infection EBV

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Infections à virus Epstein-Barr
R. Germi, M. Baccard, J.-M. Seigneurin, P. Morand
Le virus Epstein-Barr (EBV) infecte plus de 95 % de la population mondiale, principalement par voie
salivaire. Le plus souvent asymptomatique pendant l’enfance, la primo-infection EBV aboutit souvent à
une mononucléose infectieuse (MNI) lorsqu’elle survient chez l’adolescent ou l’adulte jeune. La MNI est le
plus souvent bénigne mais peut être responsable d’une fatigue prolongée invalidante. Le diagnostic de
MNI repose sur la sérologie. Il n’existe pas de traitement antiviral spécifique pour cette maladie. Le virus
persiste ensuite toute la vie chez l’hôte infecté, surtout dans les lymphocytes B mémoires. Cette
persistance résulte d’un équilibre entre une infection latente sans production virale et des épisodes de
réactivation virale aboutissant à une excrétion virale salivaire. La persistance virale est en général
asymptomatique chez l’individu infecté. Chez une personne immunodéprimée, le défaut de surveillance
immunitaire peut aboutir à des syndromes lymphoprolifératifs caractérisés par une prolifération
incontrôlée des lymphocytes B infectés par l’EBV. En effet la propriété biologique fondamentale de l’EBV
est sa capacité in vitro et in vivo à faire proliférer les lymphocytes B. La mesure de la charge virale dans le
sang par des techniques moléculaires est indispensable pour la prévention ou le diagnostic précoce des
syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation, traités le plus souvent par des anticorps anti-CD20.
Chez l’individu immunocompétent, la persistance virale peut également aboutir à des cancers dits
« associés à l’EBV » avec des cellules tumorales contenant le génome viral et exprimant des protéines
virales favorisant la transformation cellulaire. Les principaux cancers associés à l’EBV sont le lymphome de
Burkitt, certains lymphomes de Hodgkin et le carcinome indifférencié du nasopharynx. Pour certains de
ces cancers, la sérologie EBV et/ou la mesure de la charge virale sont utiles au diagnostic. À côté des
thérapeutiques antitumorales classiques, il existe des essais d’injection de cellules T cytotoxiques antiEBV.
© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Virus Epstein-Barr ; Mononucléose infectieuse ; Cancers viro-induits ; Immunodépression ;
Lymphoprolifération post-transplantation
■ Introduction
Plan
¶ Introduction
1
¶ Propriétés du virus
Structure
Réplication productive et cycle lytique
Infection latente et expression virale
Types, sous-types et variants
2
2
2
3
3
¶ Physiopathologie et persistance in vivo
Primo-infection
Persistance du virus dans l’organisme
Réactivation virale
3
3
4
4
¶ Épidémiologie
Le virus dans le monde
Excrétion et transmission
4
4
4
¶ Pathologies associées au virus Epstein-Barr
Mononucléose infectieuse
Maladies malignes associées à l’EBV
Maladies auto-immunes et virus Epstein-Barr : la controverse
5
5
8
11
.
Le virus Epstein-Barr (EBV ou herpesvirus humain de type 4)
appartient à la famille Herpesviridae (sous famille Herpesvirinae,
genre Lymphocryptovirus). Au laboratoire, c’est un virus capable
d’immortaliser des lymphocytes B, d’induire une transformation
maligne de certaines cellules épithéliales et de provoquer des
cancers chez l’animal. Chez l’homme, il infecte pratiquement
toute la population mondiale et reste le plus souvent parfaitement asymptomatique aussi bien pendant la primo-infection
qu’au décours de la persistance virale dans les lymphocytes B.
La primo-infection peut cependant donner lieu à une maladie
infectieuse aiguë le plus souvent bénigne : la mononucléose
infectieuse (MNI) ; la persistance virale est parfois associée à des
cancers redoutables chez l’individu sain ou immunodéprimé.
Ubiquitaire et asymptomatique, mais également responsable
d’une maladie infectieuse aiguë ou associé à des cancers, ce
virus, mis en évidence en 1964 par Epstein, Achong et Barr,
reste un modèle physiopathologique très intéressant et pose des
problèmes médicaux originaux au sein des herpesvirus
humains [1-10].
Maladies infectieuses
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1
8-070-K-10 ¶ Infections à virus Epstein-Barr
Cet article résume d’abord les connaissances actuelles sur la
structure et la biologie de l’EBV et insiste ensuite plus particulièrement sur la physiopathologie et les prises en charge
diagnostiques et thérapeutiques des maladies associées à l’EBV,
en particulier la MNI et les syndromes lymphoprolifératifs chez
le transplanté.
“
gp
78
gp gp350 gp42
150
1
À retenir
2
3
Objectifs du diagnostic virologique de l’infection
à EBV
• Diagnostiquer une MNI ou une primo-infection à EBV
dans un contexte d’infection aiguë
• Prédire l’émergence d’une lymphoprolifération
/lymphome à EBV chez un immunodéprimé, et suivre
l’efficacité de la stratégie thérapeutique choisie
• Dépister l’infection à EBV lors des dons d’organes ou de
cellules, dans un contexte de transmission d’une souche
virale d’un donneur à un receveur (évaluation du statut
immunitaire EBV)
• Apporter des arguments étiologiques dans d’autres
pathologies tumorales ou dysimmunitaires pouvant être
associées à l’EBV
4
5
A
1
2
3
5
■ Propriétés du virus
B
Structure
Figure 1. Structure du virus Epstein-Barr. 1. Capside ; 2. core, acide
désoxyribonucléique ; 3. tégument ; 4. enveloppe ; 5. glycoprotéines.
A. Schéma
B. Microscopie électronique : coupe d’un virion dans le cytoplasme
(cliché J.-M. Seigneurin).
Le virion, d’un diamètre d’environ 150 nm, comprend de
l’extérieur vers l’intérieur, une enveloppe portant plusieurs
spicules glycoprotéiques, un tégument dont les protéines virales
sont en contact direct avec les unités structurales de la capside,
et la nucléocapside elle-même, icosaédrique, très antigénique
(Fig. 1). Cette dernière contient une molécule de génome viral :
de l’acide désoxyribonucléique (ADN) bicaténaire (172 000 à
184 000 paires de bases selon les souches), organisé en séquences répétées aux deux extrémités et à l’intérieur du génome
délimitant deux domaines long et court de séquence unique. Ce
génome code 80 à 100 protéines virales. La séquence « référence » de l’EBV a été déterminée par Baer et al. en 1984 [10] à
partir de la souche B95-8 puis mise à jour par de Jesus et al. en
2003 [11].
Réplication productive et cycle lytique
Le cycle de multiplication de l’EBV dans la cellule (encore
appelé cycle lytique ou infection productive) suit le schéma
classique des Herpesviridae qui comporte les étapes d’attachement, de pénétration et de décapsidation puis les synthèses des
macromolécules (acides nucléiques et protéines) selon trois
phases : précoce-immédiate, immédiate et tardive [12] . Ces
synthèses vont permettre l’assemblage des nucléocapsides puis
l’enveloppement et la libération des virions infectieux en même
temps qu’une lyse de la cellule infectée. Ce cycle lytique existe
in vivo dans les plasmocytes infectés par l’EBV qui recirculent
au niveau des tissus lymphoïdes et des cellules épithéliales de
l’oropharynx (Fig. 2). Cependant, toutes ces étapes n’ont été
étudiées précisément in vitro que dans le système cellulaire des
lymphocytes B car l’infection permissive in vitro des cellules
épithéliales est très difficile à établir [13, 14].
La particule virale s’attache spécifiquement à la surface de la
cellule grâce à une interaction de haute affinité entre la gp350/
220 de l’enveloppe virale et la molécule CD21, récepteur pour
la composante C3d du complément, présente sur la membrane
plasmique cellulaire des lymphocytes B. La fixation du virus sur
4
.
CD21 induit les signaux initiaux d’activation des cellules et
l’endocytose. L’enveloppe virale fusionne avec la membrane
cellulaire et cette pénétration requiert l’interaction du complexe
gp85-gp42. L’EBV peut utiliser comme corécepteurs les molécules human leukocyte antigen (HLA) de classe II. La nucléocapside
migre à travers le cytoplasme en direction des pores nucléaires
et se désintègre progressivement pour laisser la molécule d’ADN
viral entrer seule dans le noyau.
Les synthèses aboutissant ensuite à la fabrication de nouveaux virions ne se produisent que dans un petit nombre de
lymphocytes B. Les gènes « immédiats-précoces » sont transcrits,
notamment les facteurs de transcription (la protéine Zta ou
ZEBRA ou Z ou EB1 codée par le gène BZLF1, et la protéine Rta
ou R codée par le gène BRLF1), ce qui conduit à l’activation de
l’expression des gènes précoces. Les produits de ces derniers,
comme l’ADN polymérase virale et les autres enzymes responsables de la synthèse de l’ADN, répliquent l’ADN par l’intermédiaire d’une origine de réplication lytique (ou Ori-Lyt) [12].
C’est à partir de ces nouvelles molécules linéaires de génome
EBV que les gènes tardifs sont transcrits : les protéines de
structure synthétisées sont celles de la capside et des glycoprotéines de l’enveloppe. La molécule de génome est incorporée
dans une capside presque terminée pour constituer la nucléocapside. Cet assemblage a lieu dans le noyau cellulaire et
nécessite une protéase virale. Les nucléocapsides rencontrent, au
cours de leur migration en direction de la surface de la cellule,
les membranes cellulaires dans lesquelles elles bourgeonnent.
