Hypersensibilités

Hypersensibilités
I-
Généralités
C’est une réponse immunitaire spécifique :
- entrée du pathogène
- puis RI humorale
- RI cellulaire → protection + mémoire.
MAIS parfois RI peut conduire à des dégradations tissulaires → délétère = auto-immunité, hypersensibilité
La RI doit s'arrêter dans le temps et dans l'espace : régulation.
a- La réaction immunitaire
La cellule dendritique (CPA) exprime des récepteurs qui vont reconnaitre de nombreux antigènes. Elle capte un
pathogène via les TLR (récepteur au PRR du pathogène) et déclenche une alerte immunitaire : détection d'un
élément étranger. Elle processe et présente le pathogène à un LT naïf dans le cadre du CMH II.
On a donc une polarisation de la réponse immunitaire par le contexte d'internalisation du pathogène et le
microenvironnement des cytokines présentes localement.
o Le LT oriente soit sa réponse vers une réponse Th1 : INF γ sécrété → active les T CD8 qui lyse alors
les cellules (d'où les dommages tissulaires) et les Macrophages qui vont phagocyter les pathogènes. Les
Macrophages sécrètent aussi de l'IL-1β, du TNF et des chémokines pour le recrutement des PNN.
→C'est la réponse cellulaire, il y a une réponse inflammatoire, elle est impliquée dans l'auto-immunité.
Le LT oriente sa réponse vers une réponse Th2 : IL-4, IL-5 et IL-6 sont produites → recrute les PNE et
active les lymphocytes B en favorisant les commutations de classe, qui produisent alors des Ig spé. du
pathogène.
→C'est la réponse soluble (production d’Ac), il y a une inflammation, des dommages tissulaires, elle est
impliquée dans les hypersensibilités (classe I).
o
o
Les Trèg entrent en jeu par la stimulation du LT naïf. : on constate chez les allergiques une baisse
qualitative et quantitatieve. Ils inhibent les Th1, les Th2, les PNN et les LT CD8.
b- Définition de l'hypersensibilité
= RI spécifique inappropriée contre des molécules non infectieuses ou RI exacerbée à un Ag donné →
dommages tissulaires.
Classification en fonction des mécanismes impliqués et de la durée d'apparition.
1963, Coombs: 4 types I, II, III, IV.
-
I : Hypersensibilité très rapide (qq min) à IgE, les PNE, PNB et mastocytes sont responsables de la
dégranulation.
II : utilisation des facteurs solubles de l'immunité innée (complément et Ac).
III : composante soluble de la RI, charge de CI qui se déposent +++ dans les différents tissus
IV : hypersensibilité retardée dans le temps à médiation cellulaire
(Retenir mécanismes déclenchant les 4 types d’HS et au moins un exemple)
II-
Hypersensibilité de type I
3 éléments importants dans la réaction allergique :
→ Spécificité envers un allergène.
→ Facteurs solubles sériques du patient pré-exposé : réagines (sous-classe d'Ig, protéine sérique d'IgE), IgE.
→ Acteurs tissulaires : mastocytes, PNB, PNE.
a- Allergène
-
Non microbien, inoffensif.
Origine : environnement.
Protéines +++ (GP) : 10-40 kDa. (petite)
Résistante aux enzymes protéolytiques.
Chez l'individu allergique : induit une réponse humorale à IgE.
Chez les non allergiques : RI très faible à IgG.
Nomenclature :
o Les trois premières lettres du nom latin de l'organisme.
o Un numéro
o Classification en fonction du mode d'entrée dans l'organisme.
b- Codifications des allergènes (pas à apprendre)





Allergènes inhalés : pneumallergènes.
o Der : « dermatophagoïdes pteronyssinus », acariens : der p1.
o Fel : felis domesticus, chat : fel d1.
o Alt : «alternaria alternata », moisissures : alt a1 à 22.
o Phl : «phleum pratense, graminés » : phl p1 à 7.
Allergènes ingérés : trophallergènes.
o Ara : arachis hypogea, arachides : ara h1 à 7.
Allergènes injectés : venin.
o Ves : « vespula sp », phospholipase A1 de guêpe.
o Api : « apis mellifica », phospholipase d'abeille : api m1.
o Ves : « vespa crabo », ves C1 à 5 du frelon
Allergènes professionnels :
o Hev : hevea brasilliensis, latex des gants : hev b1 à 7.
Allergènes médicamenteux : pénicillines, curares, aspirines…
c- Ig E
Les IgE se classent entre les IgG et les IgA : ils possèdent un domaine constant en + au niveau du Fc.
Un IgE possède 2 chaînes lourdes H avec 4 domaines cts et un domaine variable + 2 chaînes légères L avec 1
domaine constant et 1 domaine variable.
 Site de liaison au FcεRI : dans le domaine Cε3 et à la jonction Cε2-Cε3.
 FcεRI : partie extracellulaire de la chaîne α, Ecα qui fixe l'IgE.
 Récepteur hétéromère (plusieurs chaînes exprimées en surface de la cellule).
 Faible concentration d'IgE dans le sérique (même chez les atopiques) :
o 50-100ng/mL
o IgG = 7,20-14,70g/L
o IgA = 1,10-3,60g/L.
o IgM = 0,48-3,10g/L.
 Résultats en UI (standard OMS) : 1 UI = 2,4ng.
 Demi vie très courte (2-4j) mais très longue quand IgE fixées sur les récepteurs (quelques mois).
d- Cellules de l'hypersensibilité de type I


