Allergie et auto-immunité

Auto-immunité
Allergie
Allergie et auto-immunité
Dysrégulation du système immunitaire
Th17
Rupture de « tolérance »
Symptômes, maladie
Pascal PONCET
Th2
Th1
Exacerbation d’une réponse
immunitaire polarisée
Absence de distinction soi/non-soi
Chargé de Recherche Institut Pasteur
- Autoanticorps IgG, IgM, IgA
- Cellules T autoréactives
- IgE
Equipe Allergie & Environnement
MALADIE
Service de Biochimie
Département
Infections & Epidémiologie
Allergie alimentaire
Allergie médicamenteuse
Allergie respiratoire
- Pollinose
SOURCE
Œuf, lait, arachide, etc…
Antibiotiques, ….
Acariens, animaux,
moisissures, …
Pollen arbres, graminées
ALLERGENES
(environ 3000 dont 797 IUIS)
Auto-immunité
Allergie
Dysrégulation du système immunitaire
Autoallergie
DNA, Sm
Thyroglobuline,
Cell.  pancréas
Desmogléine
SSA, SSB
Récept. Ac. Choline
Fc IgG, CCP
…
Historique
Storm van Leeuwen et al. Klin Wochenschr, 1926.
Keller P. Arch Derm Syph Berl 1924.
1941 - 1947: transfert passif de la réactivité avec des sérums
dermatite atopique (DA) > rhinoconjonctivite, asthme
Th2
Th1
Exacerbation d’une réponse
immunitaire polarisée
Absence de distinction soi/non-soi
Hampton SF and Cooke RA. J Allergy, 1941.
Simon FA. JAMA, 1944;. J Allergy 1944; J Invest Dermatol 1947; J Allergy 1947.
1963: extrait de peau humaine prolifération de PBMC chez les patients DA
Hashem et al. Lancet, 1963.
- Autoanticorps IgG, IgM, IgA
- Cellules T autoréactives
- IgE
et Auto-immunité
Autoanticorps IgE
Depuis 1990 : - réactivités croisées autoallergène/xénoallergènes
- production d’autoallergènes recombinants
- association préférentielle avec la DA
- autoréactivité au niveau B (autoanticorps IgE) et T (production de cytokines)
Valenta et al. Science 1991.
Spitzauer et al. J Allergy Clin Immunol 1994.
Crameri et al. J Exp Med 1996.
Natter et al. FASEB J 1998.
Mayer et al. J Exp Med 1999.
Valenta et al. J Allergy Clin Immunol. 2000.
Zeller et al. J Allergy Clin Immunol. 2009.
Tang et al. J Allergy Clin Immunol. 2012.
Cipriani et al. J Dermatol. 2014
Autoallergènes
Th1/Th2
Analyse du répertoire des autoallergènes
3 approches expérimentales
APPROCHE « REACTIONS CROISEES »
Extraction mRNA
AUTOANTIGENE
1920 – 1930: Storm van Leeuwen et Keller
Prick-test avec des extrait aqueux de phanères humains  +
Th17
Rupture de « tolérance »
Symptômes, maladie
Allergie
MALADIE
Lupus érythémateux disséminé
Thyroïdite d’Hashimoto
Diabète de type I
Pemphigus profond
Syndrome de Goujerot-Sjögren
Myasthénie
Arthrite rhumatoïde
…
Approche biologie
moléculaire
Hom s 1:
Recherche de réactions croisées
entre allergènes environnementaux
et protéines homologues humaines
Autoallergènes (1)
5 autoallergènes agréés IUIS (Natter et al. 1998, FASEB J)
Protéine: SART-1 (Squamous cell carcinoma antigen)
Masse moléculaire: 73.5 kDa
Localisation: intracellulaire, nucléaire
Distribution : principalement épiderme, mais aussi poumon, foie, fibroblastes, cellules endothéliales
Fonction biologique: liaison à l’ADN et à l’ARN, arrêt du cycle cellulaire et apoptose
Auto anticorps préférentiellement chez les patients DA
Synthèse de cDNA
Valenta et al. 1998, J Invest Dermatol.
Constitution d’une banque de phage
Infection de bactérie
+ sérum de patient allergique
 Immunodétection des colonies
exprimant des autoallergènes
APPROCHE « ISOTYPIQUE »
Recherche d’IgE anti-autoantigènes
décrits
dans
les
maladies
autoimmunes
APPROCHE BIOLOGIE MOLÉCULAIRE
Extraction du DNA des phages criblés
5 autoallergènes: Hom s 1 à 5
Clonage dans des vecteurs d’expression
Valenta et al. 2000, JACI.