L’acquisition définitive de l’enveloppe avec ses glycoprotéines
virales précède la libération du virion dans le milieu extracellulaire et la lyse de la cellule.
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Maladies infectieuses
Infections à virus Epstein-Barr ¶ 8-070-K-10
Primo-infection
Salive
Réactivation
EBV
Épithélium
oropharyngé
différencié
LB naïf
et/ou LB mémoire
Monocyte/
macrophage ?
Tissu
lymphoïde
(amygdale)
Plasmocyte
Programme lytique
LB
Programme par défaut
LB activés
(latence II)
Programme de croissance
(latence III)
Sang
circulant
Figure 2.
LB mémoire circulant
Programme de latence
(latence I/0)
Primo-infection par le virus Epstein-Barr (EBV), établissement de la persistance et réactivation. LB : lymphocyte B.
Infection latente et expression virale
.
.
Si le cycle productif est comparable à celui d’autres herpesvirus, l’infection latente, elle, est associée à une propriété
remarquable et unique de l’EBV, l’immortalisation ou transformation des lymphocytes B [6]. L’immortalisation des lymphocytes B in vitro aboutit à la production de lignées continues dites
« lymphoblastoïdes » à partir desquelles les mécanismes de
latence ont été décryptés ; l’établissement in vitro de lignées
tumorales à partir des lymphomes de Burkitt a également
permis d’étudier les différents mécanismes de latence [15].
Lors de l’infection latente, différents profils de transcription
de gènes viraux sont exprimés dans les lymphocytes B [16].
Les protéines de latence comprennent six protéines nucléaires
(Epstein-Barr nuclear antigen [EBNA]) et trois protéines membranaires (latent membrane protein [LMP]). À côté des protéines, des
acides ribonucléiques (ARN) non codants sont transcrits pendant cette phase de latence, les Epstein-Barr encoded small RNA
(EBER) et récemment un grand nombre de micro-ARN viraux
ont été décrits [17] . L’analyse des gènes mutés ou délétés a
montré que certaines de ces protéines sont indispensables à la
transformation cellulaire (ou immortalisation), en particulier
EBNA2, 3A, 3C et LMP1. Une douzaine d’heures après la
pénétration du virus dans le lymphocyte B, la protéine
EBNA2 est exprimée : elle active les gènes codant les LMP et
induit la synthèse des marqueurs d’activation lymphocytaire
CD21 et CD23. En 48 heures, l’expression de l’ensemble des
gènes latents est achevée. La cellule progresse dans les phases
G1, S et G2, et après 72 heures entre en mitose. Pour que l’ADN
viral soit constamment présent dans chaque cellule fille, il doit
se répliquer de façon synchrone au dédoublement du génome
cellulaire. C’est le rôle de la protéine EBNA1 qui se lie à l’origine
de réplication plasmidique (ou Ori-P) du génome EBV et
l’active ; la stabilité du nombre de copies au cours des divisions
cellulaires successives est donc assurée. Le génome viral se
maintient en général sous forme extrachromosomique circulaire
(épisome) en plusieurs copies ; il s’intègre rarement dans un
chromosome cellulaire.
Ces lymphocytes B infectés, pour une partie d’entre eux,
prolifèrent indéfiniment et donnent naissance à une population
« immortalisée » de cellules qu’on appelle lignée lymphoblastoïde. Le phénotype de ces cellules qui se divisent est
semblable à celui de lymphoblastes stimulés par un antigène ;
la plupart des caractères des lymphocytes B initiaux sont
conservés.
Les lignées immortalisées ont beaucoup servi pour l’étude des
caractères phénotypiques ou génotypiques particuliers que
posséderaient les lymphocytes B lors de certaines maladies.
Dans ce cas, les lymphocytes du sang circulant du patient sont
inoculés in vitro avec l’EBV produit par la lignée lymphoïde
B95-8 : les cellules lymphoblastoïdes prolifèrent à l’infini et
permettent de disposer de quantités très importantes de matériel
cellulaire contenant l’anomalie à étudier. On peut faire produire
également dans le milieu de culture des immunoglobulines (Ig)
humaines à spécificité anticorps définie [18].
Types, sous-types et variants
Bien que globalement très stable, le génome de l’EBV montre
une certaine hétérogénéité, particulièrement au niveau des
gènes de latence, ce qui permet de caractériser des sous-types
(EBV-1 et EBV-2) et des variants [19].
■ Physiopathologie et persistance
in vivo
L’infection primaire aiguë et la persistance virale impliquent
les lymphocytes B et les cellules épithéliales de l’oropharynx.
L’EBV utilise la « physiologie normale » de l’activation et de la
différenciation des lymphocytes B pour la colonisation initiale
et la persistance du virus dans le tissu lymphoïde. L’épithélium
oropharyngé apparaît quant à lui indispensable pour la production de nombreux virions qui seront excrétés dans la salive lors
de la primo-infection et pendant la persistance (Fig. 2) [20].
Primo-infection
Le site primaire de l’infection à EBV se trouve dans la
muqueuse de l’oropharynx, où les cellules épithéliales et les
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.
lymphocytes B du tissu lymphoïde local sont infectés. La
réplication dans ces cellules est à l’origine de l’excrétion des
virions infectieux. Ce site initial de réplication explique la
richesse de la salive en particules virales infectantes lors de la
primo-infection. Cette infection productive aiguë nécessite
l’expression de la plupart des gènes de l’EBV. L’infection des
lymphocytes B aboutit à la persistance virale : le génome viral,
sous la forme d’un épisome autoréplicatif présent dans le noyau
cellulaire, met en route différents programmes de transcription.
Ces cellules, qui commencent à proliférer, suivent le programme de croissance (ou latence de type 3), c’est-à-dire qu’elles
expriment toutes les protéines de latence. Récemment, certaines
protéines du cycle lytique sont apparues comme importantes
pour l’établissement de la persistance virale [21].
La réponse immunitaire de type cellulaire apparaît pour
contrer l’infection. Les cellules natural killer (NK) synthétisent,
entre autres, des médiateurs à activité antivirale comme l’interféron gamma. Les lymphocytes T cytotoxiques sont stimulés en
réponse à certains antigènes de latence, notamment LMP1, et
détruisent les lymphocytes B infectés. Les anticorps contre les
antigènes du cycle productif apparaissent également très tôt lors
de cette primo-infection aiguë mais ne servent sans doute pas à
contrôler l’infection dès ce stade [22].
Le virus a cependant développé des stratégies pour échapper
à ces destructions [23]. Il contrecarre les nombreuses cellules T
cytotoxiques anti-EBV en détournant à son profit certaines voies
cellulaires nécessaires à la prolifération et en « piratant » des
gènes cellulaires qu’il insère dans son génome afin de moduler
le système immunitaire. Par exemple, une tactique du virus
consiste à posséder un gène homologue de l’interleukine 10
(IL10) cellulaire qui inhibe l’interféron gamma. Il a été trouvé
un second phénotype de latence, ou latence de type 1, dans
lequel la protéine EBNA1 est exprimée, en l’absence des autres
protéines de latence. La séquence peptidique de l’EBNA1 n’étant
pas reconnue par les défenses immunitaires, les lymphocytes B
contenant le génome EBV ne peuvent pas être détruits par les
cellules T cytotoxiques.
Persistance du virus dans l’organisme
Après la primo-infection, il s’établit un équilibre remarquable
entre la réplication du virus dans l’organisme et l’élimination
des cellules infectées par les défenses immunitaires. Les lymphocytes B IgA-positifs seraient les plus riches en génome EBV.
Malgré la présence constante de cellules T cytotoxiques dirigées
contre plusieurs protéines de latence, certaines cellules B
infectées échappent à l’immunité cellulaire et sont protégées
contre l’apoptose par des mécanismes viraux. Certains lymphocytes B contenant le génome EBV restreignent considérablement
l’expression des gènes viraux. Les cellules B-mémoires sont
considérées comme le principal site de persistance de l’EBV [24].
Le sujet immunocompétent maintient une délicate balance
entre la prolifération des lymphocytes B infectés de façon
latente et la réponse immunitaire. L’équilibre se rompt en cas
d’altération de cette réponse immunitaire cellulaire. Au cours de
l’immunodépression, les modifications des réponses T cytotoxiques laissent libre l’expansion des cellules exprimant le
programme de croissance. Ces dernières, immortalisées, constituent une cible importante pour des altérations génétiques
secondaires : la cellule ainsi transformée, à croissance non
contrôlée, peut se développer et donner naissance à une
lymphoprolifération et à un lymphome [15, 22].
Réactivation virale
L’infection virale latente des cellules B est remarquablement
stable in vivo. Chez le sujet EBV-positif immunocompétent,
l’EBV est réactivé périodiquement au niveau de l’oropharynx, et
de petites quantités de virus infectieux doivent être produites
régulièrement par des cellules épithéliales ou des lymphocytes B
(tissus lymphoïdes profonds ? sang circulant ?). Cependant, cette
réplication virale n’entraîne pas d’altérations tissulaires suffisantes pour provoquer des signes cliniques. La réponse anticorps,
chez l’immunocompétent, demeure stable au cours de la vie et
n’empêche pas les épisodes de réactivation virale.
