Intérêts - Pharmacie Toxicologie

TD de pharmacie
toxicologique
Chimie et métabolisme des xénobiotiques
ENVT
Introduction
La liaison éther oxyde, est une liaison covalente
de quelques centaines de kJ/mol.
Réaction d’estérification
Issus de la condensation d’un alcool et d’un
acide carboxylique généralement.
Réaction ATHERMIQUE, LENTE et
REVERSIBLE.
Dégradable par hydrolyse, en catalyse acide ou
basique, ou à l’aide d’esterases.
Le principe actif peut être soit un acide carboxylique soit un
alcool (les esters minéraux ne seront pas traités)
Quelle sont les intérêts et les limites de la
transformation d’un principe actif (alcoolique ou
acide carboxylique) en ester?
Masquage temporaire d’un groupement inopportun en vue
d’améliorer l’Absorption, la Distribution, l’Elimination ou la
Métabolisation du médicament.
Intérêts et limites de l’utilisation des
esters en termes d’ADME et activité
Sommaire :
Introduction – Formation d’un ester et propriétés
I – Esters dont le principe actif est un acide
A – Intérêts
1 – Augmenter l’absorption du principe actif
2 – Augmenter la distribution du principe actif
B – Limites
II – Esters dont le principe actif est un alcool
A – Intérêts
1 – Augmenter l’hydrosolubilité du principe actif
2 – Augmenter la liposolubilité du principe actif
3 – Aucune variation de la solubilité
B – Limites
Conclusion
I. Esters dont le principe actif est
un acide
L’estérification de l’acide carboxylique a
pour effet :
Augmentation de la liposolubilité
Cela masque la fonction
acide carboxylique, il s'agit d'une
prodrogue
A. Intérêts
1. L’exemple de la Pénicilline
En biologie :
Toxine synthétisée par certaines espèces
de moisissures du genre Penicillium.
En pharmacologie :
Antibiotique de la famille des bétalactamines active contre certaines
bactéries Gram + et -.
Inconvénients de la Pénicilline
- volume de distribution faible
- Faible capacité à entrer dans les
cellules
- Elimination rapide, demi-vie courte
- Hypersensibilité médicamenteuse
(10% de la population)
- Par VO 100% de la dose est digérée
par les enzymes gastriques
Mais il existe plusieurs intérêts...
-
bactéricide
sensibles
-
relativement
l’homme
contre
non
les
souches
toxique
- excellente pénétration tissulaire
- peu coûteux
pour
Classification des principaux
antibiotiques dérivant de la pénicilline
Nous prendrons pour exemples la Pénicilline G et l'Ampicilline
2. Des antibiotiques dérivant de
la pénicilline
a) La Pénicilline G
- Molécule dipolaire
- Traitement des infections (septicémies)
- Hydrolysée par les enzymes gastriques
Donc par voie orale : absorption nulle
Ester dérivé de la Pénicilline G : Pénéthacilline
- Liposoluble + caractère basique
- Distribution large dans l’organisme
- Piégeage dans le lait ce qui permet le traitement des mammites
b) L’Ampicilline
- Action bactéricide plus large que celle de la Pénicilline G
- Bonne diffusion dans les tissus
- Seulement 40% de la dose administrée par VO est absorbée
au niveau de l’intestin => 60% d’élimination dans les féces
Ester dérivé de l’Ampicilline :
Pivampicilline
- Plus lipophile que l'ampicilline elle est donc mieux absorbée au
niveau intestinal (> 99%)
- Liaison covalente facilement hydrolysée par des estérases =>
Libère le principe actif
B-Limites
L’estérification nécessite une étape d’hydrolyse par des
estérases pour libérer le principe actif => augmente les
conditions pour que le principe actif produise son effet
On peut rendre l’hydrolyse plus facile mais attention : si
trop rapide la circulation sanguine est non atteinte.
Risque d’irritation en cas de libération brutale du PA
car la fonction acide carboxylique est très active.
II – Esters dont le principe actif est
un alcool
A – Intérêts
II – Esters dont le principe actif est
un alcool
A – Intérêts
• Rôle : Antibiotique (famille des
Phénicolés)
•Propriétés :
-Cristaux blancs
-Goût très amer
-Solubilité intermédiaire
-Molécule stable à T° < 25°C
•Problème : Acétylation par des
enzymes acétyltransférase
inactivant cette molécule
II – Esters dont le principe actif est
un alcool
1 – Augmenter l’hydrosolubilité du principe actif
Hémisuccinate
de
Chloramphénico
l
• Propriétés :
Hydrosoluble
• Intérêts:
Voie d’administration : IV et eau de
boisson
IV => Plus de PA dans un plus petit
volume
2 -Le passage a l’ester ne change pas toujours la
solubilité du principe actif
Exemple de l’érythromycine:
Intérêts:
Antibiotique (macrolide)
Propriétés anti
inflammatoires
Administré par VO
(absorbtion 60%, varie inter
espece)
Propriétés:
Amer
Sensible à l’acidité
gastrique
Liposoluble
a- Acquisition d’une résistance à l’acidité
gastrique
Passage à l’Adipate d’érythromycine
Modification de
l’activité.
(prodrogue)
Interet: possibilité
d’administration par
voie orale.
b- modification du gout
Propionate d’érythromycine
Exception: ce n’est pas
une prodrogue. (pas de
modification activité)
Liposoluble
Interets:
Stable par voie orale
plus de gout amer
B-Limites
Rendement souvent faible lorsque
l’on part d’un alcool,
Création d’une prodrogue, étape de
bioactivation nécessaire,
Conclusion
Intérêt de la transformation d’un principe actif en
ester:
Modifier la solubilité d’un produit en vue d’améliorer sa
distribution, la biodisponilité,
Améliorer l’appétence d’un produit et donc son absorption,
Temps de rémanence plus long
Permettre de nouvelles voies d’administration (voie orale)
Limite, la réaction d’ésthérification est également
réalisée par des enzymes bactériennes et est à
l'origine de phénomènes de résistances acquises aux
antibiotiques. On forme souvent une prodrogue qui doit
souvent être dégradé avant qu’il y ait libération et
action du principe actif sur l’organisme…
Sources :
http://pharmtox.free.fr/default.htm
- Patrick GL. Chimie pharmaceutique. De Boeck
Supérieur; 2002.
- http://pharmtox.free.fr/pharmacie/TD/2014_15/2
_0910_A.pdf
- http://pharmtox.free.fr/pharmacie/TD/2014_15/2
_1516_A.pdf
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