre le prélèvement
de l’organe et sa transplantation. La peau et la moelle
osseuse sont les tissus les plus immunogènes, le foie le
moins immunogène. Le délai de transplantation d’un cœur
est de 4 h, celui du rein peut atteindre 24 h.
Les antigènes des systèmes ABO et HLA ont été identifiés
comme les antigènes majeurs de la transplantation, présents
dans la plupart des tissus de l’organisme. Le groupage
ABO est réalisé systématiquement, la présence d’anticorps
naturels étant impliquée dans les rejets hyperaigus.
Deux types de tests d’histocompatibilité peuvent être réalisés en fonction du délai disponible : le « cross match » entre
donneur et receveur est réalisable rapidement, le typage
HLA du donneur est plus long à mettre en œuvre.
Le cross-match permet la détection rapide d’anticorps
cytotoxiques préexistants circulants, par une technique
de micro-lymphocytotoxicité complément dépendante
(technique de référence), en faisant interagir in vitro des
cellules du donneur avec le sérum du receveur. Des techniques sont actuellement développées pour augmenter la
sensibilité de ces dosages (test à l’anti-globuline humaine,
en cytométrie en flux (CMF), en ELISA) [5]. Un cross match
positif est le plus fréquemment une contre indication à la
transplantation, il est fortement corrélé avec le développement d’un rejet hyperaigu.
Le typage HLA identifie les antigènes responsables d’une
incompatibilité entre les tissus du donneur et du receveur.
En pratique, pour le donneur un typage HLA minimum est
réalisé (HLA-A, -B, -DQ, -DR), pour rechercher un receveur HLA-identique pour ces antigènes. La technique de
référence en sérologie est la micro-lymphocytotoxicité
complément dépendante permettant de déterminer la présence d’antigène à la surface des cellules grâce à un panel
d’anticorps anti-HLA connus [25]. Des techniques de biologie moléculaire sont maintenant développées avec deux
niveaux de résolution : soit un typage de niveau générique
(équivalent à la sérologie), soit de niveau allélique [9].
De nombreux patients ont pu développer des réactions
immunitaires dirigées contre des Ag HLA, en particulier
suite à des transfusions répétées, des grossesses multiples même non menées à terme ou des rejets d’une
première greffe. La présence de ces anticorps constitue
un risque accru de rejet de greffe mais n’est pas une
contre-indication à la transplantation. Cela complique
le suivi et la survie du greffon [17]. La définition de cette
immunisation est essentielle et est réalisée lors de l’inscription sur la liste d’attente de greffe du patient et après
tous les événements pouvant stimuler la production de
ces anticorps. En période post-transplantation, le suivi
régulier du taux et de la spécificité de ces anticorps est
un marqueur intéressant de l’immunisation du receveur
vis-à-vis des antigènes du donneur, en relation avec les
épisodes de rejet [26, 16]. Pour la recherche et le dosage
des Acs anti-HLA, la technique de microlymphocytotoxicité
complément dépendante est également la technique de
référence. Les taux d’Acs anti-HLA sont exprimés en %
de cytotoxicité d’un panel équilibré de cellules portant
des Ag HLA représentatifs de la population (PRA : panel
reactive antigens) [32]. De nouvelles techniques sont
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actuellement développées pour augmenter la sensibilité
de ces dosages (en CMF, ELISA ou technique Luminex®)
[8]. Un sujet ayant des taux d’Acs anti-HLA > 80 % est dit
« hyperimmunisé ». Afin de diminuer les risques de rejet, ces
patients en attente de transplantation sont inscrits dans
un programme « antigène permis » qui les rend prioritaires
pour des organes aux Ag HLA permis. Ce programme a
très fortement amélioré l’accès à la transplantation de ces
receveurs difficiles à greffer.
Une histocompatibilité maximale (aucun antigène HLAA, -B, -DR commun au minimum, soit aucun mismatch)
entre donneur et receveur est recherchée afin de diminuer
les risques de réactions allogéniques, et constitue un des
critères d’attribution des organes par l’Agence de biomédecine. Cette condition est difficile à réaliser en particulier
dans l’urgence de cette situation.
Malgré ces précautions d’histocompatibilité, des réactions
immunitaires dirigées contre les allo-antigènes du donneur
sont activées chez le receveur, selon des mécanismes que
nous allons décrire ci-après.