Chez le malade immunodéprimé, après transplantation ou au
cours du syndrome de l’immunodéficience acquise (sida), cette
réactivation, plus abondante en quantité de virions, survient
plus fréquemment. On voit ainsi que l’immunodéprimé subit à
la fois une réactivation virale (production augmentée de virions)
et une prolifération lymphocytaire B (cellules infectées non
contrôlées par la réponse immunitaire). Ces deux phénomènes
peuvent évoluer en synergie.
■ Épidémiologie
Le virus dans le monde
Les études de séroprévalence (détection des anticorps antiviral capsid antigen [VCA]) montrent que le virus infecte au
moins 95 % de la population mondiale. Si aucune région ni
aucun pays ne sont épargnés, l’âge moyen auquel survient la
primo-infection varie selon les conditions socioéconomiques. En
effet, dans les pays en voie de développement, presque tous les
enfants ont rencontré le virus très précocement, entre 1 et
4 ans. Au contraire, dans les classes privilégiées à bon niveau
d’hygiène des pays industrialisés, moins de la moitié des enfants
entre 5 et 10 ans ont des anticorps : l’infection primaire ne
survient souvent qu’au moment de l’adolescence ou chez le
jeune adulte. La primo-infection au cours de la petite enfance
est le plus souvent asymptomatique. Mais plus l’enfant rencontre tardivement le virus, plus il risque de développer les signes
cliniques caractérisant la mononucléose infectieuse (MNI).
L’infection d’un individu sain en Amérique du Nord et en
Europe relève en général du seul sous-type 1 mais lors de la
primo-infection, probablement plusieurs variants peuvent être
transmis en même temps ou successivement. Toute la vie
durant, ces différents variants persistent de manière plus ou
moins dominante les uns par rapport aux autres dans le sang et
la salive. La surinfection par un autre variant est possible mais
semble le plus souvent asymptomatique. L’analyse par polymerase chain reaction (PCR) du sang circulant ou de la salive a
montré que seuls 5 % à 8 % des personnes étaient infectés par
le virus Epstein-Barr-2 (EBV-2) dans les pays occidentaux. En
Afrique, et surtout dans les zones de lymphome de Burkitt
endémique, plus de 20 % de la population saine sont porteurs
d’EBV-2. Les situations d’immunodépression et notamment
l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) se
caractérisent souvent par une augmentation de la prévalence de
l’EBV-2 et par la fréquence des co-infections EBV-1/EBV-2 [25].
Actuellement, il n’est pas définitivement établi que des
variants au niveau des gènes de latence ou des gènes du cycle
lytique soient associés à une pathogénicité particulière. Le plus
souvent, la mise en évidence d’un variant particulier dans une
tumeur associée à l’EBV semble en fait correspondre au variant
qui prédomine dans la population saine d’une même région
géographique [26].
Excrétion et transmission
Le mode de transmission du virus est essentiellement salivaire, ce qui explique la fréquence et la précocité de l’infection
à EBV. Chez le petit enfant, la transmission se fait à partir de la
mère ou d’autres enfants, par les gouttelettes de salive ou par les
objets contaminés ; plus tard, la transmission se fait par
l’échange direct de salive lors du baiser. Au cours de la primoinfection, aussi bien silencieuse que symptomatique, de nombreux virions sont produits au niveau de la cavité oropharyngée
et excrétés dans la salive. Cette excrétion se poursuit épisodiquement toute la vie chez 15 % à 20 % des porteurs sains.
Beaucoup moins souvent, le virus peut être transmis par les
transfusions sanguines, en particulier par les culots cellulaires,
mais aussi lors de greffes de moelle osseuse ou d’organe. Il ne
paraît pas exister de transmission préférentielle chez le personnel
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Maladies infectieuses
Infections à virus Epstein-Barr ¶ 8-070-K-10
Épidémiologie
de santé. La transmission maternofœtale est rare et sans risque
pour le fœtus. La transmission sexuelle est difficile à individualiser de la transmission salivaire, mais les études épidémiologiques écossaises montrent que le pourcentage de séroconversions
EBV est significativement plus élevé chez des étudiants ayant des
relations sexuelles que chez des étudiants sans relation sexuelle
ou avec des relations sexuelles sans pénétration [27].
La MNI existe principalement dans les pays à niveau socioéconomique élevé puisqu’elle survient surtout chez des adolescents encore EBV-séronégatifs. La plupart de ces malades ont été
contaminés à partir d’individus porteurs sains (EBV-séropositifs)
excrétant des virions dans leur salive. Néanmoins, en suivant
pendant plus de 6 mois 23 étudiants ayant une MNI, nous
avons montré que tous ces patients contenaient dans leur salive
une grande quantité de virions infectieux pendant au moins
6 mois après le début des signes cliniques [30]. Ces résultats
suggèrent que les individus « postconvalescents » de MNI
pourraient être les principales sources de contamination entre
adolescents ou adultes jeunes plutôt que les personnes anciennement infectées excrétant seulement de petites quantités de
virus dans la salive.
Comme il ne s’agit pas d’une maladie à déclaration obligatoire, il est difficile de connaître les chiffres précis d’incidence
dans un pays donné. Les études effectuées dès les années
1970 et dans les années 2000 au Royaume-Uni ont montré que
la MNI affectait annuellement entre 1 % et 5 % de la population étudiante dans les pays développés [27, 31, 32]. Aux ÉtatsUnis, l’incidence annuelle de la MNI a été estimée à environ
500 cas/100 000 habitants avec un pic chez les 15-24 ans [33]. En
France, en 1990, l’incidence des MNI vues par les généralistes
français a été estimée entre 29 000 et 114 000 cas [34]. Il ne
semble pas exister de cycle saisonnier ni annuel, ni de cas
groupés de cette maladie. Certains travaux récents rapportent au
Japon une modification de l’épidémiologie de l’infection à EBV
avec une acquisition plus tardive de l’infection [35] . Cette
modification pourrait aboutir à une fréquence plus importante
de MNI et, par voie de conséquence, du nombre de formes
graves de la maladie. Cette augmentation des formes graves
■ Pathologies associées au virus
Epstein-Barr (Tableau 1)
Mononucléose infectieuse
C’est en 1920 que le terme de « mononucléose infectieuse »
a été utilisé pour la première fois à propos de patients hospitalisés pour fièvre, angine et adénopathies avec une évolution
bénigne malgré la présence d’une leucocytose et de cellules
mononucléées sanguines atypiques faisant initialement redouter
une leucémie [28]. Les symptômes cliniques de cette maladie
avaient déjà été décrits à la fin du XIXe siècle sous le terme de
« fièvre glandulaire ». Le terme de kissing disease fut employé en
1955 par Hoagland et al. [29] qui observèrent un « pic » de MNI
chez les jeunes militaires américains, environ 6 semaines après
les retours de vacances agrémentées d’échanges salivaires
répétés. En 1968, les travaux des équipes de Henle et de
Evans [3, 4] démontrèrent que la primo-infection à EBV était la
principale cause des MNI. Aujourd’hui, on sait que la primoinfection, souvent asymptomatique ou paucisymptomatique
lorsqu’elle survient dans l’enfance, entraîne des symptômes de
MNI dans au moins 25 % des cas lorsqu’elle survient chez les
adolescents ou les jeunes adultes [27].
Tableau 1.
Maladies associées à l’infection par le virus Epstein-Barr (EBV).
Maladie
Tropisme cellulaire principal
Association à l’EBV
Rôle du virus
+
Constante
Causal
+
-
Forte
Causal
Carcinome indifférencié du cavum (nasopharyngeal
carcinoma)
-
+
Constante
Probable
Lymphome de Hodgkin
+
-
~ 50 %
Indéterminé
Lymphome de Burkitt
+
-
20 % à 96 % selon
les régions
Probale (+ cofacteurs
environnementaux, ex. paludisme)
Lymphoproliférations liées à l’X (syndrome de Purtilo)
+
+
Forte
Causal
Leucoplasie orale chevelue (sida, immunodépression)
-
+
Constante
Causal
Carcinome indifférencié de l’estomac
-
+
~ 50 %
Indéterminé
Lymphome T ou NK
+
-
~ 50 %
Indéterminé
Léiomyosarcome du sujet immunodéprimé
-
-
Forte (cellules
musculaires lisses)
Indéterminé
Syndrome hémophagocytaire
+
-
~ 50 %
Causal ?
Maladie chronique active à EBV
+
+
Constante
Causal
Carcinome du sein
-
+
Faible
???
Sclérose en plaques
?
?
?
Auto-immunité ?
Lymphoïde
Épithélial
Mononucléose infectieuse
+
Lymphoprolifération/lymphome B chez
l’immunodéprimé (transplanté, VIH)
Maladies fortement associées et/ou fréquentes
(+ cofacteurs génétiques et
environnementaux)
Maladies ou syndromes plus rares
Association à l’EBV et/ou rôle très discuté
VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; sida : syndrome de l’immunodéficience acquise ; NK : natural killer.
Maladies infectieuses
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8-070-K-10 ¶ Infections à virus Epstein-Barr
Tableau 2.
Complications aiguës potentiellement graves des mononucléoses
infectieuses (MNI) [46].
dans la population générale a été suggérée dès 2002 dans une
étude anglaise effectuée à partir d’une population estimée à
600 000 habitants [36]. Tattevin et al. ont également observé,
dans une étude rétrospective monocentrique à Rennes, une
augmentation significative du nombre de MNI nécessitant une
admission en soins intensifs à partir des années 2000 [37].