Les cellules FcεRI sont les acteurs de l'allergie : mastocytes, PNB et PNE.
Mastocytes : forme tissulaire du basophile, tissus conjonctif (peau, arbre respiratoire, système
digestif)
e- Mécanismes cellulaires impliqués : 2 phases (de sensibilisation et effectrice).
Phase de sensibilisation = Premier contact :
- pas de manifestations cliniques mais présentation de l'Ag et réponse Th2
- Il y a alors fabrication de l'IL-4 qui active les LB pour la production d'IgE anti-allergène
(commutation isotypique : Ac spé. car le LB a aussi fixé l'allergène).
- Les mastocytes chargent leur FcεRI d'IgE → la ½ vie des IgE ↑ alors à qq mois = mastocyte sensibilisé.
Phase effectrice : Deuxième contact avec le même agent déclencheur ; portage nécessaire, via le FcεRI, cascade
activatrice :
- Fixation et reconnaissance de l'allergène (Ag) par les IgE sous forme monomère fixés sur leur FcεRI
mastocytaires.
- On a alors un pontage des IgE en surface (2 IgE sont nécessaires pour reconnaître et fixer la molécule)
et déclenchement de la dégranulation (par ↑ du flux de Ca2+ intracellulaire) = c'est le mastocyte activé.
- Il y a alors exocytose d'histamine et de protéases.
- Une fois vidée, la signalisation qui a été déclenchée dans le mastocyte entraîne des voies métaboliques
particulières qui activent des gènes de cytokines, chimiokines, IL-4, IL-9, IL-13 et TNFα. Ces voies
métaboliques aboutissent aussi au mb de l'acide arachindonique : production de facteurs inflammatoires
tardifs → thromboxane, leucotriènes, Prostaglandine.
f- Récepteur des IgE
FcεRI, forte affinité. On le retrouve sur les mastocytes tissulaires et les
PNB sanguins. Mastocytes = forme tissulaire du PNB. Ces 2 types de
cellules ont une forte expression de FcεRI.
Plusieurs chaînes s'assemblent pour former le récepteur. : La chaîne α et
la chaîne β.
- α : qui fixe 1 IgE. Elle a une répétition de 2 domaines Ig-like
(domaine qui rentre dans la compo des Ig). Sa partie
intracytoplamisque est courte donc pas de déclenchement de la
signalisation cellulaire.
- β : protéine à 4 passages cytoplasmiques, elle permet la réunion
de 2 chaînes α. Rôle non clairement défini (amplification?).
- dimère γ (γ2) : c'est la partie extracellulaire, non spé. et courte.
Elle possède des motifs ITAMs intracellulaires (tyrosine) qui
permettent le déclenchement de la signalisation intracellulaire.
CD23 ou FcεRII de faible affinité = Deuxième récepteur, retrouvé sur les plaquettes, les PNE, cellules de
Langerhans, Mph, LT.
g- Transduction du signal et activation cellulaire
Un pontage de 2 IgE en surface de la cellule est nécessaire pour le déclenchement de la signalisation cellulaire.
Les kinases phosphorylent les motifs à tyrosine (ITAMs) → signalisation → dégranulation par entrée de Ca2+
puis action dans le noyau et production de cytokines.
Ces FcεRI sont retrouvés sur les mastocytes tissulaires et les PNB sanguins.
CD23 ou FcεRII de faible affinité = Deuxième récepteur, retrouvé sur les plaquettes, les PNE, cellules de
Langerhans, Mph, LT.
3 voies déclenchent la signalisation :
o Voie MAP-Kinase.
o Voie PI3-Kinase
o Voie PLCγ.
- Elles activent toutes les 3 des gènes pour produire IL-4, 9, 13 et des chimiokines (médiateurs tardifs
responsables de l'aspect chronique de l'allergie). Il y aussi production des leucotriènes et
prostaglandines à partir de l'acide arachidonique → voie activée par les MAP-Kinases.
- Il existe des médiateurs précoces (histamine) libérés par la voie PLCγ qui provoque l'↑ de Ca2+ intraC
h- Médiateurs
Histamine (préformé précoce) :
- Constituant majeur des granules.
- Formé par la décarboxylation de la L-histidine.
- Effet immédiat (dans les minutes qui suivent la dégranulation).
- Actions sur plusieurs récepteurs (H1, H2, H3, H4) :
o H1 :