3. Transplantation et rejet
3.1. Réactions allogéniques :
reconnaissance directe et indirecte
L’organe transplanté représente une source continue
d’Ag du non-soi chez le receveur. L’allogreffe active donc
continuellement des réactions immunitaires spécifiques,
cellulaires et humorales, potentiellement délétères pour le
tissu greffé. Afin de limiter ces réactions immunitaires et
d’assurer la survie du greffon, les patients sont sous traitements immunosuppresseurs tout au long de la vie.
Ces réactions immunitaires du receveur sont activées par
la présentation et la reconnaissance des antigènes du
donneur. Le greffon exprime les molécules HLA présentant
des peptides du donneur, qui vont être reconnus par les
lymphocytes T du receveur selon deux types de mécanismes : allo-reconnaissance directe et indirecte [figures
1a et 1b, d’après Jiang, 18].
L’allo-reconnaissance directe (figure 1a) implique une
présentation du complexe HLA-peptide du donneur par
les cellules présentatrices d’antigène du donneur (en particulier les cellules dendritiques), après leur migration dans
les ganglions de drainage, aux lymphocytes T du receveur.
Les mécanismes mis en jeu lors de cette reconnaissance
font intervenir des réactions croisées permettant aux TCR
(T cell receptor) des lymphocytes T du receveur de reconnaître les molécules HLA allogéniques du donneur. Cette
reconnaissance semble plus impliquée dans les mécanismes de rejet aigu.
Progressivement, les cellules dendritiques du donneur vont
disparaître et seront remplacées par les cellules dendritiques du receveur. Celles-ci capteront, au niveau du greffon,
les protéines du donneur et en particulier les molécules
HLA synthétisées par le greffon, pour les présenter aux
lymphocytes T du receveur. C’est la présentation indirecte
(figure 1b).
Figure 1a – Allo-reconnaissance directe.
Figure 1b – Allo-reconnaissance indirecte.
Les allo-antigènes du donneur sont présentés par les cellules
présentatrices du donneur, après leur migration des ganglions de
drainage, aux lymphocytes T CD4+ et CD8+ du receveur.
Les cellules effectrices iront alors détruire les cellules cibles ayant à
leur surface les allo-antigènes du donneur [d’après Jiang et coll., 18].
Les cellules présentatrices d’antigène du receveur vont capter les allo-antigènes du donneur et les
présenteront aux lymphocytes T du receveur. Les cellules effectrices iront alors détruire les cellules
cibles ayant à leur surface les allo-antigènes du donneur [d’après Jiang et coll., 18].
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La présentation indirecte remplace progressivement la
présentation directe. Elle peut être responsable des rejets
aigus mais semble surtout impliquée dans les mécanismes
immunologiques de rejet chronique.
3.2. Mécanismes de rejet d’allogreffe
La transplantation d’organe et la greffe de cellules sont
soumises à deux types de réactions de rejet : soit le receveur développe des réactions immunitaires visant à éliminer
l’organe greffé considéré comme du non-soi, réactions
les plus fréquentes dans les transplantations d’organes
solides ; soit les cellules greffées vont agresser les cellules
et tissus du receveur, c’est la maladie du greffon contre
l’hôte (graft versus host disease, GVHD). La GVHD est peu
fréquente lors des transplantations d’organes solides, mais
est décrite et est très souvent fatale pour le patient [4, 44].
En revanche, c’est la principale complication dans les
greffes de cellules souches hématopoïétiques, à caractère
aigu ou chronique. Les mécanismes de ce rejet ne feront
pas l’objet de cette revue.
Trois types de rejets d’allogreffes sont décrits, classés par
leurs mécanismes et par leur chronologie d’apparition posttransplantation : rejets de greffe hyper aigus (intervention
d’anticorps), aigus (réactions cellulaires) et chroniques
(mécanismes immunologiques et non-immunologiques).
3.2.1. Les rejets de greffe hyper aigus
Ils se manifestent après quelques minutes jusqu’à quelques heures suivant le rétablissement de la continuité
vasculaire. Ils sont liés à une réponse immunitaire humorale préexistante chez le receveur. Le rejet hyperaigu
est secondaire à la fixation sur l’endothélium vasculaire d’anticorps cytotoxiques préformés chez le receveur contre les antigènes du donneur (ADCC, antibody
dependant cellular cytotoxicity, mécanisme de type II
selon la classification de Gell et Coombs). Ces anticorps,
ayant reconnu l’antigène, fixent et activent le système du
complément, créant des lésions des cellules endothéliales du greffon, entraînant une réaction inflammatoire,
l’extravasation de cellules et de plasma, l’agrégation et
l’activation plaquettaire conduisant à la thrombose des
micro vaisseaux et à l’arrêt de la circulation sanguine.
