TD de pharmacie toxicologique Chimie et métabolisme des xénobiotiques ENVT Introduction La liaison éther oxyde, est une liaison covalente de quelques centaines de kJ/mol. Réaction d’estérification Issus de la condensation d’un alcool et d’un acide carboxylique généralement. Réaction ATHERMIQUE, LENTE et REVERSIBLE. Dégradable par hydrolyse, en catalyse acide ou basique, ou à l’aide d’esterases. Le principe actif peut être soit un acide carboxylique soit un alcool (les esters minéraux ne seront pas traités) Quelle sont les intérêts et les limites de la transformation d’un principe actif (alcoolique ou acide carboxylique) en ester? Masquage temporaire d’un groupement inopportun en vue d’améliorer l’Absorption, la Distribution, l’Elimination ou la Métabolisation du médicament. Intérêts et limites de l’utilisation des esters en termes d’ADME et activité Sommaire : Introduction – Formation d’un ester et propriétés I – Esters dont le principe actif est un acide A – Intérêts 1 – Augmenter l’absorption du principe actif 2 – Augmenter la distribution du principe actif B – Limites II – Esters dont le principe actif est un alcool A – Intérêts 1 – Augmenter l’hydrosolubilité du principe actif 2 – Augmenter la liposolubilité du principe actif 3 – Aucune variation de la solubilité B – Limites Conclusion I. Esters dont le principe actif est un acide L’estérification de l’acide carboxylique a pour effet : Augmentation de la liposolubilité Cela masque la fonction acide carboxylique, il s'agit d'une prodrogue A. Intérêts 1. L’exemple de la Pénicilline En biologie : Toxine synthétisée par certaines espèces de moisissures du genre Penicillium. En pharmacologie : Antibiotique de la famille des bétalactamines active contre certaines bactéries Gram + et -. Inconvénients de la Pénicilline - volume de distribution faible - Faible capacité à entrer dans les cellules - Elimination rapide, demi-vie courte - Hypersensibilité médicamenteuse (10% de la population) - Par VO 100% de la dose est digérée par les enzymes gastriques Mais il existe plusieurs intérêts... - bactéricide sensibles - relativement l’homme contre non les souches toxique - excellente pénétration tissulaire - peu coûteux pour Classification des principaux antibiotiques dérivant de la pénicilline Nous prendrons pour exemples la Pénicilline G et l'Ampicilline 2. Des antibiotiques dérivant de la pénicilline a) La Pénicilline G - Molécule dipolaire - Traitement des infections (septicémies) - Hydrolysée par les enzymes gastriques Donc par voie orale : absorption nulle Ester dérivé de la Pénicilline G : Pénéthacilline - Liposoluble + caractère basique - Distribution large dans l’organisme - Piégeage dans le lait ce qui permet le traitement des mammites b) L’Ampicilline - Action bactéricide plus large que celle de la Pénicilline G - Bonne diffusion dans les tissus - Seulement 40% de la dose administrée par VO est absorbée au niveau de l’intestin => 60% d’élimination dans les féces Ester dérivé de l’Ampicilline : Pivampicilline - Plus lipophile que l'ampicilline elle est donc mieux absorbée au niveau intestinal (> 99%) - Liaison covalente facilement hydrolysée par des estérases => Libère le principe actif B-Limites L’estérification nécessite une étape d’hydrolyse par des estérases pour libérer le principe actif => augmente les conditions pour que le principe actif produise son effet On peut rendre l’hydrolyse plus facile mais attention : si trop rapide la circulation sanguine est non atteinte. Risque d’irritation en cas de libération brutale du PA car la fonction acide carboxylique est très active. II – Esters dont le principe actif est un alcool A – Intérêts II – Esters dont le principe actif est un alcool A – Intérêts • Rôle : Antibiotique (famille des Phénicolés) •Propriétés : -Cristaux blancs -Goût très amer -Solubilité intermédiaire -Molécule stable à T° < 25°C •Problème : Acétylation par des enzymes acétyltransférase inactivant cette molécule II – Esters dont le principe actif est un alcool 1 – Augmenter l’hydrosolubilité du principe actif Hémisuccinate de Chloramphénico l • Propriétés : Hydrosoluble • Intérêts: Voie d’administration : IV et eau de boisson IV => Plus de PA dans un plus petit volume 2 -Le passage a l’ester ne change pas toujours la solubilité du principe actif Exemple de l’érythromycine: Intérêts: Antibiotique (macrolide) Propriétés anti inflammatoires Administré par VO (absorbtion 60%, varie inter espece) Propriétés: Amer Sensible à l’acidité gastrique Liposoluble a- Acquisition d’une résistance à l’acidité gastrique Passage à l’Adipate d’érythromycine Modification de l’activité. (prodrogue) Interet: possibilité d’administration par voie orale. b- modification du gout Propionate d’érythromycine Exception: ce n’est pas une prodrogue. (pas de modification activité) Liposoluble Interets: Stable par voie orale plus de gout amer B-Limites Rendement souvent faible lorsque l’on part d’un alcool, Création d’une prodrogue, étape de bioactivation nécessaire, Conclusion Intérêt de la transformation d’un principe actif en ester: Modifier la solubilité d’un produit en vue d’améliorer sa distribution, la biodisponilité, Améliorer l’appétence d’un produit et donc son absorption, Temps de rémanence plus long Permettre de nouvelles voies d’administration (voie orale) Limite, la réaction d’ésthérification est également réalisée par des enzymes bactériennes et est à l'origine de phénomènes de résistances acquises aux antibiotiques. On forme souvent une prodrogue qui doit souvent être dégradé avant qu’il y ait libération et action du principe actif sur l’organisme… Sources : http://pharmtox.free.fr/default.htm - Patrick GL. Chimie pharmaceutique. De Boeck Supérieur; 2002. - http://pharmtox.free.fr/pharmacie/TD/2014_15/2 _0910_A.pdf - http://pharmtox.free.fr/pharmacie/TD/2014_15/2 _1516_A.pdf -