 M. lisses = relâchement des petites artères et bronchoconstriction
 Endothélium = vasodilatation.
→ Œdèmes, réactions cutanées et nasales.
→ Vasodilatation capillaire : NO (rougeur du visage, céphalées).
→ Fortes doses : chute de la TA.
Leucotriènes et Prostaglandine (néoformés tardifs) :
- Mêmes types d’effets que l'histamine (PgD2) mais plus tardif et plus prolongé
- Dérivés de l'acide arachidonique, molécules cytotoxiques → maintenir une action inflammatoire sur :
→ L'endothélium : vasodilatation, perméabilité vasculaire
→ muscles lisses : broncho constriction.
→ Épithélium pulmonaire : hypersécrétion de mucus.
- Effets + tardifs,
- Plus prolongés
- Beaucoup + puissants que ceux de l'histamine.
Cytokines :
- Rôle immédiat inflammatoires. = TNFα des mastocytes dans le choc anaphylactique, IL-6 et IL-1
(facteurs d'inflammation).
- Immunorégulateurs : Th2, commutation IgE.
→ IL-4, IL-13 : Macrophage, PNE et PNB.
→ IL-3, GM-CSF : Macrophage, PNE.
→ IL-9 : Macrophage.
- Rôle chimiotactique avec conséquences plus tardives :
→ Eotaxine (CCL 11), CXCL 8 (IL-8), CCL3 (MIP1α), CCL5 (RANTES)
→ Recrutement cellules inflammation, PNB, PNE, Macrophage/CD...
Rôle fondamental de l'IL-4 à plusieurs niveaux :
- synthèse d'IgE
- différenciation des mastocytes
- diffusion de la réponse Th2.
→ Corrélation dose d’IgE et taux d’IL-4
→Inversement pour réponse Th1, IFN-γ bloque la production d’IL-4
i-
Déterminisme de l'allergie à IgE
Hypothèse de manque de régulation, switch IgG :
- On propose des traitements pour moduler la réponse et l'histoire de la RI aussi. Il s'agit d'éduquer
l'organisme à reconnaître l'allergène en permanence.
- On oriente la RI vers des réponses Th1 ou Th17 et on ↑ la composante Trég par des cytokines.
- Le profil Th1 permet la production des IgA et IgG4 +++ par commutation de classe. Les IgG4 ont un
rôle important dans la ↓ de la réponse allergique.
- Les IgE sont fixés sur les mastocytes (ou PNB) ainsi que les IgG4 sur le récepteur FcγIIB. L'allergène
se fixe alors sur les IgE mais aussi sur les IgG4 (pontage des 2) ce qui déclenche une inhibition
spécifique des voies de signalisation du mastocyte = mécanisme d'action du ttt.
Diagnostic biologique :
Tests cutanés « Prick Test » pour déterminer l'allergène :
- Injection intradermique ou application épicutanée
- Mesure de la réaction inflammatoire locale localisée : gonflement, rougeur...
Pb avec les réactions multiples !
Quantification IgE :
- Tests non spécifiques de l'exploration biologique de l'allergie : IgE totale, hyperéosinophilie.
- Tests spécifique : particulier dans l'immunodiagnostic
o Indications :
 Dépistage d’allergies respiratoire ou alimentaire
 Confirmation de la présence d'IgE contre le ou les allergènes suspectés (mettre en
place une désensibilisation +++ si allergie unique !).
On fixe l'allergène sur les billes en labo, on les fait interagir avec le sérum qui contient les IgE du patient :
fixation Ag/Ac → on a alors un Ac anti-IgE afin de mettre en évidence les CI.
j- Signes cliniques
-
Fonction du type de l'allergène.
Fonction du type du T/muqueuse impliqué.
-
Allergies locales ou systémiques :
Allergies locales : réaction inflammatoire
o Peau : érythème, gonflement, urticaire.
o Muqueuse respiratoire : Écoulement nasal et lacrymal (rhinite allergique).
o Si atteintes des voies respiratoires inférieurs : asthme atopique (bronchoconstriction sévère)
Allergies systémiques :
o Allergènes ingérés ou injectés : allergie alimentaire, piqûres venimeuses, allergies
médicamenteuses.
o Signes cliniques rapides (forte dose d'histamine ou de TNFα) : nausée, malaise vagal, choc
anaphylatoxique avec choc hypotensif : cyanose, détresse respiratoire → urgence médicale !
-
k- Thérapies
Principe : agir sur le phénomène de la dégranulation et ses conséquences symptomatiques