Le greffon se nécrose alors en quelques minutes, le plus
souvent en cours d’intervention, et il doit être « transplantectomisé » immédiatement.
Les anticorps impliqués dans le rejet hyperaigu peuvent
être des anticorps naturels dirigés contre les antigènes
de groupe sanguin ABO, des anticorps dirigés contre des
antigènes d’histocompatibilité (Acs anti-HLA, en particulier
anti-classe I) ou des Ag de l’endothélium vasculaire [13].
Les rejets hyperaigus ne se rencontrent pratiquement plus
car, d’une part, la compatibilité ABO est une condition
essentielle à la transplantation, et d’autre part, la présence
d’anticorps anti-Ag du donneur préexistant dans le sérum
du receveur est recherchée par un cross match réalisé
avant l’intervention.
Initialement, les rejets hyperaigus étaient décrits en transplantation rénale, mais tous les organes sont susceptibles
d’être rejetés ainsi. Néanmoins, dans des conditions très
particulières, les transplantations ABO-incompatibles peuvent être proposées avec un prétraitement des patients dans
26
des cas de transplantation avec donneurs vivants, de transplantation hépatique ou chez des enfants [21, 40, 42].
3.2.2. Les rejets de greffe aigus
En l’absence d’immunosuppression, les rejets aigus se
manifestent après une à deux semaines en post-transplantation car ils nécessitent une immunisation vis-à-vis
des antigènes du greffon. Dans les conditions normales
de traitements immunosuppresseurs, le rejet aigu survient
essentiellement dans un délai de 4 mois après la transplantation, avec un pic de fréquence le 1er mois. Néanmoins,
il peut s’observer à tout moment en cas d’arrêt de ces
traitements [27]. Depuis le développement des immunosuppresseurs, la fréquence des épisodes de rejets aigus
a diminué en particulier en transplantation rénale et cardiaque, et de façon moins importante en transplantation
pulmonaire [11].
Le mécanisme de rejet aigu met en jeu des réponses immunitaires cellulaires et/ou humorales spécifiques des alloantigènes du donneur. Les antigènes majeurs déclenchant des
réactions allogéniques chez le receveur sont les antigènes HLA. Des antigènes mineurs ont été décrits dans des
modèles murins ; chez l’homme, leur implication est plus
discutée [6, 15]. La mise en évidence des Acs anti-HLA de
classe I et II dans le sérum des patients est un argument
supplémentaire pour leur implication dans les rejets.
Les rejets aigus de mécanismes cellulaires impliquent des
lymphocytes T auxiliaires (CD3+CD4+) et cytotoxiques
(CD3+CD8+), des cytokines pro-inflammatoires, responsables de lésions tissulaires (apoptose cellulaire, fibrose)
et vasculaires (vasoconstriction) non réversibles.
Des mécanismes humoraux sont également décrits mettant en jeu des allo-anticorps spécifiques des antigènes
du donneur dans les transplantations rénales, cardiaques,
hépatiques et pulmonaires mais ne sont pas rapportés dans
les transplantations de tissus composites (mains, face)
[2, 19, 20]. Les allo-anticorps agissent par des mécanismes
de cytotoxicité (ADCC), délétères pour les tissus greffés.
Ces rejets humoraux sont plus graves, de pronostic moins
bon et doivent être traités très agressivement pour éviter
la perte du greffon [10, 43].
Le diagnostic de rejet aigu est établi sur des signes cliniques et biologiques, dépendant de l’organe transplanté
et traduisant son dysfonctionnement. Mais ces signes
sont non spécifiques et le rejet doit être confirmé par
une biopsie du greffon pour une analyse histologique et
immunohistochimique, qui montre des infiltrats lymphocytaires et des lésions tissulaires et vasculaires caractéristiques. Les rejets humoraux sont mis en évidence par
la présence de dépôts de C4d, produit de dégradation
du complément, recherchés en immunofluorescence sur
la biopsie [41, 36].
L’ensemble de ces éléments permet de classer les rejets en
grade de gravité selon des classifications internationales,
comme la classification de Banff pour la transplantation
rénale, ou la classification de l’International society of
heart and lung transplantation (ISHLT) pour les transplantations cardiaques.
