Hypersensibilités I. Généralités Réponse immunitaire spécifique

Hypersensibilités
I. Généralités
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Réponse immunitaire spécifique : Pathogène, RI humorale, cellulaire  protection + mémoire
MAIS parfois RI peut conduire à des dégradations tissulaires  délétère : auto-immunité, hypersensibilité
o Emballement, exagération de la vigilance du système immunitaire (=/= auto-immunité qui est un trouble de la
régulation de la RI)
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Vigilance = CPA  patrouille de la réponse immunitaire  processing (dégradation du pathogène pour pouvoir le
présenter)  présentation via CMH classe II
o Présentation au LT : signal 2  coopération = synapse immunologique
o Le devenir du LT dépend de l’environnement en cytokines  production d’IL-4 = le LT devient Th2 et le LB devient
plasmocyte / réponse à l’INFγ = profil Th4 = LT cytotoxique.
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La RI doit s’arrêter dans le temps et dans l’espace pour éviter la chronicité et l’attaque d’une zone tissulaire trop importante
 rôle des Treg qui bloquent la réponse du LT via production IL-10 et TGFβ
Hypersensibilité : RI spécifique inappropriée contre des molécules non infectieuses ou RI exacerbée à un Ag donné 
dommages tissulaires.
o Classification en fonction des mécanismes impliqués, de la durée d’apparition
 4 types : I, II, III et IV
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NB : ADCC : cytotoxicité dépendante des Avec
II. HS type I
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3 éléments importants dans la réaction allergique :
Spécificité envers un allergène
Facteurs solubles sérique du patient pré-exposé : IgE (=réagine)
Acteurs tissulaires : mastocytes, PNB, PNE
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Allergène
Non microbien, inoffensif
Origine : environnement
Protéines ++ (glycoprotéines) : 10-40kDa (petit ++)
Résistante aux enzymes protéolytiques
Chez individu allergique : induit une réponse humorale à IgE
Chez les Ø allergiques : RI très faible à IgG
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Nomenclature :
o 3 premieres lettres du nom latin de l’organisme
o Un numéro
o Classification en fonction du mode d’entrée dans l’organisme
Allergènes :
Inhalés : pneumallergènes (acariens, chat, moisissures, graminées …)
Ingérés : trophallergènes (arachides par ex)
Injectés : venin (guêpe, abeille, frelon …)
Professionnels (latex des gants par ex)
Médicamenteux : pénicillines, curares, aspirine
Principaux pneumallergènes
Acariens, pollens de graminées, blattes, phanères d’animaux (chat), moisissures, aliments (farine)
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Les différentes atteintes sont corrélées à la dimension des allergènes
20-50µ  atteinte ORL (rhinite) : particules arrêtées par la muqueuse
2-10µ  atteinte bronches et trachée (asthme)
0,1-2µ  atteinte alvéolaire (alvéolite allergique)
Les immunoglobulines E
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Chaîne légère possède 5 domaines : 1 variable et 4 constant  plus longue qu’une IgG = seule différence structurale.
Site de liaison au FCεRI : dans le domaine Cε3 et à la jonction Cε2-Cε3
FCεRI : partie extracellulaire de la chaîne α, Ecα qui fixe l’IgE.
Faible concentration dans le sérum (même chez les atopiques) : 50-100ng/L
Résultat en UI standard : 1UI = 2,4ng
½ vie très courte (2-4j) mais très longue quand IgE fixées sur récepteurs (quelques mois).
Cellules de l’HS I
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Cellules FCεRI+ sont les acteurs de l’allergie : mastocytes et PNB, PNE
Mastocyte = forme tissulaire du basophile  dans le TC (peau, arbre respiratoire, système digestif)
Mécanismes cellulaires impliqués : deux phases  phase de sensibilisation et phase effectrice
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Sensibilisation : 1er contact
o Présentation allergène : activation du LT qui produit de l’IL-4
o Le LB est activé pour passer au stade de plasmocyte : grande quantité d’IgE produites
o IgE se fixent sur le mastocyte FCεRI = étape de mastocyte sensibilisé
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Phase effectrice : 2ème contact avec le même agent déclencheur
o Mastocyte reconnaît via les IgE fixés sur ses récepteurs  dégranulation par exocytose du stock d’histamine en local
= mastocyte activé
o Rentre ensuite en apoptose
o Histamine, protéases
o Rôle ++ de l’IL-4
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Production d’autres facteurs par mécanisme inflammatoire : leucotriènes, PGE, thromboxanes  on passe à la chronicité.