Complications
Fréquence
Rupture de rate
< 0,5 %
Plus fréquente chez l’adulte
que chez l’enfant
Aspects cliniques et physiopathologiques
Les symptômes classiques de la MNI surviennent 30 à
50 jours après la transmission salivaire (fièvre, adénopathies,
angine, rhinopharyngite et fatigue). Il est admis que ces
symptômes sont principalement dus à la réaction immunitaire
des lymphocytes T cytotoxiques anti-EBV, notamment les T
CD8. L’activation de ces lymphocytes entraîne la lyse des
lymphocytes B infectés et une réponse cytokinique de type TH1,
avec sécrétion importante d’interféron gamma et de tumor
necrosis factor-a (TNF-a) [38]. Cette activation est également la
cause du syndrome mononucléosique, typique de la MNI, défini
comme une lymphocytose sanguine avec présence de grands
lymphocytes hyperbasophiles (ou lymphocytes activés) représentant plus de 10 % des leucocytes circulants. Il existe aussi
une augmentation de la population des cellules NK (CD56) et
des cellules T gamma/delta qui pourraient jouer un rôle dans
l’activation des lymphocytes CD8 cytotoxiques [32, 38]. ThorleyLawson a expliqué la plus grande fréquence des symptômes
chez l’adolescent par rapport aux enfants par le concept de
l’immunité hétérologue [39]. Schématiquement, quand l’infection à EBV survient chez les enfants, ceux-ci ont une réserve
importante de lymphocytes T naïfs capables de contrôler
rapidement l’infection virale. Avec l’âge, la réserve des lymphocytes T naïfs est moins importante et le pool de cellules T
mémoires est saturé à cause des précédentes expositions de
l’individu à différents agents pathogènes au cours de sa vie.
Quand l’infection à EBV survient à un âge plus avancé, l’organisme sollicite les lymphocytes T hétérologues (déjà stimulés)
qui, pour être efficaces, nécessitent une activation beaucoup
plus importante que les seuls lymphocytes T naïfs. Il en résulte
alors une réponse inflammatoire plus forte, responsable des
symptômes de la MNI. Ce concept a été renforcé par un travail
de Clute et al. [40] qui a montré une réactivité croisée des
lymphocytes T cytotoxiques dirigés contre la protéine M1 du
virus grippal et contre la protéine BMLF1 de l’EBV chez les
patients atteints de MNI. De plus, il semblait exister une
corrélation entre le nombre de ces lymphocytes T cytotoxiques
anti-M1 et la sévérité initiale puis l’évolution des symptômes de
la MNI. Une autre hypothèse peut expliquer la fréquence des
symptômes chez l’adolescent par rapport à l’enfant : un inoculum viral plus important lors de la transmission aboutissant à
un nombre plus important de lymphocytes B infectés et une
activation plus intense des lymphocytes T. Dans les travaux
soutenant cette hypothèse, il existe une corrélation entre
l’activation T cytotoxique et la charge virale dans les cellules
mononucléées sanguines au cours de la MNI [38]. Récemment,
une association entre les formes symptomatiques des primoinfections à EBV et des polymorphismes dans les antigènes HLA
de classe I a été rapportée.
Les raisons des formes graves de MNI ne sont pas entièrement
élucidées sauf dans le très rare syndrome de Purtilo (encore
appelé maladie de Duncan ou syndrome lymphoprolifératif lié
à l’X) qui n’atteint que les garçons. La MNI y est fatale dans
60 % des cas avec une lymphoprolifération non contrôlée de
lymphocytes T CD8. Il s’agit d’une anomalie génétique concernant le gène SH2D1A qui code une protéine régulant l’activation des lymphocytes T.
En dehors du syndrome de Purtilo, la susceptibilité génétique
aux formes graves est probable comme le montrent les travaux
associant certaines de ces formes à un polymorphisme génétique au niveau du gène de l’IL10 [41]. Les travaux rapportant
l’association des formes graves avec des variants EBV particuliers
sont peu nombreux. L’implication du cycle lytique à l’intérieur
des cellules épithéliales et de certains lymphocytes B dans les
symptômes et leur gravité au décours de la MNI est discutée.
Troubles respiratoires par obstruction des
voies aériennes supérieures
<5%
Plus fréquents chez le sujet
jeune
Une des causes les plus
fréquentes d’hospitalisation
Troubles neurologiques
<5%
Encéphalite ou méningoencéphalite
Cérébellite
Troubles psychiatriques (hallucinations,
syndrome d’ « Alice au pays des
merveilles »)
Atteinte nerf crânien (névrite optique,
paralysie faciale, surdité)
Myélite transverse
Mono- ou polynévrite
Troubles hématologiques
<5%
Anémie hémolytique
Anémie aplasique
Thrombopénie sévère (< 20 000/mm3)(a)
Neutropénie sévère (<1 000/mm3) ou
agranulocytose(a)
Pancytopénie
Syndrome d’activation macrophagique
Divers
Rare
Ictère
Hépatite fulminante(b)
Pneumopathie ou pleurésie
Atteintes cardiaques (myocardite,
péricardite)
Rhabdomyolyse
Insuffisance rénale aiguë
(a)
Une thrombopénie et/ou une neutropénie modérée et transitoire sont
présentes dans 50 % des cas ; (b) une cytolyse hépatique modérée est présente dans
50 % à 80 % des cas de MNI.
.
Dans plusieurs cas cliniques publiés, les charges virales sanguines (sang total ou cellules mononucléées ou plasma) apparaissent plus élevées dans les MNI graves par rapport aux MNI
d’évolution bénigne [28]. Dans l’étude prospective de Balfour [42],
l’élévation de la charge virale dans le sang total, contrairement
à la charge virale salivaire, est corrélée à l’intensité des symptômes de la MNI. Cependant, d’autres études ne retrouvent pas
cette corrélation [43, 44]. Enfin, des syndromes de type MNI ont
été observés chez des diabétiques de type 1 déjà infectés par
l’EBV et traités par des anticorps anti-CD3 [45].
Complications aiguës de la mononucléose
infectieuse
La MNI est une maladie le plus souvent non compliquée avec
une évolution favorable en moins de 1 mois. Les complications
aiguës potentiellement graves sont rares (Tableau 2) [46]. Le taux
de létalité avait été estimé en 1970 à moins de 1 pour 3 000 [47].
À côté de la classique rupture de rate et des obstructions
respiratoires, les complications mortelles les plus fréquentes sont
les troubles neurologiques centraux, et surtout le syndrome
d’activation macrophagique qui relève d’un traitement spécifique [48] (Tableau 3).
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Maladies infectieuses
Infections à virus Epstein-Barr ¶ 8-070-K-10
Tableau 3.
Syndrome d’activation macrophagique lié au virus Epstein-Barr (EBV).
Principaux aspects
physiopathologiques
Activation macrophagique incontrôlée
et augmentation de la fonction TH1 des
lymphocytes T
Présence de l’EBV dans les lymphocytes B mais
possibilité d’infection des cellules T et NK
Peut survenir sans anomalie génétique sousjacente lors d’une primo-infection à EBV (plus
fréquente en Asie ?) ou dans les cas particuliers
du syndrome de Purtilo ou de l’infection
chronique active à EBV
Peut survenir également lors de la primoinfection à EBV dans d’autres maladies
comportant un déficit immunitaire primitif
ou acquis
Principaux aspects
cliniques
Fièvre, polyadénopathies, hépato-splénomégalie, bicytopénie ou pancytopénie
Principaux aspects
diagnostiques
Preuve cytologique d’une hémophagocytose
dans un organe ou tissu (exemple : moelle
osseuse)
Signes biologiques : hypertriglycéridémie,
hypofibrinogénémie, hyperferritinémie
Charge virale EBV élevée dans le sang
Profil sérologique compatible avec primoinfection (souvent retardé)
Principaux aspects
thérapeutiques
Étoposide en urgence associé à
dexaméthasone et ciclosporine (utilité
des antiviraux, des immunoglobulines
intraveineuses, des anticorps anti-CD20 ?)
Si échec des thérapeutiques ci-dessus, greffe
de cellules souches hématopoïétiques
Fatigue postmononucléose infectieuse
La MNI représente une des causes les plus fréquentes d’infections entraînant une asthénie invalidante. En effet, une fatigue
persiste 1 mois après le début de la MNI chez 28 % des patients
et 6 mois après encore chez 13 % d’entre eux [49]. Cette fatigue
est souvent associée à des symptômes comme des troubles de la
concentration et du sommeil, des algies musculaires. Le sexe
féminin et la préexistence d’une tendance dépressive semblent
corrélés avec le risque de fatigue persistante. Des études récentes
suggèrent qu’il pourrait exister des différences au niveau de
l’expression de plusieurs familles de gènes cellulaires entre les
patients présentant une fatigue persistante supérieure à 6 mois
et les autres [50]. Ces études n’ont pas actuellement de conséquence pratique dans la gestion difficile de la fatigue persistante
post-MNI, mais confortent l’idée que cette fatigue est une
spécificité de l’infection à EBV. Récemment, une étude a montré
que l’aciclovir au long cours pourrait diminuer la quantité de
lymphocytes B infectés par l’EBV chez les sujets sains [51]. Cette
étude relance l’idée controversée d’un traitement antiviral
prolongé des symptômes persistants de la MNI.