Le diagnostic précoce de ces rejets est très important. Il
permet une prise en charge rapide du patient avec une
instauration immédiate de traitements immunosuppresseurs
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à forte dose (corticoïdes, Acs monoclonaux type OKT3)
afin de limiter les lésions tissulaires au sein du greffon. Les
rejets humoraux sont traités très agressivement pour limiter
les atteintes tissulaires. Le traitement actuellement proposé
est une association de plasmaphérèse, immunoglobulines
intraveineuses et Acs anti-CD20 (molécule présente à la
surface des lymphocytes B) afin de diminuer les réponses
humorales en diminuant le nombre de lymphocytes B et
la production d’allo-anticorps [10, 43].
La plupart des rejets aigus n’aboutissent pas à la perte du
greffon à court terme, car ils sont diagnostiqués rapidement
et traités immédiatement. En revanche, ces rejets ont des
conséquences à long terme. En effet, il a été observé que
la fréquence, le nombre, le type (cellulaire ou humoral) et
le délai d’apparition des rejets aigus sont des paramètres
directement liés au devenir du greffon [28]. Les épisodes
répétés et tardifs de rejets aigus sont plus particulièrement
prédictifs de rejets chroniques et de perte de greffon.
3.2.3. Les rejets chroniques
Le rejet chronique débute certainement au moment de la
transplantation pour se développer sur de nombreuses
années. Des causes immunologiques et non immunologiques sont impliquées dans ce phénomène.
Les signes cliniques et biologiques sont différents selon
l’organe greffé, mais traduisent une détérioration de la
fonction de l’organe. Cette perte de fonctionnalité est liée
à des lésions de fibrose du parenchyme et à une artériopathie étendue pour tous les organes solides. Il s’agit
de néphropathie chronique du greffon en transplantation
rénale, d’athérosclérose du greffon cardiaque. Ces atteintes aboutissent inexorablement à la perte des greffons. Au
cours de la dernière décennie, une diminution des rejets
aigus a pu être décrite, liée aux progrès des nouveaux
traitements immunosuppresseurs, mais ces progrès ne
se sont pas traduits par une diminution de l’incidence des
rejets chroniques [24].
Le rejet chronique est donc un processus continu de diminution de fonction de l’allogreffe. Les facteurs de dysfonction chronique sont d’ordre immunologique et non
immunologique [3].
Pour le rein, les facteurs non immunologiques incluent l’âge
du donneur, les lésions initiales de l’organe, le temps d’ischémie froide et les lésions de conservation, les infections
(ex : pyélonéphrites), les obstructions, la néphrotoxicité des
immunosuppresseurs, en particulier des inhibiteurs de la
calcineurine (cyclosporine), les désordres métaboliques
(diabète, dyslipidémie), l’hypertension artérielle, la récidive
de la néphropathie et les glomérulonéphrites de novo, les
infections à CMV [3, 23].
Des facteurs immunologiques sont également en cause,
mais leur implication n’est pas totalement éclaircie. Les
épisodes de rejets aigus répétés et tardifs, et en particulier les rejets humoraux, sont incriminés dans les lésions
tissulaires retrouvées dans les rejets chroniques.
L’infiltration tissulaire de lymphocytes et d’autres cellules
de l’inflammation contribue aux dommages tissulaires
décrits. Une surproduction de cytokines telles que le TGF-C
(transforming growth factor-C) et le PDGF (platelet-derived
growth factor), favorise la fibrose tissulaire. Une production
continue d’allo-anticorps favorise l’artériopathie.
L’allogreffe est donc la cible de réponses immunitaires cellulaires et humorales spécifiques, en particulier
d’allo-Acs dirigés contre divers antigènes du donneur (HLA,
cellules endothéliales). Il a été également montré, dans
un premier temps dans un modèle de rejet chronique de
greffe aortique chez le rat, le recrutement et la prolifération
de lymphocytes B dans le tissu rejeté, et leur organisation
en centres germinatifs, ressemblant à ceux d’organes lymphoïdes secondaires. L’observation de cette néogenèse
lymphoïde a été également faite chez l’homme au sein des
organes transplantectomisés pour rejet chronique (rein et
cœur). L’allogreffe n’est donc pas seulement la cible de
la réponse allo-immune mais également devient le site
de développement d’une réponse allo-immune humorale
délétère [38, 39].