Récepteurs des IgE
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Chaîne α : fixe l’IgE
Dimère γ (γ2) : porte les domaines ITAM (tyrosine activation molecules)  fixation groupement phosphate
(phosphorylation) active l’activité tyrosine  signalisation intracellulaire dans le mastocyte tissulaire ou le basophile
sanguin  dégranulation
β : rôle Ø encore défini (amplification ?)
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Médiateurs
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Histamine (préformée-précoce)
Constituant majeur des granules
Formé par la décarboxylation de la L-histidine
Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation)
Action via 3 types de récepteurs
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H1 : contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue
H2 : stimulation sécrétion acide par estomac
H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs aux extrémités présynaptiques
H4 : cellules hématopoïétiques de MO
Leucotriènes et PGE (néoformés – tardifs)
Même type d’effets que l’histamine
o Plus tardifs
o Plus prolongés
o Beaucoup plus puissants que ceux de l’histamine
Cytokines
Rôle immédiat inflammatoire : TNFα des mastocytes dans le choc anaphylactique, IL-6, IL-1
Immunorégulateurs : Th2, communication IgE
o IL-4, IL-13 : MP, PNE, PNB
o IL-3, GM-CSF : MP, PNE
o IL-9 : MP
Rôle chimiotactique avec conséquences plus tardives
o Eotaxine, CXCL8, CCL3, CCL5 : recrutement cellules de l’inflammation, PNB, PNE…
Rôle majeur de l’IL-4 à plusieurs niveaux
Synthèse IgE
Différenciation des mastocytes
Diffusion de la réponse Th2
Déterminisme de l’allergie à IgE
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Hypothèse de manque de régulation  rôles IL-10 et TGFβ
o Anti-inflammatoires
o Bloquent l’action de l’IL-4 sur la commutation de classe : faire produire des IgA et IgG4 +++
o IgG4 : bloque l’activation des mastocytes, PNB et PNE à R-IgE
Diagnostic, biologie
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Interrogatoire : ATCD familiaux et personnels, circonstances déclenchantes
NFS : rechercher une HEOS (peu spécifique)
Tests cutanés : « Prick test »  déterminer l’allergène :
Jeunes enfants moins sensibles (optimal : 15-25 ans)
Injection intradermique ou application épicutanée
Mesure de la réaction inflammatoire locale localisée
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Quantification IgE :
Tests non spécifiques de l’exploration biologique de l’allergie : dosage des IgE totales
Tests spécifiques :
o Indications :
 Confirmation
 Dépistage : allergie respiratoire ou alimentaire
 Phatadiop pour pneumoallergènes (sensibilité c’est-à-dire présence ou non à prendre en compte
avec les manifestations cliniques)
 Doute : mettre en place un test de provocation sous surveillance médicale
Immunothérapies
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Immunothérapie spécifique ITS  cure de désensibilisation
Voies d’administration : sous-cutanée (historique ++), sub-linguale plus récente mais TTT long
Efficacité prouvée : allergies saisonnières (rhinite) aux pollens, moisissures, acariens
Pas encore prouvé : animaux (poils chat, chien, cheval) : très peu d’étude et Ø efficacité
Immunothérapie pour agir sur l’IgE-R : Ac monoclonaux
Omalizumab : Ac humanisé, sse fixant sur l’IgE  blocage de l’interaction  Ø de sensibilisation des mastocytes
o Max 2 injections /mois  coûteux ++
III. HS type II
Observée quand un Ac (IgM, IgG) circulant réagit avec un Ag absorbé sur une membrane cellulaire (soi)
 Destruction directe de l’antigène
Réactions transfusionnelles
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Un groupe donné possède les Ag de son groupe mais les Ac dirigés contre les autres groupes
Parfois : on donne du groupe A à un groupe B lors des TTT des leucémies pour reconstituer le stock de CS CD34+  étape
de désérythrocytation.