Bronchodilatateurs inhalés si possible, ou administrés par voie systémique (Per os principalement).
o β-stimulants (ex : salbutamol, courte durée) : stimulation des récepteurs β2 → régulation du
tonus musculaire lisse.
o Anticholinergique (ex : ipatropium) : agissent par une action compétitive préférentielle au
niveau des récepteurs cholinergiques du muscle lisse bronchique.

Anti-inflammatoires :
o Corticoïdes, inhalés tant que c'est possible, sinon utilisés par voie orale voire injectable (ex :
fluticasone).
o Antileucotriènes : antagoniste des récepteurs aux leucotriènes (Montelukast®).
o Cromones : inhibition de la dégranulation des mastocytes et de la formation des médiateurs.

Immunothérapies :
o Pour agir sur l'IgE-R-IgE : anticorps monoclonaux.
 Omalizumab (Xolair®) : mAb humanisé, se fixe sur l'IgE, SC, max 2 injections/mois.
 Contrôle de la production des IgE, stoppe la réaction allergique à la base, c'est-à-dire
la fixation de l’Ac à son récepteur.

Immunothérapies spé (ITS) pour moduler la RI :
o Oriente le Th2 en Th1, baisse la production d’IL-4 et oriente vers la production de l’IFN-γ
o Balance Th1/Th2 : désensibilisation.
o Principe: administration répétée de doses croissantes de l'allergène pour induire une tolérance.
o Défavorable à Th2, favorable Th1 et Treg, production préférentielle d'IgG4 +++
o
o
o
Efficacité se traduit par :
 ↓ de l'intensité des symptômes
 ↓ de la consommation des anti-H1
 ↓ de l'hyperactivation nasale et bronchique.
Cure moyenne de 3ans, peut aller jusque 5ans.
Courbe : ↓ IgE spécifiques et ↑ production IgE, la RI est donc
modulée
-
Voies d'administration :
o Sous Cutanée (SC) depuis 1911 : réf. historique, efficacité reconnue, injections multiples.
Risque de choc anaphylatoxique, surveillance clinique de l'injection
o Sublinguale (SL) depuis 1992 : efficacité clinique confirmée, meilleure tolérance = moins de
chocs anaphylatoxiques (>500mllions de doses humaines), amélioration du rapport
bénéf/risques.
-
Choix de l'allergène :
o Tests IgE spécifiques, un allergène : extraits d'allergène standardisé (contrôle qualité)
o Recombinants (ex bouleau).
-
Efficacité prouvée :
o Allergies saisonnières (rhinite) aux pollens, moisissures
o Acariens.
-
Etudes ou efficacité pas encore prouvée pour :
o Animaux (squames, chat, chien, cheval) : très peu d'études et pas d'efficacité prouvée
cliniquement.
-
Recommandations :
o Injectable : Injection SC stricte, surveillance médicale (trousse d'urgence +++ Adrénaline
aqueuse, anti-H injectables, corticoïdes injectables, β-mimétiques avec chambre d'inhalation,
matériel pour oxygénothérapie.
o Sublingual (intérêt) : éviter les injections, mieux toléré, pas d'urgence, ttt par le patient luimême.
III-
Hypersensibilité de type II
a- Mécanismes
-
IgM ou IgG circulants réagit avec un Ag absorbé sur une membrane cellulaire (du soi) → IgGmediated cytotoxic hypersensitivity.
Toutes les cellules possédant le FcγR (NK, Macrophage, PNN) vont alors fixer les IgG et donc l'Ag.
Les IgG activent le complément, provoquent des manifestations de dégranulation, une lyse et une
inflammation.
Ex : les réactions transfusionnelles..
Incompatibilité stricte.
A la surface des GR on a l'Ag A, B ou O.
-
Elles sont liées à des Ac naturels : IgM ou
hémolysines
Réaction immédiate due aux IgM anti-A ou
anti-B.
Activation du complément.
Hémolyse massive.
Toxicité liée à l'Hb libre.
Vérifications des taux d'hémolysines (IgM) si
incompatibilité :
- Greffe de MO en hématologie (leucémies).
- Si incompatibilités: retirer les GR ou plasma.
Ex : maladie hémolytique du nouveau-né
-
1ère G : incompatibilité, souvent avec les groupes rhésus, passage des GR du fœtus à la mère qui
fabrique des IgM anti-rhésus contre les rhésus de son enfant.
2e G : le fœtus est rhésus +, les Ag du bébé activent les LB mémoires et il y a production d'Ac par la