Les dysfonctions chroniques du greffon décrites dans
les rejets chroniques ont des mécanismes multiples, se
développent sur une longue période, et aboutissent à la
perte du greffon. Actuellement, il n’existe pas de traitement
curatif de ces rejets. La prévention et le traitement de ces
différents facteurs, quand cela est possible, constituent la
meilleure stratégie pour les retarder.
Des facteurs immunologiques interviennent dans les rejets
chroniques, mais leur rôle reste difficile à interpréter. De
nombreuses études ont montré que les épisodes de rejet
aigu répétés constituent un risque important de rejet chronique. Une meilleure connaissance des mécanismes et
des intervenants de ces réactions allogéniques a permis
de développer des traitements immunosuppresseurs ayant
moins d’effets secondaires délétères pour le greffon.
Les infections ou réactivations virales sont également
des événements favorisant les rejets chroniques et aigus
et sont favorisées par les traitements immunosuppresseurs. Leur prévention a permis de diminuer l’incidence
des rejets. Les relations immunologiques entre infections
et rejets sont complexes. Il ressort de la littérature et des
nombreux travaux chez l’animal et chez l’homme que la
mémoire immunitaire de ces infections perturbe la mise
en place de la tolérance vis-à-vis d’allogreffes.
4. Infections, rejets et tolérance
4.1. Chronologie des infections
post-transplantation
L’avancée la plus importante qui a autorisé l’essor des
transplantations a été le développement et l’utilisation
des traitements immunosuppresseurs. L’évolution de traitements les plus drastiques (sérum anti-lymphocytaire,
molécules anti-mitotique) aux immunosuppressions plus
ciblées (action sur les mécanismes moléculaires d’activation des lymphocytes T) a permis de diminuer les effets
secondaires de ces thérapeutiques.
L’utilisation de ces traitements préventifs et curatifs des
rejets de greffe est en relation étroite avec le développement d’infections et de cancers, par la mise en place
d’un état d’immunodépression plus ou moins intense
chez le patient. Cet effet secondaire est donc impossible
à éviter. Certains traitements immunotoxiques peuvent
entraîner un déficit immunitaire massif des réponses systémiques mais également des réponses muqueuses et
cutanées, barrières essentielles entre l’organisme et son
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environnement. Cette atteinte favorise le développement
d’infections opportunistes fréquemment rencontrées chez
les patients immunodéprimés. Selon les mécanismes de
la réponse immunitaire (cellulaire, humorale, phagocytaire,
effets combinés) ciblés par l’immunosuppression, différentes infections seront rencontrées. La mise en place de
stratégies de prophylaxie des infections virales, bactériennes, fongiques et parasitaires a contribué à la diminution
des infections et de leurs complications chez ces patients
immunodéprimés [14, 29, 45]. Un diagnostic précoce de
ces infections suivi d’une thérapeutique efficace et rapide
a également permis de diminuer les complications infectieuses, à court terme et également à long terme, parmi
lesquelles les rejets aigus et chroniques [30, 45].
Trois périodes post transplantation particulières sont décrites pour le développement d’infections : 1 mois, 2 à 6 mois
et après 6 mois [33].
La plupart des infections se développent le mois suivant
la transplantation, ces infections de la période postopératoire étant liées aux complications chirurgicales et techniques (infections bactériennes ou fongiques, infections
nosocomiales, liées aux dispositifs médicaux…). L’immunosuppression intense chez ces patients intensifie ces
infections. Les infections virales les plus fréquentes durant
cette période sont des réactivations de Herpes simplex
virus (HSV), dont l’incidence a largement diminué depuis
la mise en place de traitements préventifs.
Entre 2 et 6 mois post-transplantation, apparaissent les
infections propres à la transplantation : les infections opportunistes virales (CMV, HSV, varicella zoster virus -VZV-,
Human Herpes virus-6 -HHV-6-,…), fungiques (Candida,
Aspergillus, Pneumocystis carinii…), bactériennes ou parasitaires (Nocardia, Listeria, Toxoplasma…). Les infections
à CMV sont les infections virales les plus fréquemment
rencontrées. Dix à 50 % des patients transplantés développent ces infections, en fonction de plusieurs paramètres :
le statut CMV du donneur et du receveur, le type d’immunosuppression et son niveau, l’organe transplanté…
Des effets pathogènes directs pour le greffon sont attribuables aux infections virales du fait de la cytotoxicité du
virus lors de sa réplication dans les cellules du greffon. De
plus, les infections virales sont responsables d’une immunosuppression, par le biais de la sécrétion de molécules
homologues de certaines cytokines, codées par le virus et
synthétisées par les cellules infectées [31, 34], qui aggrave
celle induite chez les patients transplantés. Cette intensification du déficit immunitaire a comme conséquence
d’augmenter le risque de développement d’autres infections
opportunistes. Les interactions entre virus, en particulier
CMV, HHV-6, hepatitis B virus -HBV- et hepatitis C virus
-HCV-, potentialisent encore plus l’immunosuppression
et aggravent la morbidité de ces patients.