Infection chronique active à EBV
.
C’est une forme évolutive grave de la MNI aiguë [52]. Elle est à
différencier complètement du syndrome de fatigue chronique. Les
symptômes invalidants de la MNI persistent de manière bruyante
pendant plusieurs mois. La charge virale sanguine est élevée et
l’EBV est présent, non seulement dans les lymphocytes B, mais
aussi dans les lymphocytes T et les cellules NK. L’évolution se fait
souvent vers un lymphome, ce qui exige une prise en charge
spécifique aboutissant souvent à une greffe de cellules souches
hématopoïétiques (CSH).
Cette entité reste très rare, sauf dans certaines régions d’Asie,
ce qui fait suspecter une prédisposition génétique.
La MNI est-elle un facteur de risque de développer
ultérieurement une maladie grave ?
Des études épidémiologiques montrent une association entre
la MNI et le risque de développer ultérieurement un lymphome
de Hodgkin (LH) ou une sclérose en plaques (SEP). Les mécanismes de ces associations ne sont pas élucidés : soit la primoinfection symptomatique est un vrai facteur de risque
supplémentaire de développer un LH ou une SEP ; soit il existe
un terrain génétique ou d’autres facteurs qui favorisent à la fois
le caractère symptomatique de la primo-infection à EBV et le
développement de LH ou de SEP. Ces relations sont développées
(cf. infra).
Diagnostic de la MNI au laboratoire
Une suspicion de MNI, même forte, doit être confirmée
biologiquement car les symptômes cliniques ne sont pas
suffisamment spécifiques d’une part, et d’autre part le syndrome
mononucléosique biologique peut se voir dans les primoinfections à cytomégalovirus (CMV) ou au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ainsi que dans la toxoplasmose. Le
diagnostic virologique de la MNI repose sur la sérologie EBV
spécifique [53]. La détection seule des anticorps hétérophiles par
des tests rapides (MNI-test) pourrait suffire uniquement en
présence des signes cliniques et biologiques évocateurs, car les
faux positifs du MNI-test sont très rares (spécificité supérieure à
95 %). Ces anticorps de type IgM sont dits « hétérophiles » car
ils reconnaissent des antigènes d’hématies animales. Bien que
non dirigés contre les antigènes de l’EBV, ils n’apparaissent que
dans la MNI. On les détecte en général en même temps que les
symptômes ou parfois de manière un peu retardée. Ils peuvent
persister jusqu’à 3 mois après le début de la MNI. L’absence
d’anticorps hétérophiles n’élimine pas le diagnostic de MNI car
la sensibilité de ce test est globalement faible, autour de 85 %
et même inférieure à 50 % chez l’enfant de moins de 12 ans et
chez l’adulte au-delà de 30 ans. Face à ce défaut de sensibilité,
la sérologie spécifique de l’EBV est indispensable. Cette sérologie
comporte généralement la recherche simultanée de plusieurs
marqueurs, ce qui va permettre d’établir des profils sérologiques
caractéristiques d’une infection aiguë ou d’une infection
ancienne. Les trois marqueurs le plus souvent utilisés dans ce
but sont les IgM et IgG anti-viral capsid antigen (VCA) et les IgG
anti-EBNA1.
La primo-infection récente se caractérise par la présence
d’IgM anti-VCA, avec des IgG anti-VCA, mais toujours en
l’absence d’IgG anti-EBNA1 qui n’apparaissent que 2 à 3 mois
après le début des symptômes. Les IgG anti-VCA peuvent être
absentes au tout début des symptômes. Les IgM anti-VCA,
comme les anticorps hétérophiles, persistent 2 à 3 mois après le
début des symptômes mais peuvent être détectables plus
longtemps. Les IgG anti-VCA persistent toute la vie et sont les
meilleurs indicateurs d’une « immunité » ancienne anti-EBV
(Fig. 3).
L’infection ancienne est définie le plus souvent par la
présence d’IgG anti-VCA sans IgM anti-VCA combinée à la
présence d’IgG anti-EBNA1. Toutefois, il faut savoir que chez
3 % à 5 % des individus immunocompétents, les IgG antiEBNA1 n’apparaissent pas après la primo-infection ou persistent
à des titres très faibles. De même, on ne détecte pas les IgG antiEBNA1 chez 10 % à 20 % des malades immunodéprimés. Ce
profil sérologique « déséquilibré » n’est pas relié à des symptômes ou des risques particuliers.
En dehors de ces profils sérologiques classiques, il existe des
profils atypiques ou indéterminés ne permettant pas toujours de
trancher entre une infection aiguë et une infection ancienne.
Pour résoudre ces cas difficiles, il est important de connaître le
contexte clinique (âge, symptômes), de réaliser un suivi sérologique quand il est possible, d’étudier d’autres marqueurs que les
Ig anti-VCA et les IgG anti-EBNA1, et enfin d’utiliser d’autres
techniques (immunofluorescence ou immunoblot).
L’utilisation de méthodes moléculaires reste exceptionnelle
dans le diagnostic de certitude d’une MNI. La polymerase chain
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Réponse anticorps
8-070-K-10 ¶ Infections à virus Epstein-Barr
Seuil
12-16 semaines
4-8 semaines
Incubation Signes cliniques Convalescence
Infection ancienne
IgM anti-VCA
IgG anti-EBNA p72 (Elisa)
Parfois IgG anti-VCA p18 (Elisa)
IgG anti-EA p54 (Elisa)
IgG anti-VCA gp125/p23 (Elisa)
Anticorps hétérophiles
IgG anti-VCA (IF)
Figure 3. Cinétique des anticorps antivirus Epstein-Barr (EBV) au cours
de la mononucléose infectieuse aiguë non compliquée. Ig : immunoglobulines ; VCA : viral capsid antigen ; EA : early antigen ; EBNA : EpsteinBarr nuclear antigen ; IF : immunofluorescence ; Elisa : enzyme-linked
immunosorbent assay.
reaction (PCR) EBV dans le sérum, toujours positive dans les
7 premiers jours d’une MNI et jamais après le 15e jour, permet
de trancher en faveur ou en défaveur d’une MNI récente. La
PCR dans la salive, dont les résultats sont souvent supérieurs à
1 million de copies/ml pendant les 6 premiers mois post-MNI,
peut également être utile en cas de doute sur une infection
récente. Cependant, des charges virales salivaires élevées sont
également retrouvées dans les réactivations chez l’immunodéprimé. La PCR EBV dans le liquide céphalorachidien (LCR) est
souvent informative dans les complications neurologiques de la
MNI. Dans les greffes d’organes (donneur EBV-positif/receveur
EBV-négatif) ou de CSH, comme il peut exister un retard
important d’apparition des anticorps en cas de primo-infection,
la PCR EBV dans le sang total permet alors le diagnostic de
primo-infection bien avant la séroconversion.
Peut-on espérer des traitements anti-EBV
spécifiques ou un vaccin contre la MNI ?
Malgré une inhibition in vitro de la réplication de l’EBV par
les inhibiteurs des ADN polymérases des herpesvirus (aciclovir,
valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, cidofovir, foscarnet), il
n’existe pas de traitement antiviral efficace de la MNI. Certains
auteurs pensent qu’il est inutile d’en chercher puisque les
principaux symptômes de la MNI sont liés à la réaction immunitaire. Leur avis s’appuie également sur des études cliniques où
l’aciclovir, bien que diminuant la production virale dans
l’oropharynx des patients atteints de MNI, n’a pas démontré de
bénéfice clinique incontestable sur la symptomatologie de cette
maladie [42, 54].
Les corticoïdes (avec ou sans antiviraux associés) restent
actuellement recommandés dans certaines complications :
obstructions respiratoires, troubles hématologiques autoimmuns, syndrome d’activation macrophagique et parfois
manifestations neurologiques.
Vu l’inconfort provoqué par la MNI et les quelques formes
graves de cette maladie, il nous semble licite de défendre une
recherche pour des stratégies immunomodulatrices ou antivirales réellement efficaces. Concernant les antiviraux, d’autres
cibles que l’ADN polymérase sont possibles [55]. Le maribavir
(appartenant aux benzimidazoles L-ribonucléosides) agit sur la
phosphorylation du processing factor associé à l’ADN polymérase
de l’EBV. Les indolocarbazoles agissent sur la réplication virale
par un mécanisme qui pourrait impliquer l’inhibition des
protéines kinases de l’EBV. Dans cette quête de nouvelles cibles,
la génomique structurale nous a permis de résoudre la structure
tridimensionnelle de plusieurs protéines virales indispensables à
la réplication virale et ainsi de modéliser des cibles antivirales
potentielles [56, 57].
Les approches vaccinales sont peu nombreuses et décevantes
pour plusieurs raisons : la complexité de l’interaction entre le
virus et la réaction immunitaire, la difficulté d’obtenir des
modèles animaux probants, des incertitudes sur l’intérêt
économique d’un vaccin contre la MNI. Ces travaux concernent
principalement la glycoprotéine d’enveloppe gp350 sous forme
de vaccin sous-unités ou sous forme de vaccin recombinant,
avec production d’anticorps neutralisants. Dans un essai
randomisé contre placebo, le vaccin sous-unités semble protéger
les individus séronégatifs contre les manifestations cliniques de
la MNI mais pas contre l’infection [58].