140 autoallergènes
Analyse de séquences
Production de protéines recombinantes
Zeller et al. 2009, JACI.
Hom s 2:
Protéine: chaîne  du complexe associé au polypeptide naissant (-NAC)
Masse moléculaire: 23.2 kDa
Localisation: intracellulaire, cellules de mammifères mais aussi levures, plantes et bactéries
Distribution : muscle, cerveau, peau, foie, os, poumon
Fonction biologique: impliqué dans la biosynthèse des protéines ribosomales, se fixe aux polypeptides
néosynthétisés, co-activateur de transcription
Auto anticorps préférentiellement chez les patients DA
Aucune réactivité croisée avec des allergènes décrits
In vitro PBMC + -NAC prolifération
IFNIL-17+, IL-22+, IL-23+ identique pour non-atopique et atopique
IL10 atopique < non atopique
Production de lignées T spécifiques de PBMC ou lésions cutanées CD4+ ou CD8+
Th0 et/ou Th1 IFN +
Valenta et al. 1998, J Invest Dermatol.; Mossabeb et al. 2002, J Invest Dermatol.; Mitterman et al.
2008, J Invest Dermatol.; Heratizadeh et al. 2011, Br J Dermatol.
1
Approche biologie
moléculaire
Autoallergènes (2)
5 autoallergènes agréés IUIS (Natter et al. 1998, FASEB J)
Hom s 3:
Protéine: BCL7B, protéine 7B de lymphome B, oncogène
Masse moléculaire: 20.1 kDa
Localisation: intracellulaire, cellules de mammifère
Distribution: muscle, thymus, placenta, foie
Fonction biologique: surexprimé dans les tumeurs de poumons en croissance
Auto anticorps préférentiellement chez les patients DA
Hom s 4:
Protéine à 2 sites de fixation du calcium
Masse moléculaire: 54.2 kDa
Localisation: intracellulaire, cellules de mammifère
Distribution : peau, poumon, cerveau, moelle osseuse, colon, coeur, placenta, foie, sein
Fonction biologique: fixe le calcium. Réactivité croisée avec Phl p 7 (graminée) et Cyp c 1 (carpe)
mais faible induction de dégranulation de basophiles
 IFNchez des non-atopiques, atopiques et patients avec inflammation chronique de la peau
Auto anticorps préférentiellement chez les patients DA
Approche réactivité
croisée
Autoallergènes (3)
Approche réactivité
croisée
Autoallergènes (4)
Aichberger et al. 2005, J Immunol.
Hom s 5:
Protéine: cytokératine de type II
Masse moléculaire: 42,6 kDa
Localisation: intracellulaire, cellules de mammifère
Distribution : cellules épithéliales
Fonction biologique: formation de filaments intermédiaires
Auto anticorps préférentiellement chez les patients DA
Approche réactivité
croisée
Autoallergènes (3bis)
- Allergénicité démontrée in vitro and in vivo
- 50% des patients DA sont sensibilisés à Mala s 13, la thiorédoxine (Trx) du champignon
Malassezia sympodialis
- Autoréactivité trouvée au niveau T:
 stimulation de PBMC in vitro par la Trx ou Mala s 13:
 production d'IFN, IL-13, IL-12p40, IL-17
 IL-10 patients DA Mala s 13+: très faible
patients DA Mala s 13 -: faible
normaux: très fort
 production de lignées T CD4+ spécifiques à partir de PBMC de patients DA Mala s
13 + mais pas de patients DA Mala s 13 -, pas de patients psoriasis et pas d’individus
normaux.
 lignées Th1, Th2, Th17 et Th22 exprimant toutes un marqueur de « homing »
cutané
Approche isotypique
Autoallergènes (5)
DA: PREVALENCE DE L’AUTOREACTIVITE
15 à 90% dépendant du modèle antigènique
2
Mothes N, Niggemann B, Jenneck C, Hagemann T, Weidinger S, Bieber T, Valenta R, Novak N.
Mothes N, Niggemann B, Jenneck C, Hagemann T, Weidinger S, Bieber T, Valenta R, Novak N.
The cradle of IgE autoreactivity in atopic eczema
lies in early infancy.
The cradle of IgE autoreactivity in atopic eczema
lies in early infancy.
J Allergy Clin Immunol. 2005 Sep;116(3):706-9.
J Allergy Clin Immunol. 2005 Sep;116(3):706-9.