Liée à des Ac « naturels » : IgM
Réaction immédiate due aux IgM anti-A ou anti-B
Activation du complément
Hémolyse massive
Toxicité liée à la libération de l’Hb du GR
Maladie hémolytique du NN
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1ère grossesse : les GR rhésus + du fœtus passent dans l’organisme de la mère rhésus – lors de l’accouchement
o Le système immunitaire de la mère produit des Ac
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2ème grossesse : si le 2ème fœtus est Rh+  les Ac anti-rhésus produits vont agresser l’enfant  lyse des GR : anémie
hémolytique + neurotoxicité (bilirubine)
o Mort du fœtus, ou retard mentaux importants
o TTT : après 1er accouchement  administrer des anti-Rh qui vont éliminer les GR du 1er fœtus et éviter
l’immunisation
IV. HS type III
 Liés à la formation de complexes immuns (Ac-Ag)
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Lésions tissulaires surtout dues aux chimiotactisme des PNN et au déversement de leurs enzymes protéolytiques
Formation des complexes dans les tissus  phénomène de type III localisé (phénomène d’Arthus)
Formation dans le sang : dissémination des complexes et dépôt de ces derniers selon les vaisseaux considérés
Synoviales des articulations
Artérioles de la peau
Glomérules des reins
Plexus choroïdes du cerveau
V. HS type IV
 Classée en HS et qualifiée de retardée ou à médiation cellulaire
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Historique : tuberculose  si injection de la tuberculine : inflammation locale / induration, nécrose au bout de 24h à la
différence de la primo-infection (3-4 semaines)
 Mécanismes immunitaires compliqués
Phase afférente ou de sensibilisation : Ag capté par CPA  passage dans GG  présentation au LT  mémoire se met en
place  remonte à l’endroit du contact avec l’allergène
Phase effectrice ou efférente
Test tuberculinique :
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Mettre en évidence la présence des LT dirigés contre le BCG
Repose sur l’HS retardée :
o Injection tuberculine sous la peau
o Vérifier l’état d’immunisation suite à un vaccin BCG
Ex : Dermatite de contact ou eczéma de contact
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Substances exogènes, application sur la peau  HS type IV
Manifestations : dermatose inflammatoire, prurigineuse, oedèmes tissulaires
Ag : environnement, haptène < 1kDa (alcaloïdes, sels de métaux comme Nickel ou chrome)
Manipulation de l’haptène dans le milieu professionnel :
o Reconnaissance comme maladie professionnelle indemnisable
o Principaux allergènes :
 Nickel (bijoux), chrome (ciment, cuir), mercure, cobalt
 Végétaux : artichauts
 Cosmétiques : teinture capillaire, formaldéhyde (vernis à ongles), rouge à lèvre, crème nivéa
 Caoutchouc, latex (gants)
 Médicaments : néomycine, mercure, colophane (sparadrap)
 Photo-allergènes
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Phase de sensibilisation : 15 jours
Seconde application : réactivation immunitaire  immunité cellulaire
Diagnostic différentiel :
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Dermatite atopique (HS I) = eczéma
Dermatoses vésiculaires prurigineuses : herpès, zona, gale, dermatophytie
Dermite irritative orthoergique : eczéma (chronologie immédiate, lésions strictement limitées à la zone de contact)
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Arrêt de travail (maladie professionnelle)
Eviction de l’allergène ++
Soins locaux : antiseptiques, assèchement des lésions
Si impetignisation (sur-infection) : ATB générale, anti-staph 7j
Dermatocorticoïdes : 1/j jusqu’à cicatrisation
Anti-histaminiques si prurit important
Si mauvaise réponse aux TTT conventionnels : tacrolimus topique  immunosuppresseur local
 Favorable en quelques jours sous TTT
TTT :