En attendant des traitements préventifs ou curatifs efficaces,
la prise en charge de la MNI est actuellement symptomatique :
anti-inflammatoires non stéroïdiens, pas d’antibiothérapie (car
certains antibiotiques administrés intempestivement lors de la
MNI provoquent des éruptions généralisées). On conseille le
repos, sans toutefois interdire une activité physique modérée ; à
cause du risque de rupture de rate qui survient en général au
cours des 3 semaines après le début de la MNI, les sports de
contact sont proscrits pendant le premier mois.
“
À retenir
MNI
• La MNI, même typique, nécessite un diagnostic
biologique qui repose sur la sérologie.
• Le traitement d’une MNI est purement symptomatique.
• La prise en charge de la fatigue post-MNI, principale
complication de cette maladie, est parfois difficile.
• La prise en charge des complications graves (syndrome
d’activation macrophagique, infection chronique active)
nécessite des moyens spécialisés.
• Il faut encourager la recherche :
C pour trouver des stratégies thérapeutiques ou
préventives efficaces ;
C pour comprendre les mécanismes associés à la
fatigue post-MNI ;
C pour étudier les modifications épidémiologiques de
la MNI et ses relations avec la maladie de Hodgkin ou
la SEP.
Maladies malignes associées à l’EBV
Plusieurs types de cancers développés aux dépens des cellules
lymphoïdes ou épithéliales sont associés à l’EBV (Tableau 1).
Différents marqueurs permettent d’associer l’EBV à un cancer :
la présence du génome viral à l’état clonal dans les cellules
malignes, et l’expression de protéines virales oncogènes.
L’association est de plus caractérisée par des profils d’expression
des protéines de latence différents selon les cancers. Dans
certains cancers, l’association repose également sur un profil
sérologique caractéristique avec des titres d’anticorps anti-EBV
élevés, en particulier contre des antigènes du cycle lytique. Le
terme « association » a été choisi pour montrer que l’EBV est un
facteur favorisant très important dans l’émergence de ces
cancers mais qu’il n’est pas suffisant : d’autres cofacteurs
endogènes ou exogènes interviennent de manière spécifique
dans leur développement.
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Infections à virus Epstein-Barr ¶ 8-070-K-10
Tableau 4.
Incidence des syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation (SLPT)
dans les greffes d’organes solides [61].
Organe transplanté
SLPT (%)
Rein
1-9
Foie
2-13
Cœur
2-6
Poumon
2-9
Cœur-poumon
3-20
Intestin
7-11
Multiviscéral
13-33
Classiquement, les SLPT surviennent dans la première année
postgreffe et d’autant plus vite que le nombre de facteurs de
risque est élevé. Néanmoins, les SLPT survenant après la
première année ne sont pas rares et la fréquence des SLPT
tardifs serait en augmentation.
Du diagnostic à la thérapeutique
Syndromes lymphoprolifératifs
post-transplantations (SLPT)
.
Décrits pour la première fois en 1969, les SLPT sont, dans
80 % à 90 % des cas, des lymphoproliférations polyclonales ou
monoclonales de lymphocytes B infectés par l’EBV [59].
Les SLPT dans lesquels l’EBV n’est pas détecté apparaissent
plus tardivement après la greffe, peuvent concerner des lymphocytes B ou T et semblent de plus mauvais pronostic. Ils ne
sont pas abordés dans cet article.
Principaux aspects physiopathologiques et épidémiologiques
Les SLPT associés à l’EBV concernent à la fois les greffes de
CSH et les greffes d’organes solides. L’immunosuppression
thérapeutique nécessaire à ces greffes entraîne une diminution
de la surveillance T cytotoxique contre les lymphocytes B
infectés par l’EBV avec pour conséquence une augmentation du
nombre de lymphocytes B infectés dans l’organisme et une
augmentation du nombre de particules virales dans l’oropharynx. Dans un certain nombre de cas, ce mauvais contrôle
de l’infection à EBV permet l’expression non régulée des
antigènes de latence viraux EBNA et LMP qui aboutit à la
prolifération des lymphocytes B. Certaines protéines du cycle
lytique, en particulier ZEBRA, pourraient également jouer un
rôle dans la lymphomatogenèse. Cette prolifération de lymphocytes B favorise l’apparition d’altérations génétiques secondaires
qui aboutissent au développement d’un SLPT. L’infection à EBV
mal contrôlée est donc bien la gâchette qui déclenche le
phénomène pathologique, mais cet événement, très fréquent
chez les transplantés, n’est pas suffisant pour l’émergence d’un
SLPT qui nécessite d’autres étapes encore mal élucidées. Le
terrain génétique, le rôle de l’inflammation chronique liée aux
transplantations et les caractéristiques des drogues immunosuppressives sont des cofacteurs potentiels qui influent sur
l’émergence des SLPT.
Dans les allogreffes de CSH, les SLPT se développent principalement à partir des lymphocytes B d’un donneur séropositif
pour l’EBV, plus rarement à partir des lymphocytes B du
receveur non détruits lors du conditionnement prégreffe. Dans
les greffes d’organes solides, les SLPT se développent plutôt à
partir des lymphocytes B du receveur qui est en général EBVpositif. La situation du receveur EBV-négatif recevant l’organe
d’un donneur EBV-positif (R-/D+) représente néanmoins le
facteur de risque le plus important de SLPT car, dans ce cas, il
n’existe aucune défense préalable anti-EBV chez le receveur.
Au cours des greffes de CSH, l’incidence des SLPT est en
moyenne inférieure à 1 %, avec de grandes variations (de 0,2 %
à 30 %) selon la maladie nécessitant la greffe, le type de greffon,
l’appariement HLA, la prophylaxie ou le traitement de la
maladie du greffon contre l’hôte et l’âge du receveur [60]. Les
SLPT après autogreffe sont exceptionnels.
Dans les greffes d’organes, l’incidence des SLPT se situe
autour de 1 % avec de grandes variations selon les facteurs de
risque et le type d’organe transplanté (Tableau 4) [61]. L’implication des différents types d’immunosuppresseurs dans la physiopathologie des SLPT est discutée, certains semblant augmenter
le risque et d’autres le diminuer. In fine, c’est l’intensité globale
et la durée de l’immunosuppression qui représentent le
deuxième facteur de risque principal après le statut R-/D+.
.
Les circonstances cliniques de découverte sont variées. Il peut
s’agir d’un tableau de pseudo-MNI (fièvre, fatigue, polyadénopathies, amygdalite), d’un dysfonctionnement du greffon dans
les greffes d’organes solides ou de symptômes traduisant la
présence d’une tumeur dans un organe. Parfois, les symptômes
sont d’emblée graves avec une atteinte polyviscérale mimant un
sepsis ou un tableau de maladie du greffon contre l’hôte sévère.
À l’inverse, une élévation asymptomatique de la charge virale
sanguine de l’EBV (cf. infra) peut conduire à des examens
complémentaires (imagerie) permettant le diagnostic d’un SLPT.
L’étude anatomopathologique est indispensable au diagnostic
de certitude d’un SLPT. Elle permet une classification en quatre
catégories, en particulier selon le caractère polyclonal ou
monoclonal des lésions.
La mise en évidence de l’EBV par hybridation in situ (détection des ARN non codants EBER) ou immunohistochimie
(détection de la protéine LMP1) est utile pour affiner le diagnostic. La mesure de la charge virale intratumorale peut être utile :
si elle est très élevée, elle peut réorienter un diagnostic anatomopathologique difficile. Les différentes formes histologiques, la
clonalité et la présence d’anomalies cytogénétiques ne sont pas
définitivement corrélées avec le pronostic de la maladie.
Les stratégies de prise en charge combinent des interventions
visant à restaurer la réponse T cytotoxique anti-EBV et des
interventions ciblant les lymphocytes B tumoraux, en particulier
avec les anticorps monoclonaux anti-CD20 (rituximab). Ces
stratégies diffèrent selon le type de greffe et peuvent être
appliquées dans un but curatif dans un SLPT avéré, ou de
manière prophylactique ou anticipée (préemptive) en fonction
de la charge virale EBV et de la présence ou non de facteurs de
risque de SLPT [59].
Dans les greffes d’organes solides, la diminution de l’immunosuppression est souvent utilisée soit de manière préemptive,
devant une élévation de la charge virale EBV, soit de manière
curative pour traiter un SLPT peu sévère. Dans les greffes de
CSH, la réduction de l’immunodépression n’est pas efficace dans
les SLPT précoces car la restauration de l’immunité anti-EBV
n’est pas suffisamment rapide pour combattre la prolifération
tumorale. Elle peut être parfois tentée devant une augmentation
de la charge virale survenant tardivement après la greffe de CSH.
Les anticorps monoclonaux anti-CD20 ont profondément
modifié la prise en charge prophylactique et curative des SLPT
mais n’ont pas réglé tous les problèmes. Dans les greffes de CSH
et d’organes solides, ils ont été utilisés avec succès en prophylaxie et à titre curatif. Dans une stratégie préemptive, les
anticorps anti-CD20 doivent être utilisés uniquement en cas de
fort risque de SLPT du fait de la profonde immunosuppression
B qu’ils entraînent avec un risque d’infections secondaires
parfois graves. En traitement curatif, le pourcentage de succès
des anti-CD20 se situe entre 50 % et 70 % selon les études. Les
principaux risques d’échec concernent les atteintes du système
nerveux central où les anticorps pénètrent mal, l’émergence
d’un clone malin qui aurait perdu l’antigène CD20, et les
lésions tardives monomorphes avec anomalies cytogénétiques.