Au-delà de 6 mois post-transplantation, les patients peuvent développer les infections couramment rencontrées
dans la population générale (infections à virus Influenzae
ou pneumocoque, infections urinaires…) en plus des infections opportunistes.
Ces patients sont d’autant plus à risque de développer des
infections qu’ils ont eu des épisodes fréquents de rejets
aigus, traités par des doses massives d’immunosuppresseurs (corticoïdes, Acs anti-lymphocytaires), ou un rejet
28
chronique traité par une augmentation des posologies
d’immunosuppresseurs maintenue à long terme.
Le facteur essentiel du développement et de la persistance des infections chez les sujets transplantés est le
niveau d’immunosuppression. Les traitements immunosuppresseurs agissent particulièrement sur les mécanismes
immunologiques cellulaires en inhibant l’activation et la
prolifération des lymphocytes T CD3+, et plus particulièrement sur les sous-populations CD4+ et CD8+. Ces
sous-populations lymphocytaires sont impliquées directement dans les mécanismes de rejet, faisant intervenir
des cytokines synthétisées par les lymphocytes T CD4+
et des réactions cytotoxiques mettant en jeu les lymphocytes T CD8+. Mais ce sont également des mécanismes
essentiels à la défense antivirale et anti-tumorale. Toute la
difficulté est donc d’établir un statut d’immunodépression
suffisant pour inhiber les réactions allogéniques mais pas
trop intense pour éviter le développement d’infections et
de tumeurs.
Les relations entre rejet et infections dépendent du statut
immunitaire des patients, mais font également intervenir
d’autres mécanismes favorisant le développement de l’un
et de l’autre. Ces interactions sont particulièrement décrites
dans la littérature pour les infections à CMV, fréquentes
chez les patients transplantés.
4.2. Infection à CMV et rejet d’allogreffe
De nombreuses études cliniques rapportent une relation
entre l’infection ou la maladie à CMV et le rejet de greffe.
Cette association semble bien établie avec les rejets chroniques. En revanche, l’association avec le rejet aigu est
plus discutée, de nombreux paramètres patients et infection -dépendants rentrent en jeu : statut sérologique du
donneur/receveur [22], maladie (invasion virale intra greffe)
versus infection ou réactivation [7, 12]. Néanmoins, les études cliniques et la description des mécanismes impliqués
apportent des arguments en faveur d’une relation de cause
à effet entre rejets aigus et infections virales. Cette relation
serait réciproque : infection ou maladie à CMV précédant
un épisode de rejet aigu, et inversement, un rejet favorisant
une infection ou maladie à CMV [22].
Enfin, un argument supplémentaire en faveur de la relation
virus-rejet est la constatation unanime dans des études
cliniques de la diminution significative de l’incidence des
dysfonctions chroniques du greffon depuis la mise en
place des traitements curatifs et prophylactiques antiviraux [30, 45].
Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans
la relation virus-rejet, particulièrement CMV-rejet, sont
étudiés dans des modèles animaux mais également chez
l’homme (biopsies de greffon) et il est montré la participation de cellules immunocompétentes et des molécules
de l’immunité.
Les infections à CMV ont des effets indirects à plus ou
moins long terme sur la survie du greffon. Certains de ces
effets indirects sont médiés par des réactions immunitaires, qui vont interférer avec les réactions allogéniques tout
particulièrement quand la réplication virale se déroule au
sein du greffon lui-même.