mère qui passe alors dans le fœtus = hémolyse du new-né.
Lyse des GR = anémie hémolytique + neurotoxicité (bilirubine).
→ Mort du fœtus, ou retard mental important.
→ Ttt : après le 1er accouchement, administrer des anti-rhésus qui vont éliminer les GR du 1er fœtus et
éviter l'immunisation.
IV-
Hypersensibilité de type III
Liée à la formation de complexes immuns Ac-Ag.
Lésions tissulaires surtout dues au chimiotactisme des PNN et au déversement de leurs enzymes
protéolytiques, dans le cas de grandes quantité de CI tissulaires.
Formation des complexes dans les tissus
o phénomène de type III localisé (phénomène d'Arthus).
Formation dans le sang
o par dissémination des complexes et dépôt de ces derniers selon les vx considérés :
 synoviales des articulations
 artérioles de la peau
 glomérules des reins
 plexus choroïdes du cerveau
Lésions, coagulation dans le sang, chimiotactisme des PN qui déversent leur contenu toxique.
Lors de la formation du CI, il y a activation du complément ce qui provoque le recrutement de
PNN → lyse locale ou systémique.
Manifestations typiques :
o Localisées = Arthus. Manifestation après une piqûre d'insecte chez un individu déjà immunisé.
o Généralisée:
o Maladie sérique
o Glomérulonéphrite
o Arthrite rhumatoïde
o Lupus érythémateux
HS type III localisés : Phénomène d'Arthus :
→ Mécanisme : sujet déjà immunisé (présence
anti-Ag).
1. Ag pénètre → Ag-Ac localement.
2. Activation du C' classique : C3b sur les
3.
4.
5.
6.
libération de C3a/C5a
(anaphylatoxines).
C3a/C5a : vasodilatation,
chimiotactisme PNN et Mph.
Activation des Mph/PNN, phagocytose
CI et libération des enzymes lytiques.
C3a/C5a recrutent des mastocytes
activés via les FcγR III (CD16) →
dégranulation, dérivés de l'acide
arachidonique, cytokines.
Inflammation locale 3-6h après
pénétration de l'Ag.
d'Ac
CI et
des
HS de type III généralisés : Maladie sérique
Quand une grande quantité d'Ag entre dans la circulation et se lie à des Ac → Ag-Ac → dépôt sur des cellules
endothéliales → lésions vasculaires.
 Activation du C', C3b active les cellules endothéliale
 Expression de P-sélectine, ICAM-1 : contraction des cellules endothéliales → contact du sang ac la
lame basale.
 Extravasation des PNN → dérivés toxiques qui attaquent le vaisseau → nécrose du tissu irrigué.
 Activation des plaquettes → coagulation locale
Si traitement avec des sérums lors d'une morsure (venin) → Ig
On ramène une grande quantité d'Ac dans l'organisme, la deuxième fois : CI au sérum dans le même patient car
risque de déclencher la maladie sérique.
V-
Hypersensibilité de type IV
Mécanismes immunitaires impliqués



Immunisation au 1er contact.
Entrée de l'Ag (peau +++) → 24-48h après, réaction (retard).
2 types d'Ag :
o Haptènes : alcaloïdes, métaux.
o Micro-organismes à développement intracellulaire : M. tuberculosis, Candida, parasites
(leishmania).

2 phases :
o Phase afférente ou de sensibilisation (intégration des Ag).
o Phase efférente ou effectrice.
Le micro-organisme (ou haptène) rentre, est capté par les
macrophages infectés et présenté à la cellule dendritique. La CD
migre dans les gg et déclenche la production de lymphocytes Th1,
qui stimulent alors les Macrophages infectés via de l'INF-γ. Le
Macrophage synthétise alors de l'IL-12 qui stimule les LTh1 pour
la production de TNF-α stimulateur de LTα.
Les LT cytotoxiques résultant provoquent une lyse cellulaire et
participent aussi à la production d'autre LT.
-Réponse retardée.
-Mémoire des LT qui ont reconnus un Ag.
Ex : test tuberculinique
Mettre en évidence la présence des LT mémoires dirigés contre le BCG (Bacille de Calmette-Guérin).
Repose sur l'hypersensibilité retardée :
- injection tuberculine sous la peau
- vérifier l'état d'immunisation suite à un vaccin BCG