Les échecs des thérapies curatives combinant réduction de
l’immunosuppression et anticorps monoclonaux anti-CD20
conduisent à des prises en charge par des chimiothérapies. Des
protocoles combinant d’emblée anticorps anti-CD20 et chimiothérapie sont parfois utilisés.
Certains centres utilisent, en prophylaxie ou en curatif, des
stratégies de thérapie cellulaire en injectant des lymphocytes T
cytotoxiques anti-EBV provenant des donneurs (greffes de CSH),
des receveurs (greffes d’organe) ou de banques de lymphocytes
T cytotoxiques. Les résultats sont excellents, particulièrement
dans les greffes de CSH, mais ces stratégies sont compliquées
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8-070-K-10 ¶ Infections à virus Epstein-Barr
(longueur du délai d’obtention des lymphocytes T cytotoxiques
à partir des donneurs ou receveurs, banques peu nombreuses).
La radiothérapie et/ou la chirurgie sont réservées à des lésions
uniques et focalisées, ou parfois en urgence en cas de compression d’un organe vital. Le méthotrexate est parfois utilisé dans
les tumeurs du système nerveux central.
Les antiviraux antiherpesvirus qui inhibent l’ADN polymérase
de l’EBV (ganciclovir ou foscarnet) ont montré une certaine
efficacité dans le traitement de SLPT avérés. Cependant, ils ont
été utilisés en association avec d’autres stratégies (par exemple
la diminution de l’immunosuppression), ce qui empêche de
statuer sur leur efficacité réelle. En prophylaxie, des études castémoins ont rapporté une incidence moindre de SLPT chez les
patients bénéficiant d’une prophylaxie antivirale anti-CMV et
certains proposent une prophylaxie antivirale chez les transplantés d’organes EBV-négatifs recevant un organe EBV-positif.
Patient greffé à risque de développer un SLPT
Suivi régulier de la charge virale EBV
dans le sang
Charge virale EBV élevée ou augmentant
sans signe clinique
Risque SLPT important
Risque SLPT faible
Proposer un
traitement anticipé
(préemptif) anti-CD20
+
Diminution IS si possible
Suivi plus fréquent de la charge
virale
+
Diminution IS si possible
Intérêt et limite de la charge virale EBV dans les SLPT
Il est admis en 2010 que le suivi de la mesure de la charge
virale ADN de l’EBV réalisée aujourd’hui par PCR en temps réel
dans le sang est indispensable chez les transplantés pour la
prévention, le diagnostic précoce et le suivi thérapeutique des
SLPT [62, 63]. Malgré cela, des questions persistent sur le meilleur
compartiment sanguin dans lequel mesurer la charge virale EBV
(cellules mononucléées, plasma/sérum, sang total) et sur la
sensibilité, la spécificité et les valeurs prédictives de cette mesure.
La mesure de la charge virale EBV dans le sang total est aussi
sensible et spécifique que la mesure de la charge virale EBV dans
les cellules mononucléées qui de ce fait a tendance à être
abandonnée. La mesure de la charge virale dans le sang total
semble plus sensible que la mesure de la charge virale dans le
plasma ou le sérum, mais elle paraît également moins spécifique.
En cas de doute, la combinaison d’une mesure de la charge
virale dans le sang total et dans le plasma sur un même prélèvement ne pose pas de difficulté technique et pourrait améliorer
la performance globale de la mesure de la charge virale EBV. Les
seuils de charge virale EBV à partir desquels il faudrait, chez un
patient asymptomatique, diminuer l’immunodépression, utiliser
un traitement préemptif ou rechercher, par des techniques
d’imagerie, un SLPT ne sont pas définis. En effet, même si une
charge virale EBV sanguine élevée est un facteur de risque de
SLPT et que la plupart des SLPT ont une charge virale EBV
élevée, tous les transplantés avec une charge virale EBV élevée ne
vont pas forcément évoluer vers un SLPT. Le problème réside
donc surtout dans la spécificité et la valeur prédictive positive
des charges virales hautes par rapport au SLPT. Enfin, il n’existe
pas encore d’étalon ou de calibration internationale pour cette
mesure et les techniques ne sont pas vraiment standardisées.
Chaque centre doit donc faire sa propre expérience avec sa
technique et les cliniciens doivent s’appuyer sur la cinétique des
charges virales EBV chez un individu plutôt que sur une seule
valeur absolue : une brusque augmentation de 1 log de la charge
virale doit éveiller les soupçons. Une baisse de 1 log de la charge
virale EBV en 1 semaine est un marqueur d’efficacité des mesures
préemptives. Ce suivi doit être également apprécié en fonction
du risque initial du patient. La quantification des lymphocytes
T cytotoxiques anti-EBV par des techniques immunologiques
pourrait également compléter la mesure de la charge virale EBV
mais ces techniques ne sont pas encore largement répandues
dans les laboratoires. Une conférence de consensus récente
recommande une mesure de charge virale EBV hebdomadaire
pendant au moins 3 mois chez tous les greffés de CSH à haut
risque mais pas en cas de greffe HLA géno-identique ou en cas
d’autogreffe. La périodicité et la durée du suivi peuvent être
augmentées chez les greffés particulièrement à risque [64].
Chez les greffés d’organes solides à risque, une mesure de la
charge virale EBV est recommandée la première semaine, puis
une fois par mois pendant les 3 à 6 premiers mois et tous les
3 mois pendant au moins 1 an. La Figure 4, d’après Heslop et
al., reprend la stratégie de surveillance basée sur la charge virale
EBV dans les différents types de greffe [59]. Les seuils de charge
Persistance d’une charge virale
élevée asymptomatique
Imagerie ?
+
-
Traitement en fonction
de la localisation et de
l’extension
Surveillance
Figure 4. Arbre décisionnel. Exemple du suivi de la charge virale chez
les patients transplantés à risque de syndrome lymphoprolifératif posttransplantation (SLPT). D’après Heslop 2009 [59]. EBV : virus Epstein-Barr ;
IS : immunosuppression.
virale à partir desquels on peut proposer un traitement préemptif ou suspecter précocement un SLPT doivent être établis par
chaque centre.
Certaines équipes ont rapporté que la surveillance de la
charge virale EBV pouvait également permettre de suivre, de
manière indirecte, le niveau de l’immunosuppression, des
charges virales indétectables apparaissant alors comme un
facteur de risque de rejet de greffe.
Il faut noter que la sérologie EBV n’a pas d’intérêt dans le
suivi des transplantés.
.
Lymphomes associés à l’EBV
chez l’immunodéprimé en dehors
des transplantations [65-67]
L’EBV peut être associé à d’autres lymphoproliférations
malignes dans le cadre d’immunodépressions acquises (VIH,
traitements immunodépresseurs) ou d’immunodépressions
primaires.
Lymphome de Burkitt endémique
et sporadique [68, 69]
Le lymphome de Burkitt, décrit pour la première fois en
1958 par Denis Burkitt, est à l’origine de la mise en évidence de
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Maladies infectieuses
Infections à virus Epstein-Barr ¶ 8-070-K-10
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l’EBV. Il existe deux formes de lymphome de Burkitt : la forme
endémique, fréquente dans les pays africains équatoriaux et en
Nouvelle-Guinée-Papouasie, et la forme sporadique, rencontrée
beaucoup plus rarement dans les pays occidentaux. Dans les
pays africains concernés, le lymphome de Burkitt endémique
s’avère la principale cause de cancers chez l’enfant. Dans tous
les cas, la cellule lymphomateuse dérive d’un lymphocyte B et
présente toujours l’une des trois translocations suivantes :
t(8;14) (la plus fréquente), t(2;8), t(8;22) qui mettent l’oncogène
c-myc (présent sur le chromosome 8) sous la dépendance des
gènes des chaînes lourdes (chromosome 14) ou légères (chromosomes 2 ou 22) des Ig. Ces translocations conduisent à une
hyperexpression de l’oncogène c-myc.
Cliniquement, ces deux formes se révèlent le plus souvent par
des manifestations extraganglionnaires : l’atteinte de la
mâchoire est très fréquente dans les formes endémiques ;
l’atteinte digestive et l’envahissement médullaire sont plus
fréquents dans la forme sporadique. L’atteinte ganglionnaire est
fréquente dans les lymphomes de Burkitt qui se développent
dans le contexte spécifique de l’infection à VIH.