Âge 
 174 adultes DA+  23% AA+ testés sur cellules épithéliales
 individus non atopiques, psoriasis + ou avec autres inflammations chroniques de
la peau  0%
 Chez les AA+: allergie alimentaire +++, IgE +++
polysensibilisation (acariens, pollen etc… ) +++
infections récurrentes +++, prurit +++
Desquamation, sécheresse cutanée +++
 20 enfants DA <1 an  15% AA+, IgE+++ et allergies alimentaires
Patient 
Immunoempreintes d’un extrait de cellules épithéliales testé vis-à-vis du
sérum de cinq patients (1, 2, 3, 4 et 5). Révélation de la fixation des IgE.
 20 enfants DA de 2 à 13 ans  80% ont des AA+
Mothes N, Niggemann B, Jenneck C, Hagemann T, Weidinger S, Bieber T, Valenta R, Novak N.
The cradle of IgE autoreactivity in atopic eczema
lies in early infancy.
Allergie et autoimmunité: mécanismes interactifs
J Allergy Clin Immunol. 2005 Sep;116(3):706-9.
CONCLUSIONS
Le déclenchement de la réponse autoimmune se fait dans les
premières années de vie
La sensibilisation alimentaire accroitrait l’autosensibilisation en
endommageant les tissus et favorisant l’inflammation
Inversement l’autoimmunité pourrait favoriser la sensibilisation
allergique …. en endommageant les tissus et favorisant
l’inflammation
Valenta et al. Trends in Immunol. 2009, 30, 109 - 116
IgE autoréactives et LED
(Lupus Erythémateux Disséminé )
dsDNA
Sm
Charles et al. Nat Med. 2010 ,16:701
Charles et Rivera .Curr Allergy Asthma Rep. 2011,11:378
Pellefigues et Charles N. Curr Opin Immunol. 2013 25:704
Dema et al. PLoS One. 2014, 9
Dema et al. J Exp Med. 2014 ;211:2159
IgE autoréactives et LED
(Lupus Erythémateux Disséminé )
MECANISME
Charles et al. Nat Med. 2010 ,16:701
Charles et Rivera .Curr Allergy Asthma Rep. 2011,11:378
Pellefigues et Charles N. Curr Opin Immunol. 2013 25:704
Dema et al. PLoS One. 2014, 9
Dema et al. J Exp Med. 2014 ;211:2159
dsDNA
SSA/Ro
SSB/La
CONCLUSIONS
65% des LED ont des IgE AA+
57,1% d’IgE
autoanticorps
Taux corrélé avec :
- degré d’activité du LED
- la gravité de la néphrite lupique
From Davidson & Diamond
Nature Medicine, 2010
Role amplificateur de la maladie lupique par le basophile !
3
IgE autoréactives et PR
CONCLUSION
(polyarthrite rhumatoïde)
PR: maladie autoimmune , inflammation dans les articulations
Production d’autoanticorps contre la partie Fc des IgG (facteur rhumatoïde) et contre
des protéines citrullinées
La citrullination = modification post translationnelle d’une arginine d’une protéine du
soi en citrulline sous l’effet d’une enzyme, la PAD (Peptidyl Arginine Déiminase)
La citrullination induit des autoanticorps spécifiques du néo-déterminant.
Des IgE anti Fc d’IgG ont été décrits ainsi que des IgE anti protéines citrullinés
Suurmond et al. Ann Rheum Dis. 2011
Schuerwegh et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010
Associations cliniques, épidémiologiques et biologiques entre la PR et les
pneumopathies (avec le tabac comme facteur de risque).
1 - Les autoanticorps IgE confirment que la dichotomie Th1/Th2 n’est pas
absolue. Ils font cohabiter Th1, Th2 et Th17
2 - Ils sont préférentiellement associés à la dermatite atopique (DA) et sont
accompagnés par des IgE anti allergènes environnementaux
3 - Certains autoallergènes sont restreints à la DA mais on trouve aussi des IgE
dirigés contre des autoantigènes décrits dans les maladies autoimmunes
4 - Le taux d’autoanticorps IgE est souvent corrélé à la sévérité de la maladie
autoimmune. Pour la DA ils apparaissent tôt dans la vie de l’allergique. Ils
jouent un rôle mutuellement amplificateur des symptômes autoimmuns et
allergiques.
Aubart et al. J Rheumatol. 2011.
La citrullination des protéines serait plutôt un marqueur d’inflammation qu’un
marqueur de la PR en tant que maladie autoimmune.
Valesini et al. Autoimmun Rev. 2015
QUID DES ALLERGENES ? Peuvent ils activer les PAD?
5 - Les IgE et le couple masto/baso joueraient un rôle dans le déclenchement et
la chronicité de l’inflammation.
6 - Dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde, les relations allergènes/
citrullination mériteraient d’être étudiées plus avant et en particulier les
aéroallergènes.
4