L’infection ou la réactivation du CMV dans les cellules
du greffon va entraîner une réaction inflammatoire locale
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permettant le recrutement de cellules immunocompétentes impliquées dans le contrôle de l’infection. Cette réaction va se traduire par la sécrétion de cytokines
et de chemokines pro-inflammatoires (tumor necrosis
factor B(TNF-B), interferon-H(IFN-H), interleukine-2 -IL-2-,
IL-8, interferon gamma induced protein-10 -IP-10-…), la
surexpression de molécules d’adhérence (intercellular
adhesion molecule-1 -ICAM-1-, vascular cell adhesion
molecule-1 VCAM-1, E-selectine) à la surface des cellules endothéliales qui va entraîner le recrutement local de
lymphocytes spécifiques activés [revue dans 35]. Le rôle
de l’IFNH est essentiel car il va favoriser l’expression de
molécules HLA de classe I et II à la surface de cellules du
greffon, en particulier des cellules endothéliales. Ces molécules étant impliquées dans la présentation des antigènes,
les allo-antigènes du donneur seront alors présentés de
façon plus intense. Cet environnement stimulant (effet « de
proximité » ou « bystander activation ») [1] ainsi que la surprésentation des alloantigènes sont favorables à l’activation
des réactions allogéniques impliquées dans les rejets.
De plus, de nombreuses réactions croisées sont décrites
entre les antigènes viraux et les antigènes HLA et autres
peptides du soi [1, 37]. Ceci suggère que l’activation des
réponses cellulaires antivirales peut favoriser l’activation
de réponses cellulaires allogéniques délétères pour les
tissus et responsables de rejets aigus.
Inversement, un épisode de rejet va localement induire
un environnement inflammatoire avec des stimuli activateurs (cytokines) favorisant la réactivation de virus à
l’état latent dans les cellules du greffon [35]. De plus, cet
épisode de rejet sera traité par l’augmentation transitoire
du traitement immunosuppresseur (bolus de corticoïdes,
anticorps anti-lymphocytaire), entraînant une diminution
de la surveillance immunitaire des infections et favorisant
la réactivation virale [12].
4.3. Infections virales
et mise en place d’une tolérance
Les infections virales constituent une autre difficulté de
la transplantation. Nous avons vu leur implication dans
le rejet de greffon, mais elles sont également impliquées
dans la difficulté d’instaurer une tolérance. Très souvent
des protocoles de tolérance d’allogreffe sont très prometteurs dans des modèles murins, mais ne donnent pas de
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résultats équivalents lors de leur transfert chez l’homme.
Une des grandes différences est l’existence, chez l’homme,
d’un « historique » viral. En effet, tout un chacun a rencontré de nombreux virus dès l’enfance, avec ou non une
traduction clinique. Ces infections ont entraîné des réponses cellulaires mémoire antivirales difficiles à supprimer ou
à anergiser : les traitements immunosuppresseurs actuels
arrivent à contrôler l’activation des cellules naïves et à
limiter les réactions de novo vis-à-vis des allo-antigènes.
Mais il est plus difficile de bloquer les réponses mémoire,
réponses plus rapides, plus efficaces et moins dépendantes
des signaux de co-stimulation. C’est donc cette mémoire
immunitaire qui constitue une barrière importante à l’instauration d’une tolérance du greffon [1, 37].
5. Conclusion
Il existe donc des relations complexes entre rejet et infections virales, en particulier infections à CMV qui sont les
plus décrites. Les mécanismes sont aussi bien non-immunologiques qu’immunologiques. Ces derniers sont particulièrement impliqués si l’infection se développe au sein
du greffon où elle peut entraîner des dommages tissulaires
à court et à long terme et participer à l’altération de la
fonction spécifique de l’organe. Ces dommages sont liés
à la cytotoxicité des réactions antivirales, à l’activation
de réactions allogéniques par réactions croisées avec
les réponses antivirales, à l’activation non spécifique « de
proximité » des réactions antivirales et allogéniques (environnement inflammatoire, recrutement cellulaire, cytokines).
Pour une meilleure survie du greffon, il est donc essentiel
de gérer simultanément les infections et les rejets afin
d’obtenir une tolérance du tissu greffé allogénique et une
action antivirale efficace.
Les nouvelles stratégies thérapeutiques en transplantation doivent donc tenir compte des réactions immunitaires de novo mais également des réponses immunitaires
mémoire, préexistantes et dirigées non seulement contre
les allo-antigènes mais également contre des antigènes
de l’environnement et tout particulièrement contre des
virus, qui comme nous l’avons décrit, ont des interactions
importantes avec les réactions allogéniques et la mise en
place de la tolérance du greffon.
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