Le génome EBV est retrouvé à l’état clonal dans la cellule
tumorale dans 98 % des cas de lymphomes de Burkitt endémiques. L’association entre EBV et lymphome de Burkitt endémique est également caractérisée par une sérologie montrant des
titres élevés d’anticorps contre les antigènes VCA et les early
antigens (EA-R). À l’inverse, l’EBV n’est détectable que dans 15 %
à 20 % des cas de lymphome de Burkitt sporadique, sauf chez
les patients porteurs du VIH où la fréquence d’association
avoisine les 30 % à 40 %. Quelle que soit la fréquence de
détection du génome viral, seuls la protéine EBNA1 et les ARN
EBER sont exprimés dans les cellules tumorales, ce qui définit
la latence de type I. Le rôle exact du virus dans cette tumeur
reste controversé [68, 69]. Dans le lymphome de Burkitt endémique, la conjonction, chez le jeune enfant, du paludisme
chronique et de l’infection à EBV précoce aboutit à une activation des lymphocytes B et probablement une réactivation
fréquente du cycle lytique du virus : deux phénomènes propices
à la translocation du gène c-myc dans un lymphocyte B. Cette
cellule serait ensuite protégée de l’apoptose, notamment par
l’expression des protéines EBNA1 et des EBER. Dans la pratique
médicale, la recherche du génome dans la tumeur, la mesure de
la charge virale ou la démonstration d’un titre d’anticorps élevé
ne sont pas indispensables pour la prise en charge des lymphomes de Burkitt.
Lymphome de Hodgkin [70-72]
Le lymphome de Hodgkin (LH) [70] est défini par la présence,
au sein des ganglions, d’une cellule anormale dite « cellule de
Reed-Sternberg » (RS), cellule lymphoïde d’origine B. Cette
cellule tumorale est faiblement représentée au sein de la tumeur
(1 % des cellules) parmi un tissu réactionnel important de
lymphocytes non tumoraux. En fonction de l’organisation de ce
tissu réactionnel, on décrit le LH classique (95 % des cas) et le
LH nodulaire à prédominance lymphocytaire. Le LH classique est
subdivisé en quatre sous-types histologiques : scléronodulaire, à
cellularité mixte, riche en lymphocytes, et lymphodéplété.
Dans les pays développés, 30 % à 40 % des LH classiques
contiennent le génome du virus Epstein-Barr (EBV) à l’état
clonal dans les cellules RS. La fréquence de cette association à
l’EBV dépend à la fois de l’âge de survenue et du type histologique de la tumeur. Le génome est presque toujours présent
dans les LH de l’enfant et du sujet âgé alors qu’il l’est beaucoup
moins souvent chez les patients entre 15 et 35 ans. De même,
il est détecté plus souvent dans les formes à cellularité mixte (70
%) et lymphodéplétées (90 %) que dans la forme scléronodulaire (10 % à 40 %), forme prédominante chez le sujet jeune.
Carcinome du nasopharynx [73]
Le carcinome indifférencié du nasopharynx (nasopharyngeal
carcinoma [NPC]) est une tumeur qui se développe aux dépens
de l’épithélium de la cavité rétronasale (cavum), d’où les signes
cliniques d’appel insidieux et une découverte souvent au stade
de métastase ganglionnaire cervicale. Du point de vue histologique, la tumeur est caractérisée par des cellules carcinomateuses
indifférenciées associées à un important infiltrat lymphocytaire
majoritairement de type T. Dans certaines provinces de Chine
du Sud et à Taïwan, son incidence atteint 30 à 80 cas pour
100 000 habitants/an, contre 0,5 à deux cas pour 100 000
habitants/an en Europe et aux États-Unis, et trois pour 100 000
habitants/an dans le nord de la Chine, ce qui en fait le cancer
le plus fréquent chez l’homme adulte. Son incidence est
également élevée dans certaines populations de l’Alaska et du
Groenland et dans les pays d’Afrique du Nord. Cette distribution s’explique actuellement par une susceptibilité génétique
particulière associée à des facteurs environnementaux : habitudes alimentaires ou culturelles (méthodes de conservation du
poisson, herbes médicinales en Chine, méthodes de conservation de la viande et assaisonnements en Afrique du Nord, etc.).
Le génome de l’EBV est détecté dans les cellules tumorales de
100 % des biopsies. Cette fréquence de détection fait de cette
tumeur le cancer le plus fréquemment associé à l’EBV. La
protéine EBNA1 et les ARN non codants EBER sont présents
dans tous les cas, les protéines LMP2A et 2B dans 75 % et la
protéine LMP1 dans 50 % à 65 % des cas. Ce profil correspond
à une latence de type II. Les transcrits et/ou la protéine
BamHI-A rightward frame-1 (BARF) sont régulièrement détectés
dans les NPC et semblent avoir un rôle important dans cette
tumeur. Il est admis que le génome viral n’est pas détectable
dans les tissus nasopharyngés normaux des sujets à haut risque
de NPC mais devient détectable dans les dysplasies sévères et les
cancers in situ. L’hypothèse actuelle se fonde sur la présence
initiale d’anomalies génétiques chez les individus à risque. Ces
anomalies seraient la première étape du processus malin et
favoriseraient la pénétration et la persistance de l’EBV dans les
cellules. Le virus apporte ensuite, par l’expression des protéines
citées plus haut, un avantage supplémentaire décisif pour la
cellule (protection contre l’apoptose et contre la réponse
immune cytotoxique anti-EBV) qui va permettre l’émergence
d’un clone malin.
Le diagnostic du NPC est histologique, mais la présence du
génome viral détecté par PCR ou hybridation in situ (détection
des ARN non codants EBER) ou la mise en évidence de la
protéine EBNA1 dans les cellules peuvent être utiles au diagnostic, particulièrement lorsque le cancer est découvert devant une
métastase isolée. Avant l’apparition du cancer clinique, les titres
d’anticorps IgG et IgA anti-VCA et anti-EA chez les sujets à
risque ou atteints de NPC infraclinique sont très élevés, ce qui
rend cette sérologie très intéressante pour le dépistage précoce
des tumeurs dans les pays à forte endémie. Plus récemment, la
quantification de l’ADN viral sérique est apparue comme
complémentaire au dépistage sérologique [74]. La recherche des
ARN messagers BARF1 dans la salive pourrait également améliorer le diagnostic de ces cancers [75].
Le titrage des IgA anti-VCA et anti-EA et la quantification de
l’ADN sérique sont également intéressants pour le suivi des
malades car ces marqueurs diminuent souvent lors des rémissions. Une réascension après la fin du traitement est en faveur
d’une récidive locale ou métastatique. Le traitement du NPC
repose avant tout sur la radiothérapie avec ou sans chimiothérapie. Des essais d’immunothérapie avec injection de lymphocytes T cytotoxiques anti-EBV sont en cours depuis plusieurs
années avec des résultats variables. Des essais de phase 1 de
vaccinothérapie visant à stimuler la réponse anti-EBNA1 et antiLMP2 sont en cours.
La présence de l’EBV a également été rapportée, avec une
fréquence moindre que dans le NPC, dans d’autres carcinomes
indifférenciés avec une forte infiltration lymphocytaire, en
particulier dans certains cancers de l’estomac.
Maladies auto-immunes et virus
Epstein-Barr : la controverse
En dehors des maladies malignes précédentes, d’autres
cancers ont été associés de près ou de loin à l’EBV (Tableau 1).
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L’EBV semblerait en outre jouer un rôle dans des maladies
inflammatoires et auto-immunes [76, 77] telles que la polyarthrite
rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de
Sjögren mais cela reste controversé. Les relations entre l’EBV, la
MNI et la SEP font actuellement l’objet de nombreuses études
parfois discordantes [78, 79].
Les premiers travaux datent des années 1980. Ils avaient
montré que la séroprévalence EBV et les titres d’anticorps antiVCA et anti-EBNA1 étaient plus élevés chez les patients atteints
de SEP que dans la population générale. L’élévation des anticorps anti-EBNA1 serait un facteur prédictif de l’évolution vers
la maladie pour Lünemann et al. [80], ce qui n’est pas retrouvé
par Ingram et al. [81].
Des travaux ont montré que l’immunité anti-EBV dans le
sérum et le LCR était aussi exacerbée [82]. À la lumière de ces
résultats, plusieurs études ont recherché la présence de l’EBV
dans des échantillons de LCR ou de sang chez les patients
atteints de SEP, sans trouver de différence statistiquement
significative avec les groupes contrôles [83].
D’autres travaux portant sur des tissus cérébraux prélevés
post-mortem chez des patients atteints de SEP ont mis en
évidence, dans près de 100 % des cas, la présence, en quantité
importante, de cellules B infectées par l’EBV. Dans ce même
travail, les follicules méningés formés par les cellules B ectopiques, dans certains cas de SEP secondaire progressive, ont été
identifiés comme site majeur de persistance de l’EBV [84, 85].
Enfin, la mononucléose infectieuse elle-même pourrait être
associée à un risque 2,6 fois plus élevé de développer une
SEP [86]. La MNI pourrait donc être un facteur favorisant le
développement ultérieur de la SEP mais il n’est pas exclu que la
MNI et la SEP soit deux maladies survenant sur les mêmes
terrains génétiques et immunologiques.
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Maladies infectieuses
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R. Germi, Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier ([email protected]).
M. Baccard, Praticien hospitalier.
J.-M. Seigneurin, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
P. Morand, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Laboratoire de virologie, Institut de biologie et pathologie, Centre hospitalier universitaire de Grenoble, B.P. 217, 38043 Grenoble cedex 09, France.
Unit of Virus Host Cell Interactions, Unité mixte internationale 3265, Université Joseph Fourier, B.P. 53, 38041 Grenoble cedex 9, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Germi R., Baccard M., Seigneurin J.-M., Morand P. Infections à virus Epstein-Barr. EMC (Elsevier Masson
SAS, Paris), Maladies infectieuses, 8-070-K-10, 2011.
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Lymphomes associés au virus Epstein-Barr virus chez l'immunodéprimé en dehors des transplantations.
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